沈阳军区总医院心内科全军心血管研究所 韩 雅 玲 2010.04.01.

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1 沈阳军区总医院心内科全军心血管研究所 韩 雅 玲

2 CIN对临床诊疗的影响 – 住院时间延长1 – 死亡率升高2
血管内应用碘造影剂后最重要的并发症之一 医院获得性肾功能衰竭的第三大常见病因 CIN对临床诊疗的影响 – 住院时间延长1 – 死亡率升高2 – 医疗费用增高3 多数研究采用的定义4为 排除其它病因，血管内注射碘造影剂后3d内血肌酐(SCr)水平升高0.5mg/dL（44.2μmol/L）或比基础值升高25％ 慢性肾脏病和糖尿病是预测CIN最重要的危险因素 1. Gruberg L et al. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 2. Levy EM et al. JAMA 1996; 275: 3. Subramanian S et al. J Med Econ 2007; 10: 4. Guidelines for contrast media from the European Society of Urogenital Radiology. Am J Roentgenol 2003;181:

3 血流动力学效应 渗透压依赖 非渗透压依赖 细胞效应 氧化性应激 持久血管收缩 释放腺苷 释放内皮素 肾髓质缺血缺氧 NO和PG减少
一过性血管舒张 释放腺苷 释放内皮素 NO和PG减少 血管收缩 血管舒张受损 肾髓质缺血缺氧 细胞效应 肾小管上皮空泡变性 尿酶增加 氧化性应激 3

4 需要进一步评价的有潜在益处的药物，但可以考虑用于有风险的患者
降低风险的措施 减少对比剂的用量 暂停肾毒性药物 水化疗法：等渗晶体液 非离子型等渗或低渗对比剂 血液滤过或透析 药物预防策略 潜在有害的药物 呋塞米 甘露醇 内皮素受体拮抗剂 在降低CIN风险方面尚未显示一致效果 NAC 非诺多泮/多巴胺 钙通道阻滞剂 心钠肽 需要进一步评价的有潜在益处的药物，但可以考虑用于有风险的患者 茶碱/氨茶碱 他汀类 抗坏血酸 前列腺素 E1

5 降脂的间接作用 改善内皮细胞功能 抗氧化作用 抑制炎症 改善血液流变学 降低内皮素－l和纤溶酶原激活物抑制剂－1(PAI－1)水平
上调一氧化氮合酶而增加NO生物利用度 抗氧化作用 减少血管紧张素受体基因的表达，抑制Ras-l 抑制炎症 抑制肿瘤坏死因子、IL-1、IL-6和IL-18等表达 改善血液流变学 降低血粘度和纤溶酶原激活物抑制因子水平 McCullough PA et al. J Am Coll Cardiol 2008; 51:

6 作者 样本量 研究类型 研究对象 造影剂种类 CIN发生率 P 值
他汀组 对照组 P 值 Attallah1 n=1002 retrospective SCr≥1.5mg/dl LOCM 17.2%# 22.3%# P=0.028 Khanal2 n=28871 Registry PCI Not reported 8.8%* 11.9%* P<0.001 Zhao JL3 n=279 AMI 7.1%## 20.6%## P<0.01 BM A4 n=589 15.9% 10.8% P=0.2 Patti5 n=434 Prospective Iobitridol 3% * 27%* P=0.0001 Jo6 n=247 Prospective RCT CrCl≤60ml/min SCr≥1.1mg/dl Iodixanol 2.5%** 3.4%** P=1.00 Fu XH7 n=228 RCT ACS and PCI CKD:Iodixanol Others:Iohexol 5.3%** 15.7%** P<0.05 #within 7d after PCI SCr>50% from baseline； *within 72h SCr≥0.5 mg/dl or >25% from baseline; ##SCr≥0.5 mg/dl from baseline; **within 48h SCr≥0.5 mg/dl or >25% from baseline. 1.Attallah N et al. Clin Nephrol. 2004;62: ; 2.Khanal S et al. Am J Med. 2005;118: ; 3. Zhao JL et al. Int J Cardio 2008;126: ; 4. BM A et al. Int J Cardiol. 2008;10:1016. 5. Patti G et al. Am J Cardiol. 2008;101: 6. Sang-Ho Jo et al. Am Heart 2008；155：499.e1-499.e8. 7. Fu XH et al.Am J Cardiol. 2009;104:519.

