肾综合征出血热 Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome

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1 肾综合征出血热 Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome

2 简史 19世纪30年代在亚洲和斯堪的那维亚首先报道； 我国初始见于黑龙江下游地区。 1931年在侵华日军流行,开始病因不明等。
1940年俄国学者，侵华日军等研究证实由病毒引起。 1942年改称出血热。 年期间朝鲜战争流行此病，3000美军人患病； 1979韩国分离出病毒,1981我国分离出病毒 1982WHO统一命名肾综合征出血热（HFRS）

3 概述 肾综合征出血热（Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome， HFRS）是病毒性出血热的一种，由汉坦病毒（Hantan virus，HV）引起的自然疫源性疾病，人畜共患病。 主要病理变化：全身小血管广泛性损害 临床特征 三大主症：发热、充血出血和急性肾脏损害。 五期经过:发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期。

4 病原学 汉坦病毒属布尼亚病毒科--汉坦病毒属。 病毒基因为单股负性RNA； 病毒颗粒呈圆形或卵形，直径约120nm，外包有双层膜。

5 病原学 基因组 L片段--编码RNA多聚酶(RNAP)
M片段--编码膜蛋白(MP分为G1、G2)，抗-G1针对膜蛋白的中和抗体为保护性抗体，可持续1-36年---流行病学调查 S片段--编码核衣壳蛋白(NP）。抗-NP(EHF-IgM)第1病日可出现，7病日可达100%，10-14日开始下降，具有早期诊断价值。

6 病原学 膜蛋白中还含血凝抗原，主要存在于G2蛋白上，可产生低PH依赖性细胞融合，可使HTV粘附于受感染宿主的细胞表面及随后脱衣壳进入胞浆。

7 病原学 依据血清学检查，HV至少可分为28型。 病毒 流行地区 所致疾病 主要宿主
病毒 流行地区 所致疾病 主要宿主 Hantaan(汉滩病毒) 亚洲,欧洲 HFRS(EHF) 黑线姬鼠 Seoul(汉城病毒) 全世界 HFRS(EHF) 褐家鼠 Puumala(普马拉病毒) 欧洲,亚洲 HFRS(NE) 棕背 Prospect Hill (希望山)北美,俄国 不致病 草原田鼠 Dobrava（DOB） 贝尔格莱德 高致病 Dobrava(DOB) 欧洲 HFRS 黄颈姬鼠 Thailand(Thai) 泰国 不清楚 板齿鼠 Thottapalayam(TPM) 印度 不清楚 臭 Tula(TUL) 欧洲 HFRS 普通田鼠 Khabarovask(KHB) 俄国 不清楚 苇 Sin Nombre(SNV) 北美 HPS 鹿鼠 Black Creek Canal(BCC) 北美 HPS 棉鼠 El Moro Canyan(ELMC) 北美 HPS 西方巢鼠 Bayou(BAY) 北美 HPS 米鼠

8 病原学 WHO汉坦病毒参考中心认定以下四型
Ⅰ型汉滩病毒（Hantaan virus，野鼠型）； Ⅱ型汉城病毒（Seoul virus，家鼠型）； Ⅲ型普马拉病毒（Puumala virus，棕背平型） Ⅳ型希望山病毒（Prospect hill virus，田鼠型）。 辛诺柏病毒主要引起汉坦病毒肺综合征(hantavirus pulmonary syndrome，HPS）。

9 病原学 我国所流行的主要是Ⅰ型汉滩病毒和Ⅱ型汉城病毒，Ⅰ型病毒感染者的病情重于Ⅱ型病毒感染者，可能与病毒的毒力有关。
HV对外环境抵抗力弱，4~20℃相对稳定，不耐热、不耐酸，加热56℃30分钟和PH 5.0以下可灭活，对紫外线、乙醚、75%酒精、0·5%碘酊等消毒剂均敏感。

10 流行病学 传染源 多种储存宿主（173种）:主要是啮齿类动物，如黑线姬鼠、褐家鼠(1981流行)、大林姬鼠等。
其它动物包括猫、猪、狗、家兔等。 人不是主要的传染原 黑线姬鼠 褐家鼠

