第十六章 制剂新技术.

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1 第十六章 制剂新技术

2 第一节 固体分散技术 固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一固体载体中的新技术。
第一节 固体分散技术 一、概述 固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一固体载体中的新技术。 固体分散技术的特点是提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度。 难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中呈固体分散体。 固体分散体可看做是中间体，用以制备药物的 速释或缓释制剂，也可制备肠溶制剂。

3 固体分散体能够将药物高度分散，形成分子、胶体、微晶或无定形状态，若载体材料为水溶性的 ，可大大改善药物的 溶出与吸收，从而提高其生物利用度，成为一种制备高效、速效制剂的新技术。
将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分散剂，可使药物具有缓释或肠溶特性，可降低药物的毒副作用。

4 二、载体材料 载体材料应具备的条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化，不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、廉价易得。 常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。

5 （一）水溶性载体材料 常用高分子聚合物、表面活性剂、有机酸以及糖类等。 1．聚乙二醇类 2．聚维酮类 3．表面活性剂类 4．有机酸类
5．糖类与醇类 6. 纤维素衍生物

6 1．聚乙二醇类 具有良好的水溶性（1∶2~1∶3），亦能溶于多种有机溶剂，可使某些药物以分子状态分散，可阻止i药物聚集。最常用的PEG4000和PEG6000。它们的熔点低（55~65℃），毒性较小。化学性质稳定（但180℃以上分解），能与多种药物配伍。药物为油类时，宜用分子量更高的PEG类作载体，如PEG12000或PEG6000与PEG20000的混合物作载体。

7 2．聚维酮类 聚维酮（PVP）为无定形高分子聚合物，熔点较高，对热稳定（150℃变色）易溶于水和多种有机溶剂。由于熔点高不宜采用熔融法，而宜采用溶剂法制备固体分散物。 PVP对许多药物有较强的抑晶作用，用PVP制成固体分散体，其体外溶出度有明显提高，在体内起效快，生物利用度也有显著改善。 但PVP易吸湿，制成的固体分散物对湿的稳定性差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。

8 3．表面活性剂类 作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料。常用的有泊洛沙姆188（poloxamer188，即pluronic F68）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（CP）等。

9 4．有机酸类 常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等。此类载体材料的分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂。
本类不适用于对酸敏感的药物。

10 5．糖类与醇类 糖类常用有壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。它们的特点是水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。

11 6．纤维素衍生物 如羟丙纤维素（HPC）、羟丙基甲纤维素（HPMC）等，它们与药物制成的固体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、微晶纤维素等加以改善。

12 （二）难溶性载体材料 1．纤维素 2．聚丙烯酸树脂类 3．其他类

13 1．纤维素类 常用的如乙基纤维素（EC），无毒，无药理活性是 一理想的不溶性载体材料。EC能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多种有机溶剂。含有羟基能与药物形成氢键有较大的粘性，作为载体材料其载药量大、稳定性好、不易老化。

14 2．聚丙烯酸树脂类 此类载体材料为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit（包括E、RL和RS等几种）。此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率。

15 3. 其他类 常用的有胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖麻油、蓖麻油蜡等脂质材料，均可作为载体制备缓释固体分散体。这类固体分散体常采用熔融法制备。脂质类载体降低了药物溶出速率，延缓了药物释放。可加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材料，以适当提高其释放速率，达到满意的缓释效果。

16 （三）肠溶性载体材料 1．纤维素类 2．聚丙烯酸树脂类

17 1.纤维素类 常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP，其商品有两种规格，分别为HP50、HP55）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。 它们的化学结构不同，粘度有差异，释放速率也不相同。

18 2．聚丙烯酸树脂类 常用Eudragit L-100及 Eudragit S-100 ，分别相当于国产Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解，有时两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。 布洛芬以Eudragit L-100及 Eudragit S-100共沉淀物中5h释药50%,8h释药近于完全。

19 三、固体分散体的类型 （一）简单低共熔混合物 （eutectic mixture） （二）固态溶液（solid solution）
（三）共沉淀物（也称共蒸发物）

20 （一）简单低共溶混合物 药物与载体材料两者共熔后，骤冷固化时，如两者的比例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固体分散体，此时药物仅以微晶形式分散在载体材料中成物理混合物，但不能或很少形成固体分散物。