7 意大利一项前瞻性、非随机对照研究 术前长期服用他汀类预防CIN 并改善PCI长期临床结果
Usefulness of Statin Pretreatment to Prevent Contrast-Induced Nephropathy and to Improve Long-Term Outcome in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention Giuseppe Patti, MD, Annunziata Nusca, MD, Massimo Chello, MD, Vincenzo Pasceri, MD, PhD,Andrea D’Ambrosio, MD, George W. Vetrovec, MD, and Germano Di Sciascio, MD 意大利一项前瞻性、非随机对照研究 术前长期服用他汀类预防CIN 并改善PCI长期临床结果 Patti G et al. Am J Cardiol. 2008;101:

8 27% CIN发生率% 3% 260 术前长期使用他汀 174 术后初次使用他汀 30 25 20 15 10 5 p=0.0001
59% atorvastatin 30% simvastatin 7% rosuvastatin 4% pravastatin Patti G et al. Am J Cardiol. 2008;101:

9 韩国一项多中心、前瞻性、随机对照研究 围术期高剂量辛伐他汀 预防肾功能不全患者CIN
Prevention of radiocontrast medium–induced nephropathy using short-term high-dose simvastatin in patients with renal insufficiency undergoing coronary angiography (PROMISS) trial—a randomized controlled study Sang-Ho Jo, MD,Bon-Kwon Koo, MD,Jin-Shik Park, MD,Hyun-Jae Kang, MD,Young-Seok Cho, MD,Yong-Jin Kim, MD,Tae-Jin Youn, MD,Woo-Young Chung, MD,In-Ho Chae, MD,Dong-Ju Choi, MD,Dae-Won Sohn, MD,Byung-Hee Oh, MD,Young-Bae Park, MD,Yun-Shik Choi, MD,and Hyo-Soo Kim, MD 韩国一项多中心、前瞻性、随机对照研究 围术期高剂量辛伐他汀 预防肾功能不全患者CIN Sang-Ho Jo et al. Am Heart J, 2008；155：499.e1-499.e8

10 247例水化前CrCl≤60ml/min或SCr≥1.1mg/dl患者（95.5%为中、重度肾功能不全）
随机分组 辛伐他汀组（n=124） 40mg/次，术前24h 2剂，术后24h 2剂 安慰剂组（n=123） 剂量同辛伐他汀组 术后第1、2天清晨采血 主要终点：术后48h内SCr升高的峰值 次要终点：术后48h内CIN 的发生率 CIN的定义：Scr升高≥ 0.5mg/dl或Scr升高≥基线值的25%

11 主要终点 次要终点 4.1% CIN发生率% 2.4% 5 4 3 2 1 p=0.559 辛伐他汀组 安慰剂组 辛伐他汀组 安慰剂组
血清肌酐浓度mg/dl 4.1% 4 CIN发生率% 3 2.4% 2 安慰剂组 血清肌酐浓度mg/dl 1 辛伐他汀组 安慰剂组 Sang-Ho Jo et al. Am Heart 2008；155：499.e1-499.e8

12 PROMISS研究的局限性 样本量较小 研究对象绝大部分为中、重度肾功能不全患者，他汀类对此部分患者保护作用可能有限
术前、术后给药时间仅为24h，是否充分发挥他汀类抗氧化等肾脏保护功能尚不清楚 最后一次采样时间为术后第2日清晨，部分患者可能未到术后48h SCr峰值发生在术后3-4d，此研究可能低估CIN发生率