11 流行病学 我国的汉坦病毒以姬鼠型和家鼠型为主 新近还发现了普马拉病毒

12 流行病学 传播途径 呼吸道传播：主要通过宿主动物的排泄物、唾液及其含有HV的气溶胶传播，也可经伤口、饮食和垂直传播。 消化道传播 接触传播
虫媒传播

13 流行病学 易感人群 人群对本病普遍易感, 隐性感染3%~5%。 家鼠性疫区,农民发病率78%病后能获得持久性免疫。
人群发病者主要为男性轻壮年。

14 流行病学 流行特征 疫区分布： 该病分布于亚、欧、非、美、澳五大洲的78个国家和地区，而以亚欧大陆为主。其中肾综合征出血热主要流行于亚洲地区，疫情最重的是中国，次为俄罗斯、朝鲜、韩国和日本。 我国除新疆、青海外，其余29个省市均有报道。我国的流行趋势是老疫区病例逐渐减少，新疫区病例逐渐增加，城市发病率逐渐增高。

15 流行病学

16 流行病学

17 流行病学 季节性和周期性（见图）：HV流行型别和宿主动物的不同，流行季节也有差异。野鼠型（姬鼠型）以11月至次年1月为高峰，家鼠型（褐家鼠）流行高峰为3~5月。 人群分布（见图）：男性青壮年农民发病率高。 流行与感染因素：兴修水利、洪涝灾害、田间耕作 、外出等

18 流行病学 职业分布

19 流行病学 疫区流行类型： 姬鼠型疫区：主要在农村和林区，黑线姬鼠和大林鼠为主要传染源，病情一般较重。
家鼠型疫区：主要在城市、近郊，褐家鼠引起 混合型疫区:主要是农村城镇, 由家鼠和姬鼠传播。

20 流行病学 我国3种出血热特点比较 型别 宿主 季节 病情 病死率 分布 感染 野鼠 姬鼠 3-5月 10-1月 重 1-5% 农村镇 隐性少
家属 褐家鼠 3-6月 轻 0.5% 城市 隐性多 混合 兼有 双峰

21 流行病学

22 流行季节 季节性（2008年月度发病数）

23 发病机制 发病机制尚不明---可能HV是发病的始动因子
病毒直接作用：感染细胞结构和器官功能损害 诱发人体的免疫应答 各种细胞因子的释放。

24 发病机制 病毒直接作用： 临床患者有病毒血症期及相应的中毒症状。 同一或不同血清型的毒力均不同
脏器组织中均能检出病毒抗原，尤其是血管内皮细胞中，有病毒抗原分布的细胞，往往发生病变。 体外培养正常人骨髓细胞和血管内皮细胞，感染HFV后出现细胞膜和细胞器的损害。

25 发病机制 免疫作用 Ⅲ型变态反应:循环中特异性免疫复合物，血管、肾有免疫复合物沉积，免疫组化证实是HFRSV抗原。
I型变态反应:早期特异IgE抗体升高 Ⅱ型变态反应：EHF患者PLT中存在免疫复合物、肾小管基底膜线状IgG沉积 Ⅳ型变态反应：淋巴细胞攻击肾小管上皮病毒可通过细胞毒T细胞的介导损伤机体细胞

26 发病机制 各种细胞因子和介质的作用： 如白细胞介素Ⅰ（IL-1）和肿瘤坏死因子(TNF)能引起发热，一定量TNF能引起休克和器官衰竭。
血浆内皮素、血栓素B2、血管紧张素-Ⅱ等的升高，能显著减少肾血流量和肾小球滤过率，促进肾功能衰竭的发生。

27 发病机制 许多神经内分泌激素和细胞体液因子在疾病的发生，发展过程中起一定的作用 血浆内皮素
肾素、血管紧张素、醛固酮、儿茶酚胺类激素（如肾上腺素、去甲肾上腺素等） β-内啡呔 肿瘤坏死因子 血栓素 可溶性白细胞介素-2受体 丙二醛及胃泌素（发热期）等.

