焦慮解除劑及安眠藥BENZODIAZEPINES拮抗劑Flumazenil

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1 焦慮解除劑及安眠藥BENZODIAZEPINES拮抗劑Flumazenil

2 焦慮解除劑或鎮靜－安眠藥 這些藥物藉著對中樞神經產生鎮靜作用而 達到解除焦慮的效果。臨床上，這些藥物 除了當做焦慮解除劑外，另外也當做鎮靜 －安眠藥。不論是巴比妥鹽類或是 benzodiazepines，作用的機制為增加中樞 神經系統γ－胺基丁酸性神經元的傳導。因 為γ－胺基丁酸為抑制性的傳訊物質，所以 這些藥物的作用為降低中樞神經元的興奮 性。

3 苯二氮類（benzodiazepines）
從1960年初期引進第一個benzodiazepine到臨 床後，它們很快地取代巴比妥鹽類成為焦慮解 除劑和鎮靜－安眠藥的新寵；目前臨床使用的 benzodiazepines超過十多種。由於科學家繼續 提供有關GABA/benzodiazepine受體或其它受 體新的資料，因此新的藥也就持續地被研發。 在γ－胺基丁酸的存在下，benzodiazepines增 加氯離子管道開放的頻率，因而增強γ－胺基 丁酸的抑制作用。若無γ－胺基丁酸，則即使 非常高劑量的benzodiazepines也無法打開氯離 子管道，此為benzodiazepines比巴比妥類鹽類 安全，在臨床上取代巴比妥鹽類的理由。

4 A、藥理作用 1. 鎮靜作用：對焦慮有解除的效果，但通常伴隨著精神運動功 能（psychomotor function）的抑制，因此最好不要開車或操作重 機械。 2. 催眠作用：具有催眠和延長睡眠時間的作用。高劑量可減少 快速眼睛運動睡眠（REM sleep）的時間；長期使用後戒斷反而可 增加REM睡眠。 3. 麻醉作用：高劑量，知覺記憶會喪失，反射被抑制。 Midazolam常當做靜脈麻醉的誘導。 4. 抗痙攣作用：高劑量可抑制癲癇的發作，但也因此伴隨著顯 著的鎮靜作用；不過，clonazepam有選擇性的抗痙攣作用（也就 是抑制痙攣的劑量不會引起嚴重的鎮靜作用）。靜脈高劑量 diazepam或lorazepam可治療癲癇持續狀態（status epilepticus）， 在此情況，嚴重的鎮靜反而有益。 5. 肌肉鬆弛作用：高劑量可導致骨骼肌的鬆弛。鎮靜劑量的 diazepam對特殊的僵直狀態，如大腦性癱瘓（cerebral palsy）有效。 6. 耐藥性和依賴性：長期使用，抗痙攣的效果降低，但對解除 焦慮和催眠的作用則沒有什麼改變。心理和生理的依賴性皆會產 生，戒斷症狀的輕重要看使用的藥，長效藥的戒斷症狀較輕，短 效藥的症狀則較嚴重；症狀一般與巴比妥鹽類相似。

5 B、臨床用途 1. 焦慮狀態：一般使用中、長效的benzodiazepines。Alprazolam和 clonazepam似對驚懼（panic）和恐懼症（phobia）比其它benzodiazepines 有效。 2. 睡眠障礙：Flurazepam、triazolam和estazolam時常用於治療原發性失 眠症。Zolpidem似乎較不會在白天造成認知的傷害，且對睡眠的周期影響 最少。 3. 其它用途：Diazepam或midazolam為麻醉的成分之一；clonazepam可 用於治療癲癇發作；diazepam用於治療肌肉僵直；長效benzodiazepines如 chlordiazepoxide，diazepam則用於治療依賴酒精和其它鎮靜－安眠藥病患 戒斷時所產生的症狀。 C、副作用 1. 精神運動功能的傷害：此包括認知的傷害，精神運動能力的降低，以 及不必要的白天的鎮靜作用。這些副作用在長效的benzodiazepines（如 diazepam，flurazepam）是很普遍的。年老病人服用的劑量必需減少以避 免白天過度的鎮靜作用，導致病人摔倒，造成骨折。高劑量的 benzodiazepines可能引起順行性健忘作用，即對最近發生的事失去記憶。 2. 如同巴比妥鹽類，benzodiazepines可與其它類的藥物產生相加的中樞 抑制作用。 3. 過量可能產生麻醉作用，但不會是致命的。中樞神經的抑制作用，可 用benzodiazepines的專一性拮抗劑flumazenil緩解。

6 Flumazenil 作為Benzodiazepines（BZD）類鎮靜、催眠藥物的拮抗 劑（antagonist），可以用來診斷或治療BZD的急性中毒 現象 拮抗劑：flumazenil(anexate)於1981年被發明，並證實為 苯重氮基鹽專一的拮抗劑，而且廣泛的使用於臨床上。 它的作用機轉為與苯重氮基鹽競爭接受器。當它與接受 器結合，可以減弱GABA的作用效果。使用的時機包括了 要使加護病房內鎮定及手術使用苯重氮基鹽的病人能快 速清醒過來，以及用在中毒的病人。flumazenil的半衰期 約為53分鐘，由肝臟代謝，腎臟排泄。作用時間的長短 則與病人服用苯重氮基鹽的種類，服用的時間及藥量有 關。各學者對flumazenil的使用劑量有不同的看法， 0.2mg曾被認為是最低的有效劑

7 般來說，如果使用1-5mg的flumazenil而昏迷的 病人沒有醒過來，則必需尋找其他可能導致昏 迷的原因了。flumazenil的副作用很少，然而亦 有少數心律不整或死亡及抽搐的報告，尤其使 用在併服三環抗抑鬱劑之患者或併服其他可能 會導致抽搐之藥物者要小心，因為flumanil會中 止苯重氮基鹽對交感神經活性壓抑作用而使抽 搐或心律不整的副作用表現出來。這類病人在 使用flumazenil時，必需謹慎的監測生命徵候。 其他較輕微的副作用包括臉潮紅﹑頭暈﹑情緒 激動，局部不適等，都是一時性且不會影響生 命象徵的。

8 由於flumazenil拮抗苯重氣基鹽的作用已是 確定的了，因此，如果病人確定是服用苯重 氮基鹽過量，而生命現象穩定，我們不一定 需要使用拮抗劑，原因為一來拮抗劑價格昂 貴，二來拮抗劑的作用期比一般的苯重氮基 鹽作用期都要來的短，病人清醒之後，會漸 漸再沈睡，而這樣的病人，在經保守治療後 都可以痊癒。反之，如果病人呈深度昏迷或 懷疑合併使用其他藥物中毒時，則投予拮抗 劑使病人清醒過來，可能可以減少心肺系統 的抑制作用或得到更詳細的病情資料。

9 而為了預防心律不整等副作用產生，在注射時，最 好能監測心律及血壓。此外，當病人送抵急診呈昏 迷狀態而診斷不明確時，在適當的情況下使用 flumazenil，可作為治療性診斷之用，提供很好的監 測診斷方法。當然、並不是所有昏迷的病人都要使 用，這樣會造成醫療資源的浪費，而必需經過小心 的篩檢，選擇適當的病人。 大致而言、苯重氮基鹽中毒之預後都不差，然而 我們也要當心上述可能產生的併發症，尤其併有慢 性阻塞性肺病或年紀較大之病人。苯重氮基鹽中毒 的診斷有時並不容易，而良好的支持性療法及適當 的使用拮抗劑並小心副作用，是治療的不二法門。