13 国内一项单中心、前瞻性、随机对照研究 比较辛伐他汀20mg和80mg 预防ACS患者PCI后CIN的发生率
Comparison of Usefulness of Simvastatin 20mg Versus 80mg in Preventing Contrast-Induced Nephropathy in Patients With Acute Coronary Syndrome Undergoing Percutaneous Cornary Intervention Jia Xinwei,MD,Fu Xianghua,MD,PhD,FACC,Zhang Jing,MD,Gu Xinshun,MDXue Ling,MD,Fan Weize,MD,Hao Guozhen,MD,Jiang Yunfa,MD,Wu Weili,MD, And Li Shiqiang,MD 国内一项单中心、前瞻性、随机对照研究 比较辛伐他汀20mg和80mg 预防ACS患者PCI后CIN的发生率 Fu XH et al.Am J Cardiol. 2009;104:519.

14 228例拟行PCI的ACS患者 随机分组 辛伐他汀20mg组（n=115） 辛伐他汀80mg组（n=113） 术后24h、48h采血
术前最少服用5d，术后20mg/d 辛伐他汀80mg组（n=113） 随机分组 术后24h、48h采血 主要终点：术后48h内CIN 的发生率（Scr升高≥ 0.5mg/dl或Scr升高>基线值的25%） 次要终点：术后48h内CrCl降低≥25%；急性肾衰竭

15 CIN发生率% * # 20mg,术前服药时间7.2 ±1.6d 80mg,术前服药时间7.1 ±1.6d # # * * SCr浓度
CrCl *P<0.05 #p<0.001 Fu XH et al.Am J Cardiol. 2009;104:519.

16 RosuvasTatin PRevent ContrAst-Induced ACute Kidney Injury in Patients with Diabetes
(TRACK-D) 瑞舒伐他汀预防糖尿病 合并轻、中度肾功能不全患者CIN的研究 Clinical trial ID:NCT PI: 沈阳军区总医院 韩雅玲 教授 CRO：北京怡和智策咨询有限公司

17 GFR (ml/min/1.73m2) = 175×SCr (mg/dL)－1.234×年龄－0.179×(0.79女性)
全军心血管内科专业委员会委托沈阳军区总医院设计牵头 前瞻性、多中心、随机、对照研究 遵循GCP标准，所有患者参加研究前均签署书面知情同意书 随机信封法获取随机号（牵头单位中心随机法） 样本量计算 预计DM伴肾功能轻、中度不全者CIN发病率为10%，如瑞舒伐他汀可使CIN风 险降低30%，检验水平α=0.05(双侧)，把握度80%，则需样本量为2712例， 考虑到失访及退出研究因素，设定样本总量3000例，每组1500例 观察时限 已于 启动，拟定 由中国53个研究中心协作完成入选 入选前肾功能评估 适合中国人的MDRD公式： GFR (ml/min/1.73m2) = 175×SCr (mg/dL)－1.234×年龄－0.179×(0.79女性) 1mg/dL=88.4 umol/L Ma YC, et al. J Am Soc Nephrol.2006;17:

18 年龄18～75岁 拟行冠脉或外周血管介入诊治 2型糖尿病 慢性肾脏病2、3期（轻、中度肾功能不全,30ml/min≤eGFR≤ 89ml/min） 至少14d内未用他汀类药物、二甲双胍、氨茶碱、前列腺素E1、冠心苏合丸等含有马兜铃酸的中成药 所有患者均行冠脉造影或外周血管造影，必须行选择性或非选择性肾动脉造影，和/或左室造影，对比剂均选用碘克沙醇（单次用量≥100ml） 入选后如需行择期二次PCI能够等待1周以上者