28 病理解剖 病理变化：以小血管和肾脏病变最明显 肾脏： 基本病变---小血管内皮细胞肿胀、变性坏死。 肉眼可见肾脂肪囊水肿、出血。
皮质苍白,髓质暗红、极度充血、出血和水肿； 肾小球充血，基底膜增厚、肾小球囊内有蛋白和红细胞， 肾近曲小管上皮有不同程度的变性。 肾间质高度充血、出血和水肿，使肾小管受压而变窄或闭塞。

29 肾脂肪囊水肿、出血

30 病理解剖 心脏： 脑垂体肿大，前叶显著充血、出血及凝固性坏死。 肾上腺皮质、髓质充血、出血、血栓形成。 后腹膜和纵膈有胶胨样水肿。
肉眼可见右心房内膜下广泛出血 镜检心肌纤维变性 、坏死，部分断裂。 脑垂体肿大，前叶显著充血、出血及凝固性坏死。 肾上腺皮质、髓质充血、出血、血栓形成。 后腹膜和纵膈有胶胨样水肿。 肝、胰和脑实质有充血、出血、和细胞坏死。

31 病理生理 出血原因 小血管损伤 血小板减少及其功能异常 肝素类物质增加及DIC凝血功能障碍， 病毒损伤血管内皮细胞
抗原抗体复合物沉积毛细血管壁，激活补体 休克、酸中毒等致微循环障碍，使血管内皮细胞缺氧、肿胀， 脆性、通透性增加。 血小板减少及其功能异常 数量减少 消耗增多 破坏增加血小板粘附、聚集和释放功能障碍 肝素类物质增加及DIC凝血功能障碍，

32 病理生理 低血压休克 原发性休克 血管通透性增加，血浆大量外渗，血容量下降 血液浓缩、黏稠促进DIC，血液瘀滞受阻。
心肌受损，心功能下降，或由于神经体液调节失衡，可致心源性休克。 酸中毒使心肌收缩力下降，加重低血压休克

33 病理生理 急性肾功能衰竭 继发性休克 肾小球滤过率下降； 肾小球、肾小管免疫损伤--微血栓形成和缺血坏死；
大出血 感染 水-电解质补充不足 急性肾功能衰竭 肾小球滤过率下降； 肾小球、肾小管免疫损伤--微血栓形成和缺血坏死； 肾间质水肿、出血，压迫肾小管管腔； 肾内分泌失调。

34 临床表现 潜伏期： 4~42天，一般为7~14天 发热期（3~7天） 典型表现：发热、出血、休克急性肾功能衰竭。
典型病例有发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期、恢复期五期经过。 发热期（3~7天） 起病急骤，发热3-7天，少数达10天以上体温39～40℃，热度越高病情越重，热退病情加重； 全身中毒症状 三痛=头痛、腰痛及眼眶痛全身酸痛； 胃肠道症状（部分病人类似急腹症） 神经精神症状

35 临床表现 毛细血管损害 渗出水肿征---球结膜水肿、眼睑、面部水肿 其它可出现脉率增快、肝脏肿大，重症可有腹水。 肾损害
皮肤充血：三红=面、颈、胸潮红 黏膜充血；眼结膜、软腭、咽部充血 皮肤出血多见腋下和胸背部，呈点状、索条、搔抓样 粘膜出血常见软腭呈针尖样出血点 眼结膜为片状出血。 腔道出血：鼻、牙龈、咯血、黑便、血尿 渗出水肿征---球结膜水肿、眼睑、面部水肿 其它可出现脉率增快、肝脏肿大，重症可有腹水。 肾损害

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39 临床表现 低血压休克期： 发生于病程4～6天，持续1～3天，时间长短与病情轻重、治疗措施是否及时正确有关。 低血压或休克表现
电解质平衡紊乱：可有低血钠、低血氯、高血钾等。血二氧化碳结合力降低。 少数病人可合并DIC、脑水肿、ARDS和急性肾衰。