21 （二）固态溶液 药物以分子状态在载体材料中均匀分散，则此类分散体具有类似于溶液的分散性质，称为固态溶液。按药物与载体材料的互溶情况，分完全互溶或部分互溶，按晶体结构，可分为置换型与填充型固体溶液。 固体溶液中药物以分子状态存在，分散程度高，表面积大，在增溶方面具有较低共熔混合物更好的效果。

22 （三）共沉淀物 是由药物与载体材料二者以恰当比例混合，形成共沉淀无定形物，有时称玻璃态固熔体。
常用的载体材料为多羟基化合物，如枸橼酸、蔗糖、PVP等。

23 固体分散体的类型可因不同载体材料不同； 固体分散体的 类型还与药物同载体材料的比例以及制备工艺等有关。

24 四、固体分散体的制备方法 （一）熔融法 （二）溶剂法 （三）溶剂熔融法 （四）溶剂-喷雾（冷冻）干燥法 （五）研磨法 （六）双螺旋挤压法

25 （一）熔融法 将药物与载体材料混合，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾到在不锈钢板上成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固体。再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎物，放置的 温度及时间视不同的品种而定。 为了缩短药物的加热时间，亦可将载体材料先加热熔融后，再加入已粉碎的药物（60~80目筛）。 此法制得的固体分散体，一般来说，药物在载体中有较高度的分散状态，本法较简便、经济，适用于对热稳定的药物，多用熔点低、或不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、poloxamer、枸橼酸、糖类等，但不耐热的药物和载体不宜用此法，以免分解、氧化。

26 也可将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩、凝固成丸，这样制成的固体分散体俗称滴丸。
常用冷凝液有液体石蜡、植物油、甲基硅油以及水等。在滴制过程中能否成丸，取决于丸滴的内聚力是否大于丸滴与冷凝液的粘附力。冷凝液的表面张力小、丸形就好。

27 （二）溶剂法 溶剂法亦称共沉淀法是指将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即可得到药物与载体材料混合而成的共沉淀物，经干燥即得。 不同的有机溶剂所得的固体的分散体的分散度也不同。常用的有机溶剂有氯仿、无水乙醇、95%乙醇、丙酮等。 载体材料可选用能溶于水或多种有机溶剂、熔点高、对热不稳定的材料，如PVP类、半乳糖类、甘露醇类、胆酸类等。 本法的优点为避免高热，适用于对热不稳定或挥发性药物。

28 （三）溶剂-熔融法 将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中均匀混合后，按熔融法冷却处理。药物溶液在固体分散体中所占的量一般不超过10%（w/w），否则难以形成脆而易碎的固体。 本法可适用于液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等。但只适用于剂量小于50mg的药物。凡适用熔融法的载体材料均可采用。制备过程一般除去溶剂的受热时间短，产物稳定，质量好。但注意选用毒性小的溶剂，与载体材料应易混合。通常药物先溶于溶剂再与熔融载体材料混合，必须搅拌均匀，防止固相析出。

29 （四）溶剂-熔融法 将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。
溶剂-喷雾干燥法可连续生产，溶剂常用C1~C4的低级醇或其他混合物。 溶剂冷冻干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物。

30 （五）研磨法 将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。研磨时间的长短因药物而异。 常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等。

31 （六）双螺旋挤压法 将要物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上的载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳定。

32 制备固体分散体的注意问题： ①适用于剂量小的药物，即固体分散体中药物含量不应太高，如占5%~20%。液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜超过10%，否则不易固化成坚脆物，难以进一步粉碎。 ②固体分散体在贮存过程中会逐渐老化。老化与药物浓度、贮存条件及载体材料的性质有关。

33 五、固体分散体的速释和缓释原理 1.药物的高度分散状态 药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。
（一）速释原理 1.药物的高度分散状态 药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。 药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料中存在，药物所处分散状态不同溶出速率也不同，分子分散时溶出最快，其次为无定形，而微晶最慢。 药物分散于载体材料中可以两种或多种状态分散。 载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药物溶出。

34 （一）速释原理 2. 载体材料对药物溶出的促进作用 （1）载体材料可提高药物的可润湿性 （2）载体材料保证药物的高度分散性 （3）载体材料对药物有抑晶作用 药物和载体材料（如PVP）在溶剂蒸发过程中，由于氢键、络合作用使粘度增大。载体材料能抑制药物晶核的形成及成长，使药物成为非结晶性无定形态分散于载体材料中，得共沉淀物。

