癫痫的药物治疗.

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1 癫痫的药物治疗

2 抗癫痫药 抗癫痫药 临床应用 苯巴比妥 1912年 苯妥英钠 1938年 扑痫酮 1952年 乙琥胺 1958年 卡马西平 1963年
丙戊酸钠 氯硝西泮 1975年 氯巴占 新抗癫痫药 氨己烯酸 1989年 拉莫三嗪 1991年 非氨酯 1993年 托吡酯 1995年 左乙拉西坦 1998年

3 抗癫痫药治疗目的 完全控制发作 无药物不良反应 提高生活质量

4 抗癫痫药物治疗的现状

5 应用抗癫痫药正规治疗后使80%的病人得以完全控制发作，其余20%寄希望于新抗癫痫药或考虑外科治疗。

6 抗癫痫药的药代动力学

7 脑 口服 或 肌注 吸收 血浆 游离部分 结合部分 组 织 代谢产物 有活性的 无活性的 肝脏 排出

8 临床上以血浓度代表药代力学的结果

9 抗癫痫药口服后血浓度达到峰值时间 药物 达峰时间 苯巴比妥 h(个体间变化较大) 苯妥英 h 扑痫酮 h 乙琥胺 <4h 卡马西平 h 丙戊酸 h 氯硝西泮 h 氯巴占 h 氨己稀酸 h 拉莫三嗪 h 托吡酯 h 左乙拉西坦 h 非氨酯 h 加巴喷丁 h 奥卡西平 h 噻加宾 h

10 抗癫痫药半衰期 药物 半衰期 苯巴比妥 75~120h 苯妥英钠 7~42h（与浓度相关） 扑痫酮
乙琥胺 30~60h 卡马西平 5~26h（个体间差异大） 丙戊酸 4~12h 氯硝西泮 20~80h 氯巴占 10~50h，（代谢物：N-去甲基氯巴占50h) 氨已烯酸 4~7h 拉莫三嗪 30h，与肝酶诱导剂合用15h，与丙戊酸合用60h 托吡酯 18~23h 左乙拉西坦 6~8h 非氨酯 20h(13~30h，与肝酶诱导剂合用时下降） 加巴喷丁 5~9h 奥卡西平 8~10h（代谢产物：单羟衍化物MHD） 噻加宾 3.8~4.9h

11 5×半衰期 稳态血浓度

12 抗癫痫药目标(有效)血浓度 药物 目标浓度（mg/L） 苯巴比妥 15～40 苯妥英钠 10～20 扑痫酮
5～12（代谢物苯巴比妥15～40） 乙琥胺 40～100 卡马西平 4～12 丙戊酸 40～120 拉莫三嗪 2～20 托吡酯 9～12 非氨酯 200～460 奥卡西平 10～35 氯巴占 － 氯硝西泮 20～80ng/ml 加巴喷丁 左乙拉西坦 噻加宾 氨己烯酸

13 一、癫痫药物治疗的指征 癫痫的患病率为7~8‰左右，一般人群中3.5％一生中有一次惊厥发作。 惊厥发作≠癫痫 癫痫是反复固定形式发作的脑病。如可以确诊为癫痫，应早期治疗。

14 首次癫痫发作的治疗

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16 积极治疗病因 尽一切可能去除诱因

17 复发的危险 英国前瞻性研究564例首次发作后复发率
复发的可能随观察时间延长而增加。观察至182周，78％复发；6个月无发作为44％，12个月无发作为32％；18个月无发作为17％。

18 病因不同复发的可能性不同

19 首次非热性发作后50％～80％有 第二次或更多次发作
首次非热性发作后50％～80％有 第二次或更多次发作

20 开始用药前应向病人及其家属说明： 1. 抗癫痫药物治疗仅抑制发作而非治“本”。
2. 开始用药不可能使发作立即消失，需要有调整剂量或改换其他药物的时间。 3. 至少应有5倍平均发作间隔的时间才能判定效果。 4. 同时应用其他药物时即使是非抗癫痫药也应注意其相互影响。 5.应强调与诱发发作有关的因素：应避免饮酒，应睡眠充足，不可过度激动。 6. 应遵从医嘱按时服药，如果希望变动药物剂量或品种应与医生讨论。