40 临床表现 少尿期 发生于病程5—8天。也可以早在第三病日，迟至第十病日，一般持续2~5天，少尿时间越长，肾脏损害越重。
少尿（每日尿量少于500ml）或无尿（每日尿量在50ml以内），尿蛋白、细胞及管型增多，尿中可出现膜状物。 氮质血症：头痛、烦躁不安、嗜睡甚至昏迷。恶心、呕吐加重，出血点增多，部分病人可合并腔道大出血。

41 临床表现 高血容量综合征：心慌、头痛、血压增高，脉压增大，心音亢进，此时易出现肺水肿、心力衰竭、脑水肿等。
电解质紊乱：高血钾、低血钠、低血钙等 酸中毒：呼吸频率加快或深大呼吸

42 临床表现 多尿期 一般发生于病程的9~14天，持续时间短者1天，长者可达数月。
以24小时内尿量2000ml以上为多尿。肾损害越重，尿量越多，持续时间越长。 多尿期水、电解质平衡紊乱：脱水、低血钾、低血钠、低血钙等，可引起继发性休克。

43 临床表现 恢复期 大多数患者病后3~4周开始恢复。尿量逐渐减少趋于正常，各种症状逐渐消失，尿比重及BuN等正常。1~3个月才能恢复。
少数可遗留高血压、肾功能障碍、心肌劳损等。

44 不典型病例 临床常见不典型病例特点 发热症状轻、不规则发热为主 发热、腰痛、腹痛多见 出血以面红、球结膜充血及水肿多见 越期多见
部分病例肾损害不明显，干损害明显

45 特殊临床类型 胃肠炎型：病初以发热伴吐泻为主要表现，稀水便每日3~5次至10余次，严重者可有脱水，促发低血压休克。粪检多无异常。
伤寒型：病初发热时间长，持续7天以上，呈稽留热或不规则热型，可有脾肿大，血象白细胞不高，极易误诊为伤寒。 肝炎型：发热伴明显乏力、纳差、恶心、呕吐，黄疸，有肝脏肿大，或有肝区叩击痛。尿胆红素阳性，ALT、AST以及胆红素升高。临床上呈急性黄疸型肝炎经过。

46 特殊临床类型 肾炎型：患者发热和出血倾向不明显，而以颜面浮肿、面色苍白、大量蛋白尿为主。可有明显的氮质血症。
急腹症型： 患者可突然发生全腹或某一部位的剧烈疼痛，或伴恶心、呕吐等，腹部肌紧，有明显的压痛或反跳痛，可有少量腹水，白细胞总数及中性粒细胞增高。 脑炎型： 发热伴剧烈的头痛、呕吐项强、腱反射亢进等，或有嗜睡、烦躁或谵妄昏迷等。

47 并发症 出血：多发生于少尿期及多尿早期。 继发感染：多见于重症患者的少尿后期和多尿早期。 胃肠道大出血 泌尿道 阴道及腹膜后出血均可发生。
呼吸道出血 颅内出血、 继发感染：多见于重症患者的少尿后期和多尿早期。 肺炎 尿路感染 全身感染。

48 并发症 急性心力衰竭：多发生于少尿期高血容量综合征时和低血压休克期抢救过程中。
ARDS：患者呼吸急促，紫绀。常见于休克期和少尿期。死亡率高。 其它少见的并发症如自发性肾破裂、垂体性昏迷等。

49 实验室检查 血常规： 白细胞：总数升高，在15~30×109/L间。病情越重，增高越明显，超过30×109/L者，提示病情严重。
病程4~5天淋巴细胞增多。第1~2天内可出现异型淋巴细胞，第4~6天达高峰，7%以上有利于本病诊断。 发热后期和低血压期血红蛋白和红细胞明显升高。 血小板：于第2天开始减少，休克期与少尿期达最低值，于多尿早期回升。异型血小板。

50 实验室检查 尿常规 尿蛋白在发热的第2～3天出现，进展迅速，多为++~++++。尿蛋白的含量与肾脏的损害程度成正比。
尿沉渣镜检可见红、白细胞、上皮细胞和管型。重症病人尿中有膜状物。