35 （二）缓释原理 药物采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均具有缓释作用。 缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。

36 六、固体分散体的物相鉴定 1.溶解度及溶出速率 2.热分析法 3.X射线衍射法 4.红外光谱法 5.核磁共振谱法

37 （一）溶解度及溶出速率 将药物制成固体分散体后，其溶解度和溶出速率有改变。当双炔失碳酯（AD）与PVP的重量比为1：3~1：6时，可加快AD的溶出，但未形成共沉淀物[13]；而1：8时形成了共沉淀物，其20分钟时的溶出度比原药约大38倍。

38 （二）热分析法 差热分析法（differential thermal analysis DTA，）是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，测量两者的温度差随温度（或时间）的变化关系。 差示扫描量热法（differential scanning calorimetery，DSC）又称为差动分析，是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，用补偿器测量使两者的温度差保持为零所必须的热流量对温度（或时间）的依赖关系。

39 （三）X射线衍射法 X-射线衍射技术可以用于了解固体分散体的分散性质。比较药物、载体、药物与载体机械混合物和固体分散体的X-射线衍射图谱，可确切了解药物的结晶性质及结晶度大小。物理混合物的衍射图谱是各组分衍射图谱的简单叠加，衍射峰位置及强度无改变。药物在固体分散体中以无定形状态存在，药物的结晶衍射峰消失。

40 （四）红外光谱法 红外光谱法主要用于确定固体分散体中有无复合物形成或其它相互作用。在没有相互作用的情况下，固体分散体的红外图谱应与其物理混合物红外图谱相同。在形成复合物或有强氢键作用时，则药物和载体的某些吸收峰将消失或位移。

41 （五）核磁共振谱法 核磁共振谱法主要用于确定固体分散体中有无分子间或分子内相互作用。

42 第二节 包合技术 包合技术系指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物（inclusion compound）的技术。
第二节 包合技术 包合技术系指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物（inclusion compound）的技术。 包合物由主分子和客分子两种组分组成，具有包合作用的外层分子称为主分子(host molecule)，被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子（guest molecule或enclosed molecule）。

43 药物作为客分子经包合后，溶解度增大，稳定性提高，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释放速率，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用等。

44 包合物根据主分子的构成可分为多分子包合物、单分子包合物和大分子包合物；根据主分子形成空穴的几何形状又 分为管形包合物、笼形包合物和层性包合物。
包合物的稳定性主要取决于两组份间的Vander Waals力。 包合过程是物理过程而不是化学反应。

45 二、包合材料 1. 环糊精 环糊精（Cyclodextrin,CYD）系指淀粉经酶解环合后得到的由6~12个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物。 常见的环糊精是有6、7、8个葡萄糖分子通过α-1，4苷键连接而成，分别称为α-CYD、β-CYD、γ-CYD。

46 ß-CYD环状构型 环糊精为水溶性的非还原性白色结晶性粉末，结构为中空圆筒形。孔穴的开口处呈亲水性，空穴的内部呈疏水性。对酸不太稳定，易发生酸解而破坏圆筒形结构。

47 常用做水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解度，使其具有缓释性。
二、包合材料 2. 环糊精衍射物 可提高难溶性药物的溶解度，促进药物的吸收。 常用做水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解度，使其具有缓释性。 CYD衍生物更有利于容纳客分子，并可改善CYD的某些性质。 （1）水溶性环糊精衍生物 （2）疏水性环糊精衍生物

48 三、包合作用的影响因素 1.药物的极性或缔合作用的影响 2.包合作用竞争性的影响
由于CYD空穴内为 疏水区，疏水区或非解离型药物易进入而 被包合，形成的包合物溶解度较小；极性药物可嵌在空穴口的亲水区，形成的包合物溶解度大。自身可缔合的药物，往往先发生解缔合，然后再进入CYD空穴内。 2.包合作用竞争性的影响 包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其他药物或有机溶剂，可将原包合物中的药物取代出来。

