第三章 药动学 基本要求 1.掌握药物跨膜转运方式与影响因素。 2.掌握药物吸收、分布、代谢和排泄规律及影响因素。

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1 第三章 药动学 基本要求 1.掌握药物跨膜转运方式与影响因素。 2.掌握药物吸收、分布、代谢和排泄规律及影响因素。
3.掌握首过效应、肝药酶、肠肝循环概念。 4.熟悉一级动力学与零级动力学消除特点，表现分布容积Vd，药－时曲线下面积AUC，房室模型，生物利用度等概念。

2 药物血管外给药体内过程示意图

3 基本内容 第一节 药物转运 第二节 药物的体内过程 第三节 药动学参数及基本概念

4 第一节 药物转运 被动转运（Passive transport）：简单扩散 大多数药物以此方式转运 载体转运：主动转运、易化扩散

5 药物通过细胞膜的方式： 简单扩散 载体转运 主动转运 易化扩散 5

6 细胞膜 简单扩散 滤 过 载体转运 主动转运 易化扩散 6

7 简单扩散也称脂溶扩散（lipid diffusion），脂溶性药物可以溶于脂质而通过生物膜。
一.简单扩散 (Simple diffusion) 简单扩散也称脂溶扩散（lipid diffusion），脂溶性药物可以溶于脂质而通过生物膜。 特点： 转运速度与药物脂溶度（Lipid solubility）成正比 顺浓度差，不耗能。 转运速度与浓度差成正比 7

8 细胞膜液态镶嵌模式图

9 影响因素主要有： 药物的脂溶性：脂溶性高的药物扩散快 药物的解离度：解离度大的难以扩散 药物的解离常数（Ka)和体液的pH: 弱酸性药物在碱性环境中易解离，难以转运 弱酸性药物在酸性环境中不易解离，转运快

10 离子障（ion trapping）：非离子型药物可以自由穿透，而离子型药物就被限制在膜的一侧，这种现象称为离子障。
原因： 非离子型 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子型 极性高，亲水，不溶于脂，不易通过 10

11 pKa: 解离常数的负对数，每个药物都有固定的pKa；计算：是药物在溶液中50％解离时的pH值。

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13 ? 问 题 某人过量服用苯巴比妥（弱酸性药）中毒，如何解救？ 13

14 细胞膜上有水通道，分子量小、直径小于膜孔的水溶性药物可通过。 例如：水、乙醇、尿素。
二.孔道转运（滤过Filtration） 细胞膜上有水通道，分子量小、直径小于膜孔的水溶性药物可通过。 例如：水、乙醇、尿素。 14

15 三．主动转运 (Active transport) 需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟尿嘧啶、甲基多巴等
特点： 逆浓度梯度，耗能 特异性（选择性） 饱和性 竞争性 15

16 四.易化扩散 (Facilitated diffusion) 需特异性载体 如：Glucose, calcium, 顺浓度梯度，不耗能
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17 药物跨膜转运的主要方式及其特点 类 别 被动转运 简单扩散 载体 主动转运 转运 易化扩散 浓度差 顺 逆 推动力 消耗能量 不需 需要
竞争性与饱和性 无 存在 举例 大多数 药物 青霉素 丙磺舒 葡萄糖

18 第二节 药物的体内过程 经血管外给药从给药部位向血液循环转运过程 (1)胃肠道给药（per os, p.o.）：
第二节 药物的体内过程 一. 药物的吸收(Absorption) ： 经血管外给药从给药部位向血液循环转运过程 (1)胃肠道给药（per os, p.o.）： 存在首关消除 又称首过效应(First pass effect) 有些药物在进入体循环之前，首先在胃肠道和肝脏被部分代谢灭活，进入体循环实际药量减少 。 舌下含服（sublingual）可避免之，直肠给药（per rectum）可部分避免。

19 舌下给药优点 药物吸收迅速，起效快，不经过肝门静脉，无首过消除，例如硝酸甘油舌下给药。 直肠给药优点 可用于非清醒呕吐状态以及儿童，血流丰富，吸收较快。

20 舌下给药或直肠给药缺点： 由于接触面小，吸收少而不规则， 有些药可能对直肠粘膜有刺激。

21 (2) 静脉注射给药（intravenous, iv）
药物直接进入血液循环，没有吸收过程 。 (3) 肌肉注射 （intramuscular, im） 吸收一般较口服快。 药物吸收速率与药物的水溶性和注射部位的局部血流有关。肌肉注射油剂比水溶液吸收慢 。 毛细血管具有小孔道，常以扩散及滤过两种方式转运 。 21