51 实验室检查 肾功能：血尿素氮和血清肌酐升高，升高的程度和速度与病情成正比。 免疫学检查： EHF-IgM 阳性，发病第二天即能检出；
EHF-IgG 发病初和发病一周后两次检查滴度上升4倍或以上有诊断价值。 应用cDNA探针检测体液的EHFV核酸，具有较好的特异性和较高的敏感性， 聚合酶链反应（RT-PCR），目前临床检测尚不稳定。

52 实验室检查 血液生化检查：肝功能：ALT约50%升高，个别病人有黄疸。AST、LDH、CK均可升高
血清电解质：血钠、氯化物和二氧化碳结合力降低，血钾于发热期及休克期降低，少尿期升高。 其它检查： 心电图：可出现心动过缓、传导阻滞和心肌受损表现。 眼压常增高，脑水肿者常见视神经乳头水肿。 B超检查：肾脏肿大，肾皮质回声增强

53 诊断 流行病学史： 临床特点：三大主症：热退症状严重。 五期经过
实验室检查：白细胞增高，异型淋巴细胞出现，血小板减少，尿蛋白阳性，肾功能异常。 免疫学： EHF-IgM阳性或EHF-IgG1两次有4倍或以上升高。

54 早期诊断依据 早期诊断依据 部分病例临床完全符合EFRS的诊断但EHF-IgM阴性，可能与HV基因变异或重排致抗原性改变。
发热期上腭粘膜出血点及口腔粘膜充血潮红 病初血小板锐减 部分病例临床完全符合EFRS的诊断但EHF-IgM阴性，可能与HV基因变异或重排致抗原性改变。

55 临床分型标准 型别 体温 收缩压 尿蛋白 出血 少尿 轻型 <39℃ 正常 +~++ 淤点斑 中型 39~40℃ <12·0
+++上 明显出血 重型 ≥40℃ <9·33 腔道内 脏出血 少尿5天 尿闭2天 危重型 <9.33 少尿>5天 尿闭>2天

56 鉴别诊断 病毒性上呼吸道感染 败血症 急性肾小球肾炎 急腹症 病毒性肝炎

57 治疗 综合疗法为主 早期抗病毒治疗 “三早一就” ，即早期发现、早期休息、早期治疗和就地治疗。 把住四关:休克、出血、肾功能衰竭和感染。
预防休克、出血和肾功能衰竭

58 治疗 发热期---抗病毒、减轻外渗、改善中毒症状和预防DIC
抗病毒治疗：病毒唑或干扰素。病毒RNA在某些组织细胞中存在的时间可长达22d，因此，重症HFRS病人抗病毒治疗时间应延长以彻底阻断病毒的致病作用。 减轻外渗：复方丹参注射液20ml/次。低分子右旋糖酐、川芎碱也有抗凝解聚作用。 改善中毒症状：高热以物理降温为主，忌用强烈发汗退热药，中毒症状重者可给地塞米松5~10mg静点。

59 治疗 预防DIC：低分子右旋糖苷、血浆、肝素。 免疫调节剂：胸腺肽20~50mg/日、甘利欣30ml/日或强力宁100ml/日。
预防出血：有出血倾向或重型出血热病例，积极补充血小板，同时给予维生素K10 mg静注，增强凝血功能 液体疗法：补液量=尿量+1000或1500ml，液体以平衡盐或糖盐水为主，积极的液体治疗有助于减轻低血压休克期的病情。

60 治疗 保护重要器官系统：肾综合征出血热病人除肾损害外，，常伴有肝脏、心脏等其它脏器的损害，系统性损害是HFRS的特征之一。可对症治疗。
利尿：发热期病人大多已出现尿量减少，液体出入不平衡，另有血浆外渗因素，故在补液基础上，予速尿20~40mg，促进利尿，减轻肾损害。