49 四、包合物的制备方法 饱和水溶液法 研磨法 冷冻干燥法 喷雾干燥法、

50 五、包合物的验证 药物与CYD是否形成包合物，可根据包合物的性质和结构状态，采用下述方法进行验证，必要时可同时用几种方法。 X射线衍色法
圆二色谱法 红外光谱法 热分析法 核磁共振法 薄层色谱法 荧光光度法 紫外分光光度法 溶出速率法

51 第三节 纳米乳与亚纳米乳的制备技术 纳米乳(nanoemulsion)是粒径为10~100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统，其乳滴多为球形，大小比较均匀，透明或半透明，经热压灭菌或离心也不能使之分层，通常属热力学稳定系统。 亚纳米乳(subnanoemulsion) 粒径在100~500nm之间，外观不透明，呈浑浊或乳状，稳定性也不如纳米乳，虽可加热灭菌，但加热时间太长或数次加热，也会分层。

52 亚纳米乳粒较纳米乳大，但较普通乳剂的粒径（1~100nm）小，故亚纳米乳的稳定性也介于纳米乳与普通乳之间。纳米乳可自动形成，或轻度振荡即可形成；亚纳米乳的制备须提供较强的机械分散力。
纳米乳和亚纳米乳都可以作为药物的载体，近年来比较成功的药用纳米乳的实例是可以自动乳化的环孢菌素的浓乳和两性霉素B 纳米乳。提供高能量的静脉注射脂肪乳、副作用小而药效长的环孢菌素静注脂肪乳均属亚纳米乳。

53 二、常用乳化剂与助乳化剂 选用乳化剂的原则： （1）要考虑乳化剂使纳米乳稳定的乳 化性能， （2）要考虑毒性、对微生物的稳定性 和价格等。

54 1.天然乳化剂 如多糖类的阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等。
优点是无毒、廉价，缺点是一般都存在批间差异，对大量生产很不利。其产品的差异可能在生产的当时不显著，但几个月之后就明显了，有许多都可能受微生物的污染（包括致病菌和非致病菌）。

55 2.合成乳化剂 分为离子型和非离子型两大类。纳米乳常用离子型乳化剂，如脂肪酸山梨坦（亲油性）、聚山梨酯(亲水性）、聚氧乙烯脂肪酸酯（亲水性）、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、蔗糖脂肪酸酯类和单硬脂酸甘油酯等。非离子型的乳化剂口服一般没有毒性，静脉给药有一定毒性。

56 2.合成乳化剂 合成乳化剂一般都有轻微的溶血作用，其溶血作用的顺序为：聚氧乙烯脂肪醇醚类＞聚氧乙烯脂肪酸酯类＞聚山梨酯类；聚山梨酯类中，溶血作用的顺序为：聚山梨酯20 ＞聚山梨酯60＞聚山梨酯40＞聚山梨酯80.

57 3. 助乳化剂 助乳化剂可调节乳化剂的HLB值，并形成更小的乳滴。助乳化剂应为药用短链醇或适宜HLB值的非离子表面活性剂。常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、病儿醇、甘油、聚甘油酯等。

58 三、纳米乳的制备 （一）纳米乳的形成条件与制备步骤 1.纳米乳的形成条件
（1）需要大量乳化剂：纳米乳中乳化剂的用量一般为油量的 20%~30%，而普通乳中乳化剂多低于油量的 10%。 （2）需要加入助乳化剂：助乳化剂可插入到乳化剂界面膜中，形成复合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔韧性，又可增大乳化剂的溶解度，进一步降低界面张力，有利于纳米乳的稳定。

59 2.制备纳米乳的步骤 （1）确定处方：处方种的必需成分通常石油、水、乳化剂和助乳化剂。当油、乳化剂和助乳化剂确定了之后，可通过三相图找出纳米乳区域，从而确定它们的用量。 （2）配制纳米乳：由相图确定处方后，将各成分按比例混合即可制得纳米乳，且与各成分加入的次序无关。通常制备W/O型纳米乳比O/W型纳米乳容易。

60 （二）自乳化 自乳化药物传递系统（self-emulsifying drug delivery systems,SEDDs)自身包含一种乳化液，在胃肠道内与体液相遇，可自动乳化形成纳米乳。