21 二 选择抗癫痫药应考虑的因素 频度 疗效 不良反应（特异性/过敏，急性与剂量相关，慢性对组织器官、代谢、认知不良反应，致畸性）
药代动力学特性 药物间相互作用 易于应用 患者的情况 价格

22 理想AED的性质 选择标准 理想性质 疗效 新的作用机理 抗发作谱广 可与其他AED合用 可长期使用 治疗指数增加 不良反应
无严重或慢性不良反应 无致畸性 药物学 多种剂型 多种给药途径 药代动力学 线性药代动力学 不与血浆蛋白结合 不被代谢 不诱导肝代谢酶 不抑制其它药物代谢 与其它AED或其它药物无相互间作用

23 传统一线抗癫痫药 苯巴比妥 Phenobarbital PB （鲁米那Luminal）
扑咪酮 Primidne PRM (去氧苯巴比妥Desoxyphenobarbital 麦苏林) 苯妥英 Phenytoin PHT (大仑丁Dilantin) 酰胺咪嗪 Carbamazepine CBZ (痛可定Tegretal、痛痉宁、卡马西平) 乙琥胺 Ethosuximide (柴伦丁 Zarontin) 苯二氮卓类 氯硝西泮 Clonazepam CZP 丙戊酸 Valproic VPA 钠盐（抗癫灵Depakine）、镁盐 . 丙颉草酰胺 Valpramide(癫健安)

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25 抗癫痫药的选择 发作类型 首选单药治疗 其他对此型发作有效的药物* 全面性 强直阵挛 VPA、 PHT、 CBZ CLB、 GBP、 LTG、 PB、 PRM、 TGM、 TPM、 VGB 失神 VPA、 ESM AZM、 CLB、 FBM、 LTG 、TPM 肌阵挛 VPA AZM、 CLB、 CBZ、 FBM、 LTG、 TPM 失张力 CLB、 FBM、 LTG、 TPM 部分性 单纯、复杂 CBZ、 VPA、 PHT CLB、 GBP、 LTG、 PB、 PRM 有/无继发全面性 TGB、 TPM、 VGB 综合征 良性外侧裂癫痫 CBZ、 CLB、 GBP、 PHT JME CLB、 LTG、 TBM LGS CLB、 CZP、 FBM、 LTG、 TPM、 VGB WEST ACTH 、VPA、 TPM CLB、 CZP、 LTG、 VGB *按字母顺序排列，JME：青少年肌阵挛癫痫，LGS：LENNOX-GASTAUT综合征，WEST：婴儿痉挛，ACTH：促肾上腺皮质激素，AZM：乙酰唑胺，CBZ：卡马西平，CLB：氯巴占，CZP：氯硝西泮，ESM：乙琥胺，FBM：非胺酯，GBP：加巴喷丁，LTG：拉莫三嗪，PB：苯巴比妥，PHT：苯妥英，PRM：扑米酮，TGB：噻加宾，TPM：托比酯，VGB：氨己烯酸，VPA：丙戊酸。

26 三 单药治疗及合理的多药治疗 首先应单药治疗 不良反应少 无药物间相互作用 依从性好 费用少 疗效优于不合理多药治疗

27 从小量开始逐渐增加至最大容许剂量或出现不良反应
减少不良反应 达到个体最佳剂量

28 成年人抗癫痫药的起始剂量、增加方法及维持量
（mg） 增加剂量 （mg/日） 增量间隔 （周） 平均维持剂量 每日服用次数 苯巴比妥 30 30~60 2 30～80 1~2 苯妥英钠 100～200 50~100 100～300 扑痫酮 125 250 500～1500 乙琥胺 750～2000 2~3 卡马西平 100 100~200 400～1200 丙戊酸 400～600 400 500～2400 拉莫三嗪 25* 100～400*＋ 托吡酯 25 1 200~400 非氨酯 1200 600~1200 1200~3600* 3~4 奥卡西平 600 300 900~2400 氯巴占 10 10~30 氯硝西泮 0.5 0.5~4 加巴喷丁 300~900 900~3600 左乙拉西坦 1000 500 1000~3000 噻加宾 20 5 30~45 3 氨己烯酸 *视合并的药物而定 ＋与肝酶诱导剂合用200～700，单用200～600