61 治疗 心得安:能抑制肾素释放，降低血浆中血管紧张素水平， 改善血流量，减轻肾损害。一般20mg，3次/d,口服，用至多尿期来临。
血浆内皮素拮抗剂的应用： 内皮素(ET)是近年来发现的已知作用最强的缩血管活性肽，对动、静脉均有强烈的收缩作用，而对肾血管的收缩作用较其他血管强10倍，可显著减少肾血流量、肾小球滤过率而使尿量减少，故早期应用ET拮抗剂可改善本病的预后。异搏定可部分拮抗ET的作用。一般用异搏定30—40mg／d分次口服，用至多尿期。用药期间如出现Ⅱ‘以上房室传导阻滞则立即停 药。

62 治疗 低血压休克期---积极补充血容量、纠正酸中毒、改善微循环
补充血容量：早期、快速、适量的原则。液体应晶胶结合，以平衡盐为主。胶体以白蛋白最佳,辅以低右。 纠正酸中毒：5% NaHCO3 改善微循环：经扩容治疗，休克仍不能纠正，可使用血管活性药物阿拉明(20～40mg)与多巴胺1：2溶于500ml液体中静脉滴注联合使用。

63 治疗 强心药物的使用：常用西地兰或毒毛旋花子甙K。由于HFRS心肌有实质性损害，使用强心剂要慎重，剂量越小越好。
维持水电解质平衡：可给予5%碳酸氢钠静点，首剂给予计算用量的1/3。伴有低钠血症者予3%的氯化钠溶液补充，兼有扩容、抗休克作用。血钾低于3.0mmol/L适量补钾. 内啡肽拮抗剂的使用：纳洛酮成人首次2mg，继以2mg／h静脉滴注，或从小剂量lmg开始，每5min静脉推注1次，直至血压回升后改为静脉滴注l～2mg／h使病人收缩压升至12kPa左右即可。

64 治疗 少尿期的治疗---稳、促、导、透 积极利尿：使用利尿剂应更加积极，速尿可用至100mg/次，使尿量维持在500 ml/日以上。如效果不好，应考虑血液透析。 导泻 血液透析：血液透析可在前3天每日1次，以后改为隔日，或隔2日1次。一般透析3~5次病情即可好转。老年及重症患者肾功能恢复较慢，必要时可增加透析次数。

65 治疗 稳定内环境及补液治疗 纠正酸碱平衡紊乱：代酸首选5%碳酸氢钠，呼碱可不必处理。
补液治疗：以葡萄糖为主，不用或少用盐水类液体。补液量原则为“量出为入，宁少勿多”，即前一天的液体排出量+500 ml 降压治疗：降压治疗可用卡托普利或洛丁新 高血容量综合症的预防和治疗：防止输液过量，加强利尿，早期血液透析。血压升高可静脉泵入硝普钠或酚妥拉明。

66 治疗 血液透析及血液透析/滤过适应证：少尿持续5d以上或无尿1d以上，并存在以下情况之一者 BUN≥28.56mmol/L
血钾≥6mmol/L、ECG有高耸T波 高血容量综合征或伴肺水肿者 毒血症状较重者

67 治疗 多尿期治疗：移行期及多尿早期的治疗同少尿期，多尿后期主要是维持水、电解质平衡，防止继发感染。
维持水、电解质平衡：给半流质和含钾食物，水分补充以口服为主，不能进食者静脉补充。静脉补液根据血浆电解质情况确定液体成分。 防止继发感染：注意口腔卫生，发生感染及时诊治，忌用对肾有毒性的抗菌药物。

68 治疗 恢复期治疗： 加强营养，逐步增加活动量。出院后应休息1~2个月。定期复查肾功能、血压。

69 预防 做好疫情监测 防鼠灭鼠 ：应用药物、机械等方法灭鼠 作好食品卫生和个人卫生，防止鼠类排泄物污染食品，不用手接触鼠类及其排泄物。
疫苗注射：我国研制的沙鼠肾细胞疫苗（Ⅰ型汉滩病毒）和地鼠肾细胞疫苗（Ⅱ型病毒），保护率达88~94%。

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