22 二. 药物的分布(Distribution)：
药物从血液向组织器官转运过程 主要影响分布因素： 血浆蛋白结合率 体液pH 膜通透性（BBB等) 药物的理化性质

23 (一)药物与血浆蛋白结合率 1. 主要与白蛋白结合：游离型＋白蛋白 结合型 2. 结合是疏松的、可逆的，动态平衡 3. 结合后分子量变大，不能通过生物膜— 不能转运——不能代谢和排泄，暂时失 去药理活性 4.有饱和性和竞争作用，可发生置换(双香 豆素、保泰松）

24 （二）体液pH： 细胞内液为7.0,外液为7.4,弱碱药较弱 酸药更易进入细胞内。 细胞外液主要由血液和组织液构成， 细胞浸浴在组织液中。

25 （三）血脑屏障 大多数药物不能穿透血脑屏障进入脑 内，起保护作用。

26 血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB) 小分子、脂溶性高药物易通过 可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效

27 胎盘屏障 大多数药物能穿透胎盘屏障进入胚胎循环，妊娠期禁用药物。

28 （四）药物的理化特性: 药物分子大小、脂溶性、极性等。

29 三.生物转化： 主要在肝脏生物转化失去药理活性 转化的类型和过程： I相－氧化、还原、水解 II相－结合（葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等）

30 肝脏微粒体的细胞色素P-450酶系统，是促进药物生物转化的主要酶系统。
活性有限，对底物的选择性不高，在药物间容易发生竞争性抑制。 个体差异大，易受药物的诱导或抑制。 （注：微粒体是内质网碎片超速离心形成的小泡）

31 肝药酶诱导剂： 使药酶活性增加，药物代谢加速，如苯 巴比妥、利福平、苯妥英钠、地塞米松; 肝药酶抑制剂： 使药酶活性减弱，药物代谢减慢，如 氯霉素、西咪替丁、异烟肼。

32 四.排泄 肾排泄：主要排泄途径 排泄速率主要取决于肾小球滤过 肾小管分泌 肾小管重吸收

33 Kidney 33

34 肾小球滤过：影响因素为肾小球滤过率和血浆蛋白结合率
肾小管分泌：主动转运过程，两个分泌机制相同的药物合用时有竞争性抑制作用，如丙磺舒竞争性抑制青霉素自肾小管的主动分泌 肾小管重吸收：简单扩散的方式重吸收，改变尿液的pH可影响其重吸收

35 弱碱性药物在碱性尿液中解离度小，易被重吸收，排泄减少
弱酸性药物在碱性尿液中解离度大， 不易被重吸收，排泄增加（苯巴比妥、水杨酸中毒解救） 弱碱性药物在碱性尿液中解离度小，易被重吸收，排泄减少

36 弱碱性药物 A．在酸性环境中易跨膜转运 B．在胃中易于吸收 C．酸化尿液时易被重吸收 D．酸化尿液可加速其排泄 E．碱化尿液可加速其排泄

37 肝肠循环(Hepatoenteral - circulation)
胆汁排泄：次要排泄途径 肝肠循环(Hepatoenteral - circulation) ----有些药物由胆汁排泄到 十二指肠后被小肠再吸收，重又回到肝脏，称为肝肠循环 。 如洋地黄

38 胆汁排泄 和 肝肠循环 Liver Bile duct Gut Portal vein Feces excretion
(biliary excretion) 和 肝肠循环 Liver Bile duct (Enterohepatic recycling) Gut Portal vein Feces excretion 38

39 第三节 药动学参数及基本概念 药时关系曲线：是指血浆药物浓度（Ｃ）随时间（t）的改变而发生变化的规律。 给药后时期：潜伏期、持续期、残留期

40 药-时曲线下面积（AUC)：血药浓度-时间曲线下所包绕面积，反映药物吸收程度的重要指标，反映了药物进入体循环相对量
峰浓度（Cmax）：药物吸收后的血药浓度最大值。 峰时间(tmax)：达到药峰浓度所需的时间。 是反映药物吸收快慢的重要指标，用于制剂的质量评价。