29 合理的多药治疗 不同机理药物 药物动力学优势互补（CBZ可以提高氯巴占浓度，VPA可提高CBZ10,11-环氧化合物浓度）
相互抵消不良反应（VPA使体重增加，TPM使体重下降） 药效学的相互作用

30 四 单次发作的治疗 人口中3.5%一生中有一次惊厥发作，癫痫的患病率为7~8‰ 单次发作后2年复发率为25%-52%，中位数为38%
脑电图异常者复发率为正常者的1.5-3倍

31 单次非诱发性发作后复发的危险 复发高危 复发低危 年龄 + 性别 – 家族史（一级亲属） 发作类型（部分性） +/– 癫痫状态
脑电图癫痫样异常 + + 病因已知 睡眠中发作 以前有诱发发作 发作后随访时间 神经系统检查 Todd瘫痪 药物治疗 注： –：无关，+/–：相关性尚待研究， +：相关性弱，+ +：相关性强或肯定。引自 Hause

32 单次发作后何种情况下应用抗癫痫药 考虑不治疗（虽然可以短期治疗） 年龄<15岁或>60岁 脑电图正常 诱发性发作
肯定治疗 有结构病变 脑肿瘤：如脑膜瘤、胶质瘤等 动静脉畸形 感染：如脑脓肿、单纯疱疹脑炎 无结构性病变 兄弟（而非父母）有癫痫史 脑电图有明确癫痫样发放 过去曾有原因的发作（如发作于其他疾病中或儿童热性惊厥） 首次即为癫痫持续状态 可考虑治疗 无以上危险因素，为无诱因的发作 年龄15-60岁 从事危险工作（如高空作业、重型机械、水上作业等） 无干扰药物代谢的疾病 考虑不治疗（虽然可以短期治疗） 年龄<15岁或>60岁 脑电图正常 诱发性发作 睡眠中或觉醒前发作 妊娠 有血液、肝、肾疾病 酒精戒断 药物成瘾 急性疾病中发作（如高热、脱水、低血糖） 冲击后发作（头部受打击后即刻单次发作） 儿童良性癫痫 综合自Leppik及Beghi

33 单次发作后何种情况下应用抗癫痫药 肯定治疗 有结构病变 脑肿瘤：如脑膜瘤、胶质瘤等 动静脉畸形 感染：如脑脓肿、单纯疱疹脑炎 无结构性病变
兄弟（而非父母）有癫痫史 脑电图有明确癫痫样发放 过去曾有原因的发作（如发作于其他疾病中或儿童热性惊厥） 首次即为癫痫持续状态 可考虑治疗 无以上危险因素，为无诱因的发作 年龄15-60岁 从事危险工作（如高空作业、重型机械、水上作业等） 无干扰药物代谢的疾病 考虑不治疗（虽然可以短期治疗） 年龄<15岁或>60岁 脑电图正常 诱发性发作 睡眠中或觉醒前发作 妊娠 有血液、肝、肾疾病 酒精戒断 药物成瘾 急性疾病中发作（如高热、脱水、低血糖） 冲击后发作（头部受打击后即刻单次发作） 儿童良性癫痫

34 五 抗癫痫药治疗的维持、换用及终止 5 ×平均发作间隔 判断是否有效 如发作控制至少维持原剂量3-5年 换其他抗癫痫药 先加新药，原药不动
5 ×平均发作间隔 判断是否有效 如发作控制至少维持原剂量3-5年 换其他抗癫痫药 先加新药，原药不动 两者合用一段时间 逐渐停用原用药

35 迅速换药 准备手术病人术前定位 出现急性不良反应或中毒 发作明显增多，迅速换药使发作得到控制

36 停药 发作控制3-5年 停药后复发率20%-40% 影响复发的因素 脑电图：异常者易复发 有癫痫持续状态 发作频繁 复发率高 活动癫痫时间长
起病年龄：婴幼儿复发率高，儿童期低，青少年起病复发率为儿童的1.8倍 脑电图：异常者易复发 有癫痫持续状态 发作频繁 复发率高 活动癫痫时间长 多药治疗