61 （三）修饰纳米乳 用 聚乙二醇（PEG）修饰的纳米乳可增加表面的亲水性，减少被巨噬细胞的吞噬，明显延长在血液循环系统中滞留的 时间。

62 四、亚纳米乳的制备 亚纳米乳常作为胃肠道给药的载体，其特点包括：提高药物稳定性、降低毒副作用、提高体内及经皮吸收、使药物缓释、控释或具有靶向性。

63 （一）亚纳米乳的制备与影响因素 一般亚纳米乳要使用两步高压乳匀机将粗乳捣碎，并滤去粗乳滴与碎片，使纳米乳的粒径控制在比微血管（内径4μm左右）小的程度。 如果药物或其他成分易于氧化，则制备的各步都在氮气下进行，如有成分对热不稳定，则采用无菌操作。

64 影响亚纳米乳形成的因素： 1.稳定剂的影响： 稳定剂可增大膜的强度、增大药物的溶解度增大、使亚纳米乳的 ξ电位绝对值升高，有利于亚纳米乳的稳定。 2.混合乳化剂的影响 单独使用一种乳化剂时，不能得到稳定的乳剂，使用两种或两种以上的乳化剂可在油-水界面形成复合凝聚膜，进而提高乳剂的稳定性。

65 （二）常用的附加剂 附加剂用于调节生理所需的 pH值和张力。 pH调节剂：盐酸、氢氧化钠 等张调节剂：甘油
稳定剂：油酸及其钠盐、胆酸、脱氧胆酸及其钠盐 抗氧剂及还原剂：维生素E或抗坏血酸

66 （三）制备静脉注射用脂肪亚纳米乳 静注的亚纳米乳应符合：无菌、等张、无热原、无毒、可生物降解、生物相容、理化性质稳定等。
原辅料中应主要考虑油相及乳化剂。油相主要用植物来源的长链甘油三酯，如大豆油、藏红花油、玉米油等，需精制并于4℃长期放置以除去蜡状物，并尽可能少含氢化油及饱和脂肪酸等。

67 （四）制备静脉注射用含药亚纳米乳 挥发性麻醉药以往是呼吸道给药：需要特殊的挥发罐、复杂的仪器、有的在高浓度时有刺激作用。
研制成静注亚纳米乳，不仅可克服以上缺点，还可提高麻醉的诱导速率，减少用药量，降低费用和减少环境污染。

68 五、质量评价 （一）乳滴粒径及其分布 乳滴粒径是衡量静脉注射用的亚纳米乳的质量指标之一。
已报道的静脉注射用纳米粒亚纳米粒产品的平均粒径小于1μm，无聚集合并现象；在1滴乳液中（0.05ml），10~15 μm的乳滴不多于2粒，无大于15 μm的 乳滴。 乳滴粒径的常用测定方法： 1.电镜法：①透射电镜（TEM）法 ②扫描电镜（SEM）法 ③ TEM冷冻碎裂法 2.其他方法：光子相关光谱法和计算机调控的 激光测定法等。

69 （二）药物的含量 纳米乳和亚纳米乳中药物含量的测定一般采用溶剂提取法。
溶剂的选择原则是：应最大限度地溶解药物，而最小限度地溶解其他材料，溶剂本身不应干扰测定。

70 （三）稳定性 纳米乳通常是热力学稳定系统，有些纳米乳在贮存过程中也会改变，即粒径变大，个别的甚至也会分层。
亚纳米乳在热力学上仍是不稳定的，在制备过程及贮存中乳滴都有增大的趋势。 亚纳米乳稳定性考察项目:是否分层、乳滴粒径分布，也可对电导、粘度、ζ电位、pH值及化学组成（药物含量及有关物质）进行测定。 1. 稳定性影响因素试验 2. 加速试验 3. 常温留样考察

71 第四节 微囊和微球的制备技术

72 一、概述 微型包囊技术(microencapsulation)简称微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料(称为囊材)作为囊膜壁壳(membrane wall)，将固态药物或液态药物(称为囊心物)包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊 (microcapsule)。 若使药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形成骨架型(matrix type)的微小球状实体则称微球(microsphere)。 微囊和微球的粒径属微米级，而粒径在纳米级的分别称纳米囊(nanocapsule)和纳米球(nanosphere)。它们都可以是药物的载体，作为给药系统(drug delivery system)应用于临床。

73 药物微囊化的目的： (1) 掩盖药物的不良气味及口味 (2) 提高药物的稳定性 (3) 防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性
(4) 使液态药物固态化便于应用与贮存 (5) 减少复方药物的配伍变化 (6) 可制备缓释或控释制剂 (7) 使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用 (8) 将活细胞或生物活性物质包囊