19 14d内用过他汀类、二甲双胍、氨茶碱、前列腺素E1、冠心苏合丸等含有马兜铃酸的中成药
1型DM 酮症酸中毒、乳酸酸中毒 急性ST段抬高心肌梗死 肾动脉狭窄（单侧狭窄＞70%, 双侧狭窄＞50%） 肝功异常，ALT＞正常值上限2倍 甲状腺功能异常 慢性肾脏病1期和4期以上 （eGFR≥90mL/min及eGFR＜30mL/min） 术后未服用瑞舒伐他汀 对他汀类或造影剂过敏 14d内用过他汀类、二甲双胍、氨茶碱、前列腺素E1、冠心苏合丸等含有马兜铃酸的中成药 14d内CT、MRI造影及其他造影剂检查；预计研究期间需要进行使用其它造影剂的影像学检查者（1周后择期PCI除外，需用同种对比剂） NYHA心功能4级，血流动力学不稳定，不能平卧24h以上 LDL-C＜1.82mmol/L（70mg/dL）

20 3000例糖尿病患者 30ml/min≤eGFR≤ 89ml/min 随机分组 瑞舒伐他汀组（n=1500） 对照组（n=1500）
10mg/d，术前2剂，术后3剂 对照组（n=1500） 试验期不给任何他汀 主要终点：术后72h内Scr升高≥ 0.5mg/dl 次要终点：Scr 升高大于基线值25% 或eGFR降低大于基线值25% 30d临床复合终点：包括术后30d内因肾功能恶化住院、急性肾衰、透析或血滤、NYHA分级心功能恶化1级以上、急性左心衰、全因死亡，具备其中一项以上

21

22 16 17 33 21 34 53 25 4 862 41 7 22 30 152 99

23 PI 沈阳军区总医院（800） 北京301医院（13） 广东 广州军区总医院（12） 黑龙江 哈尔滨医科大学附属第二医院（3） 北京304医院（2） 广州医学院附属第一医院（12） 哈尔滨医科大学附属第四医院（4） 二炮总医院（5） 东莞康华医院（9） 吉林 吉林大学第一医院（8） 山东 济南军区总医院（23） 云南 昆明总医院（15） 吉林大学第二医院（3） 泰安88医院（2） 昆明医学院第一附属医院（6） 长春市中心医院（17） 宁夏 宁夏医学院附属医院（25） 河北 沧州市中心医院（58） 一汽总医院（6） 甘肃 兰州大学第一医院（7） 石家庄国际和平医院（21） 辽宁 抚顺市中心医院（23） 新疆 乌鲁木齐总医院（32） 保定252医院（20） 沈阳463医院（11） 新疆医科大学附属第一医院（9） 陕西 西京医院（7） 中国医科大学附属第四医院（5） 天津 天津武警医学院附属医院（14） 四川 成都军区总医院（4） 大连大学中山医院（3） 天津254医院（7） 内蒙古 包头市中心医院（14） 辽宁医学院第一附属医院（6） 湖北 武汉亚洲心脏病医院（125） 包钢医院（2） 鞍钢总医院（2） 武汉协和医院（13） 上海 瑞金医院（22） 沈阳202医院（3） 武汉总医院（9） 浙江 温州医学院附属第一医院（30） 辽宁中医药大学附属医院（3） 武汉大学人民医院（3） 江苏 南京第一医院（16） 沈洲医院（6） 武汉同济医院（2） 南京鼓楼医院（9) 北京 北京大学第一医院（18） 重庆 大坪医院（8） 河南 河南省人民医院（7） 北京武警总医院（15） 新桥医院（9）

24 分析1158例已完成CRF的数据 1017例有效病例记入统计分析

25 瑞舒伐他汀组 n=506 对照组 n=511 P值 男性 328（64.8%） 349（68.3%） 0.259 年龄 62.28±8.34 62.18±8.24 0.841 年龄≥65岁 230（45.5%） 217（42.7%） 0.344 吸烟 168（33.2%） 177（34.6%） 0.269 冠心病家族史 43（8.5%） 45（8.8%） 0.911 高血压史 371（73.3%） 386（75.5%） 0.430 高胆固醇血症 34（6.7%） 31（6.1%） 0.702 高甘油三酯血症 44（8.6%） 1.00 既往脑血管病史 74（16.4%） 77（15.1%） 0.860 NYHA心功能分级 1.4±0.6 1.4±0.7 0.219 慢性肾病史 18（3.6%） 21（4.1%） 0.384 急性冠脉综合征 378（74.7%） 0.191 陈旧心肌梗死 115（22.7%） 115（22.5%）