41 表观分布容积（Vd）：分布平衡后，按血药浓度推算体内药物总量在理论上应占有的体液容积。

42 消除半衰期（Half-life, T1/2） 血浆药物浓度消除一半所需时间 意义： 1.制定合理用药间隔的参考，每隔一个半衰期给药一次；
2.估计药物达到稳态血药浓度(Css)的时间，经5个t1/2达Css； 3.估计药物消除的时间，经5个t1/2消除97％以上。

43 半衰期与其在体内蓄积量及排泄量的关系 t 数 药物排泄量 累加排泄（或蓄积量） 1 100%×1/2 =50% 50% 2
100%×(1/2 )2=25% 75% 3 100%×(1/2)3=12.5% 87.5% 4 100%×(1/2)4=6.25% 93.8% 5 100%×(1/2)5=3.13% 96.9% 6 100%×(1/2)6=1.56% 98.4% 7 100%×(1/2)7=0.78% 99.2%

44 生物利用度（ bioavailability ， F）：
指药物能被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，是评价制剂吸收程度的重要指标。

45 经任何途径给予一定量药物后到达全身血液循环内的药物的百分率称生物利用度。
F=A/D×100% 用药量（D）、体循环药物总量（A） 静脉注射的F可达100%， 口服则小于100%。

46 绝对生物利用度 F= 口服等量药物AUC × 100% 静注等量药物AUC 相对生物利用度 F= 受试药AUC × 100% 标准药AUC

47 房室模型 二房室模型: 多数药物进入血液循环后快速向组织分布，首先进入血液量大的肺、肾、心、脑等器官（中央室)，然后再向其他组织分布(周边室)，最后达到平衡 。 单房室模型：少数药物进入血液循环后，转运速度快，在体内很快达到平衡 。

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49 药物消除动力学 研究药物浓度因不断消除而随时间不断变化规律 一级消除动力学（first-order elimination kinetics）：大多数药物的消除方式 恒比消除，消除速率与血药浓度成正比 dc/dt=-Kc , t1/2恒定， t1/2 ＝0.693/ Ke

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51 零级消除动力学（ zero-order elimination kinetics） ）：
恒量消除，消除速率与血药浓度无关 dc/dt=-K ,t1/2不固定，血药浓度高， t1/2 延长, 易蓄积中毒。 大剂量用药，机体消除能力达最大后的消除动力学。

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53 第四章 影响药物效应的因素 一. 药物方面的因素 Pharmaceutical Factors

54 1.药动学方面药物相互作用： (1)影响药物吸收的相互作用： 四环素+Fe2+、Ca2+发生络合吸收 54

55 (2)影响药物分布的相互作用： 血浆蛋白结合率高的药物易受其他药物置换致作用加强，如香豆素类抗凝药及口服降血糖药合用易产生出血或低血糖反应。

56 (3) 影响药物生物转化的相互作用：药物代谢的诱导和抑制：
①氯霉素与双香豆素合用导致出血 ②利福平与口服避孕药合用导致意外怀孕

57 (4) 影响药物肾排泄的相互作用： 肾小管分泌药物是一主动转运过程，需有载体参加。它们的转运能力有限，可发生竞争性抑制作用。
例如，丙磺舒可制青霉素的肾小管分泌，提高其血药浓度，延长并增强其药效。

58 2.药效学方面药物相互作用： 协同作用（synergism） 两药合用作用增强 拮抗作用 （antagonism） 两药合用作用减弱 58

59 二. 机 体 方 面 的 因 素 Biological Factors 自学 59

60 年龄（ AGE) 2. 性别（ GENDER) 3. 遗传因素（GENETIC FACTOR) 疾病（ DISEASE ） 安慰剂效应（PLACEBO EFFECTS）

61 三.反复用药引起的机体反应性变化 依赖性（dependence） A.精神依赖性（心理依赖性）－精神上有连续用药的欲望
B.躯体依赖性（生理依赖性）－即成瘾性，中断用药出现戒断症状(戒断综合征) （abstinence symptom） (病人对药物产生依赖，中断用药, 机体出现心理和生理反应或症状，并对躯体造成损害。

62 耐药性（resistance，抗药性）：病原体或肿瘤细胞对化疗药物敏感性降低
耐受性（tolerance）：连续用药后，机体对药物的反应性降低甚至消失，需增加剂量才能保持药效 快速耐受性（tachyphylaxis）：短时间内反复用药数次，即迅速产生耐受性的现象 （麻黄碱和垂体后叶素）