74 药物微囊化进程： 近年采用微囊化技术的药物已有30多种，如解热镇痛药、抗生素、多肽、避孕药、维生素、抗癌药以及诊断用药等。上市的微囊化商品有红霉素片、β胡萝卜素片等。 抗癌药微囊经人工化学栓塞提高了治疗效果。 应用影细胞(ghost cell)或重组细胞(如红细胞)作载体，可使药物的生物相容性得以改善；将抗原微囊化可使抗体滴度提高。 近10年报道得较多的是多肽蛋白类、酶类（包括疫苗）、酶和激素类药物的微囊化。这对微囊化研究及应用都起了很大的促进作用。

75 二、囊心物与囊材 (一) 囊心物 微囊的囊心物(core material)除主药外可以包括提高微囊化质量而加入的附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂、促进剂和改善囊膜可塑性的增塑剂等。它可以是固体，也可以是液体，如是液体，则可以是溶液、乳状液或混悬液。通常将主药与附加剂混匀后微囊化，亦可先将主药单独微囊化，再加入附加剂。若有多种主药，可将其混匀再微囊化，或分别微囊化后再混合，这取决于设计要求、药物、囊材和附加剂的性质及工艺条件等。另外要注意囊心物与囊材的比例适当，如囊心物过少，将生成无囊心物的空囊。囊心物也可形成单核或多核的微囊。

76 （二）囊材 用于包裹所需的材料称为囊材(coating material)。对其一般要求是：①性质稳定；②有适宜的释药速率；③无毒、无刺激性；④能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；⑤有一定的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊心物；⑥具有符合要求的粘度、穿透性、亲水性、溶解性、降解性等特性。 常用的囊材: 为天然的, 半合成或合成的高分子材料

77 1. 天然高分子囊材 2. 半合成高分子材料 明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖
羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素肽酸酯（CAP）、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素

78 3. 合成高分子囊材 生物不降解囊材： （1）不受pH影响的囊材：聚酰胺、硅橡胶等；
生物可降解囊材： 聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酸-聚乙二醇嵌段工聚物（PLA-PEG)、ε-己内酯与丙交酯嵌段共聚物等。

79 聚酯类是迄今研究最多、应用最广的生物降解的合成高分子，它们基本上都是羟基酸或其内酯的聚合物。常用的羟基酸是乳酸(lactic acid)和羟基乙酸(glycolic acid)。乳酸缩合得到的聚酯称聚乳酸，用PLA表示，由羟基乙酸缩合得的聚酯称聚羟基乙酸，用PGA表示；由乳酸与羟基乙酸缩合而成的，用PLGA表示，亦可用PLG表示。有的共聚物经美国FDA批准，也作注射用微球、微囊以及组织埋植剂的载体材料。

80 三、微囊的制备 微囊的制备方法可归纳为物理化学法、物理机械法和化学法。根据药物、囊材的性质和微囊的粒径、释放要求以及靶向性要求，选择不同的要求。

81 （一）物理化学法 本法微囊化在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，故又称相分离法(phase separation)。其微囊化步骤大体可分为囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化四步 相分离法又分为单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法和液中干燥法。

82 1. 单凝聚法(simple coacervation)
是相分离法中较常用的一种，它是在高分子囊材(如明胶)溶液中加入凝聚剂，以降低高分子溶解度凝聚成囊的方法。 相分离微囊化步骤示意图 a.囊心物分散在液体介质中 b.加囊材 c.囊材的沉积 d. 囊材的固化

83 2. 复凝聚法(complex coacervation)
系指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。 复凝聚法是经典的微囊化方法，它操作简便，容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。 可作为复合材料的有明胶与阿拉伯胶（或CMC或CAP等多糖）、海藻酸盐与聚赖氨酸、海藻酸盐与壳聚糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等。

84 复凝聚法及单凝聚法对固态或液态的难溶性药物均能得到满意的微囊。但药物表面都必须为囊材凝聚相所润湿，从而使药物混悬或乳化于该凝聚相中，才能随凝聚相分散而成囊。因此可根据药物性质适当加入润湿剂。此外还应使凝聚相保持一定的流动性，如控制温度或加水稀释等，这是保证囊性良好的必要条件。