37 六 抗癫痫药物治疗中的监测 肝功能 全血象 脑电图 每6-12月一次 至少每三个月一次

38 抗癫痫药血浓度监测 并非所有的病人均应定期监测药物血浓度。下列情况为监测血浓度的指征： 在治疗开始后估计应到达稳态血浓度时测血浓度作为基础
确定依从性 确定剂量相关的不良反应，应测峰浓度 加用或停用多药治疗中可能有相互作用的药物时 未控制或发作增多的病人 病人有可能存在使药物血浓度改变的情况时，如低蛋白血症、妊娠、尿毒症、肝功能衰竭、胃肠道疾病等

39 药物血浓度高于有效浓度的上限，最常见的原因为服药过量。
低于下限时可能有以下原因： 剂量不适当，偏小 依从性差 峰谷浓度差别大 遗传性高代谢率，苯妥英，卡马西平，丙戊酸，苯巴比妥及乙琥胺均有报告 同时服肝酶诱导剂，包括酒精 吸收不良，如合并胃肠疾病，服用抗酸剂

40 多药合用而在蛋白结合位点上有竞争性结合时
理论上游离浓度与疗效相关，但测定游离浓度需用特殊方法如微过滤法（ultrafiltration）及平衡透析法（equilibrium dialysis）。难以广泛用于临床。下列情况测药物游离浓度最理想： 低蛋白血症 老年人 妊娠期 尿毒症 多药合用而在蛋白结合位点上有竞争性结合时

41 七 儿童癫痫的治疗 新生儿 蛋白结合率低，未结合部分升高 儿童 清除率高 不良反应高于成人

42 八 老年人癫痫的治疗 肝脏代谢率下降 肾脏清除率低 半衰期延长

43 九 妊娠期癫痫的治疗 25%的癫痫病人是生育年龄的妇女 0.3%-0.4%的儿童生自癫痫的母亲 妊妇而有癫痫者13%发作始于妊娠期
九 妊娠期癫痫的治疗 25%的癫痫病人是生育年龄的妇女 0.3%-0.4%的儿童生自癫痫的母亲 妊妇而有癫痫者13%发作始于妊娠期 8%~46% 发作增加 4%~24% 发作减少

44 妊娠时抗癫痫药的药代动力学 妊期AEDs血浓度下降
妊期血浆清除率及肾清除率增高 妊期肝脏活性增加

45 妊娠期如必需用抗癫痫药应遵循以下原则 根据发作类型或综合征正确选用合适的一种抗痫药
应用小剂量，较低浓度的单药治疗。目的是控制强直阵挛发作。其他类型发作不必强求控制发作 避免多药治疗，尤其是丙戊酸与苯巴比妥或卡马西平合用 如家族史有神经管畸形者，应避免应用丙戊酸，并定期监测药物浓度 如必需用丙戊酸，应该用缓释片，避免峰浓度过高 同时服用叶酸（ mg/日）及多种维生素

46 总之，妊娠期对发作有影响，多为发作次数增多。因此有人主张妊娠期药物剂量增加1/3。但是，妊娠期服用抗癫痫药可以影响胎儿发育，增加围产期合并症。造成治疗上的两难境地。所以在服抗癫痫药期间应采取避孕措施，待发作完全控制，并停用抗癫痫药后，再考虑怀孕。

47 抗癫痫药与哺乳 大多数抗癫痫药可以从母亲血浆中进入乳汁。苯巴比妥、氯硝西泮可导致婴儿镇静，乙琥胺除可以使婴儿镇静外，还有过度兴奋的报告。

48 抗癫痫药进入乳汁的情况 药物 乳汁血清比（范围） 苯妥英 苯巴比妥 扑米酮 卡马西平 奥卡西平 乙琥胺 丙戊酸 氯硝西泮
估计婴儿接受剂量（mg/kg/日） 婴儿最高血浓度（µmol/L） 苯妥英 0.1~0.5 0.03~10.70 0.72 苯巴比妥 0.4~0.6 0.60~5.00 36 扑米酮 0.7~0.9 0.30~1.90 7 卡马西平 0.20~0.80 20 奥卡西平 0.5 0.02~0.03 0.4~0.04a 乙琥胺 0.8~1.0 3.00~11.00 280 丙戊酸 0.01~0.1 0.06~1.10 46 氯硝西泮 0.3~0.4 0.002 0.015b 注：a：生后48~120小时；b：2~4日 引自Vinge

49 愿我们共同努力帮助癫痫病人走出阴影， 提高生活质量 谢谢