26 瑞舒伐他汀组 n=506 对照组 n=511 P值 阿司匹林 392（77.5%） 409（80.0%） 0.144 ACEI类 356（70.4%） 348（68.1%） 0.414 ARB类 127（25.1%） 115（22.5%） 0.339 抗生素类 116（22.9%） 104（20.4%） 0.322 胰岛素 171（33.8%） 141（27.6%） 0.035 利尿剂 117（23.1%） 128（25.1%） 0.509 钙拮抗剂 241（47.6%） 211（41.3%） 0.050 β受体阻滞剂 429（84.8%） 419（82.0%） 0.239 维生素C 7（1.4%） 11（2.2%） 0.477 多巴胺 8(1.6%) 0.498 碳酸氢钠 12(2.4%) 9(1.8%) 0.517 水化 230（45.5%） 216（42.3%） 0.313

27 瑞舒伐他汀组 n=506 对照组 n=511 P值 糖尿病病程 新诊断 87（17.2%） 130（25.44%） 0.004 ＜5年 189（37.4%） 190（37.2%） 5-10年 100（19.8%） 73（14.3%） 基线eGFR 75.37±15.70 75.95±14.80 0.525 基线eGFR<60 81（16.0%） 68（13.3%） 0.249 PCI 254（50.2%） 229（44.8%） 0.090 碘克沙醇用量 150.05±73.35 151.42±72.60 0.764 碘克沙醇≥150ml 205（40.5%） 210（41.1%） 0.848

28 瑞舒伐他汀组 n=506 对照组 n=511 P值 术前胆固醇 4.72±2.02 4.65±1.13 0.482 术后胆固醇 3.86±0.99 4.85±1.07 <0.001 术前HDL 1.32±0.49 1.32±0.38 0.762 术后HDL 1.15±0.34 1.37±0.38 术前LDL 2.71±3.59 2.52±0.64 0.247 术后LDL 2.12±0.88 2.63±0.60

29 国外报道，糖尿病合并肾功能不全患者PCI术后CIN的发生率为5% ~50%
为按期完成研究，根据大多数相关研究设置的终点，可否更改研究终点 (SCr较基线≥0.5mg 或SCr较基线≥25%) ？

30 违背研究方案造成剔除病例 1、服药前（基线）eGFR不符入选标准 2、术后肾功采样时间不符（应为第2、3天，手术日为0天）
计算公式应采用适合中国人的MDRD公式，而非内生肌酐清除率公式 eGFR≥90mL/min及eGFR＜30mL/min均不符合标准 已下发软件，请统一采用软件计算eGFR 2、术后肾功采样时间不符（应为第2、3天，手术日为0天） 术后采样未到72h可能低估CIN发生率 剔除了无术后肾功者，可能影响试验结果 3、服药前和术前采血不足两次 4、年龄>75周岁 5、未按方案服药（如术前服药不足两剂或服用其他他汀）

31 2、充血性心功能不全：要求填写入院时心功能情况 3、非ST抬高心肌梗死：要求填写入院时诊断，非既往心肌梗死 4、非甾体抗炎药：应包括阿司匹林
1、年龄：个别填写为手术时间或“不详” 2、充血性心功能不全：要求填写入院时心功能情况 3、非ST抬高心肌梗死：要求填写入院时诊断，非既往心肌梗死 4、非甾体抗炎药：应包括阿司匹林 5、水化：指手术当日及术后24h内应用等渗晶体液超过1000ml （等渗晶体液包括：生理盐水、糖盐水、复发乳酸钠、林格氏液等） 6、术前肾功只化验1次（要求入院和术前各一次） 7、按CRF要求填写术后肾功，避免将术后第2天肾功填在第3天一列 8、造影剂用量：如实填写，精确到5ml 9、避免漏填不良事件：如术后肝功异常、心绞痛等

32 Thank You !