85 3. 溶剂-非溶剂法(solvent-nonsolvent)
是在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂(非溶剂)，引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。药物可以是固体或液体，但必须对溶剂和非溶剂均不溶解，也不起反应。使用疏水囊材，要用有机溶剂溶解，疏水的药物可与囊材混合溶解；如药物是亲水的，不溶于有机溶剂，可混悬或乳化在囊材溶液中。再加入争夺有机溶剂的非溶剂，使材料降低溶解度从溶液中分离，过滤，除去有机溶剂即得微囊。

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87 4. 改变温度法 无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。乙基纤维素(EC)作囊材时，可先在高温溶解，后降温成囊。如需改善粘连可使用聚异丁烯(PIB)作分散剂。用PIB (平均分子量Mav＝3.8×l05 )与EC、环己烷组成的三元系统，在80℃溶解成均匀溶液，缓慢冷至45℃，再迅速冷至25℃，EC可凝聚成囊。

88 5.液中干燥法 从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法，亦称乳化溶剂挥发法(in-liquid drying) 。

89 （二） 物理机械法 1. 喷雾干燥法(spray drying)
又称液滴喷雾干燥法，可用于固态 或液态药物的微囊化。该法是先将囊心 物分散在囊材的溶液中，再将此混合物 喷入惰性热气流使液滴收缩成球形，进 而干燥，可得微囊。

90 影响因素: 包括混合液的粘度、均匀性、药物及囊材的浓度、喷雾的速率、喷雾方法及干燥速率等。干燥速率由混合液浓度与进出口温度决定。囊心物比例应适宜，以能被囊膜包裹，通常囊膜多孔，故所得微囊产品堆密度较小。如囊心物为液态，通常载药量不超过30%。

91 2. 喷雾冻凝法(spray congealing)
将囊心物分散于熔融的囊材中，再喷于冷气流中凝聚而成囊的方法，称为喷雾冻凝法。常用的囊材有蜡类、脂肪酸和脂肪醇等，它们均是在室温为固体，而在较高温度能熔融的囊材。

92 3. 空气悬浮法(air suspension)
亦称流化床包衣法(fluidized bed coating)，系利用垂直强气流使囊心物悬浮在包衣室中，囊材溶液通过喷嘴射撒于囊心物表面，使囊心物悬浮的热气流将溶剂挥干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。

93 4. 多孔离心法(multiorificecentrifugal process)
利用离心力使囊心物高速穿过囊材的液态膜，再进入固化浴固化制备微囊的方法称为多孔离心法。

94 5.锅包衣法（pan coating） 利用包衣锅将囊材溶液喷在固态囊心物上挥干溶剂形成微囊，导入包衣锅的热气流可加速溶剂挥发。

95 物理机械法均可用于水溶性和脂溶性的、固态或液态药物的微囊化，其中以喷雾干燥法最常用。
采用物理机械法时囊心物有一定损失且微囊有粘连，但囊心物损失在5%左右、粘连损失在10%左右，生产中都认为是安全的。

96 （三）化学法 利用在溶液中单体或高分子通过聚合反应或缩合反应，产生囊膜而制成微囊，这种微囊化的方法称为化学法。本法的特点是不加凝聚剂，常先制成W/O型乳状液，再利用化学反应交联固化。 主要分为界面缩聚法和辐射交联法两种。

97 界面缩聚法 (interface polycondensation)
亦称界面聚合法。本法是在分散相（水相）与连续相（有机相）的界面上发生单体的缩聚反应。

98 2. 辐射交联法(chemical radiation)
利用60Co产生γ射线的能量，使聚合物（明胶或PVA）交联固化，形成微囊。该法工艺简单，但一般仅适用于水溶性药物，并需有辐射条件。

99 四、微球的制备 微球(microspheres)系药物与高分子材料制成的球形或类球形骨架实体，药物溶解或分散于实体中，其大小因使用目的而异，通常微球的粒径范围为1~250m。 目前产品有肌肉注射的丙氨瑞林微球、植入的黄体酮微球、口服的阿昔洛韦微球、布洛芬微球等。 微球的制备方法与微囊的制备有相似之处。根据材料和药物的性质不同可以采用不同的微囊制备方法。

100 （一）明胶微球

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