三类新药地屈孕酮 原料药及其系列产品的开发

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1 三类新药地屈孕酮 原料药及其系列产品的开发
孙柏旺 东南大学化学化工学院 HP:

2 Contents 1 背景介绍 2 地屈孕酮简介 3 原料药开发及其系列产品 4 经济及社会效益预测 2017/2/26 2

3 女人的成长和衰老过程中有两大类激素作用巨大：雌激素和孕激素
背景介绍 女人的成长和衰老过程中有两大类激素作用巨大：雌激素和孕激素

4 背景介绍 孕激素可用于治疗内源性孕酮不足引起的各种疾病，如痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、黄体不足所致不孕症等。

5 背景介绍 外源性孕激素激素补充——助女人一生美丽 青春期 性成熟(生育)期 更年期 老年期 妇科内分泌疾病治疗 避孕，助孕 围绝经期管理
1980

6 背景介绍 目前常用的孕激素主要有以下几种，各有优缺点： 孕激素 作用 不足 黄体酮
由卵巢黄体分泌的一种天然孕激素，临床用于先兆性流产、习惯性流产等闭经或闭经原因的反应性诊断等，与雌激素联合使用治疗更年期综合症 口服在胃肠道及肝脏迅速破坏；可有头晕、头痛、恶心、抑郁、乳房胀痛等。长期应用可引起子宫内膜萎缩、月经量减少，并容易发生阴道霉菌感染。肝病患者不能口服 醋酸甲地孕酮-妇宁片 用于治疗闭经、功能性出血、子宫内膜异位症、子宫内膜癌等 可引起子宫内膜的腺体发育不良，从而影响胚胎正常的生长发育 醋酸甲羟孕酮（安宫黄体酮） 用于痛经、功能性闭经、功能性子宫出血、子宫内膜异位症、治疗晚期乳腺癌、子宫内膜腺癌及肾癌等 同样可引起子宫内膜的腺体发育不良，从而影响胚胎正常的生长发育；会引起一定程度体液滞留等。 醋酸环丙孕酮 是一种抗雄激素制剂，可抑制雄激素的作用，表现出孕激素和抗促性腺激素的作用；与戊酸雌二醇联合序贯应用激素替代疗法 治疗期间，卵巢功能被抑制；使用较高剂量的醋酸环丙孕酮时，催乳素水平有轻度升高的倾向 屈螺酮 一种高效、低毒、无副作用的新一代甾体类避孕药 具有抗盐皮质激素和抗雄激素的作用；近期被爆出有导致血栓和中风危险 地屈孕酮 为逆转孕酮，只与孕激素受体结合，无雄激素或抗雄激素活性，被视为“中性孕激素” 也可能发生其它发生在孕激素治疗中的不良反应，但都较轻 2017/2/26 6

7 地屈孕酮简介 地屈孕酮（dydrogesterone, DGN）
为6-去氢逆孕酮，是一种口服孕激素，可使子宫内膜进入完全的分泌相，从而可防止由雌激素引起的子宫内膜增生和癌变风险。其化学结构与天然孕酮黄体酮（Progesterone，P）最为接近，但体内生物活性较天然孕酮更高；口服低剂量生效，且无雌激素、雄激素及肾上腺皮质激素作用；不产热，且对脂代谢无影响，安全性和耐受性更佳。 2017/2/26 7

8 地屈孕酮简介 作为具有高安全性的孕酮，地屈孕酮于1961年全球上市，临床用于治疗闭经，子宫内膜异位，预防功能性出血和先兆性流产。目前，已在 60 多个国家注册，全球150 多个国家有销售。 目前，在国内上市的地屈孕酮有关制剂只有两种，为进口药品，即：荷兰 Solvay Pharmaceuticals B.V公司生产 的 地屈孕酮片，商品名称“达芙通” （2004年国内获准上市，尚无原料药进口注册） 雌二醇/雌二醇地屈孕酮片复合包装，商品名为“芬吗通” 2017/2/26 8

9 原料药开发 原料药开发的必要性 地屈孕酮为多环甾类化合物，其合成工艺复杂，副反应多，目标产物产率很低，迄今为止，也只有苏威公司生产，其生产的高成本制约了其在国际和国内市场的普及。 原料药开发的意义 一方面可以满足国际国内对地屈孕酮单方生产的原料需求； 另一方面可以为开发具有更好疗效的新型复方药提供条件。 2017/2/26 9

10 原料药开发 地屈孕酮原料药开发路线 目前我们的实验室针对地屈孕酮原料药开发的路线作了详细的资料检索和分析，提出了两条合成路线。
孕烯醇酮为原料 经溴代、脱溴、光化学反应、沃氏氧化和异构化反应合成地屈孕酮产品。 2017/2/26 10

11 原料药开发 黄体酮为原料 经3位和20位羰基的缩醛化、B环烯丙位溴化脱溴化生成5,7-共轭碳碳双键，再通过光化学反应使处于β位的10甲基转换为α位后水解异构化得到地屈孕酮产品。 2017/2/26 11

12 原料药开发 工作基础： 已完成两条路线的实验室小试合成工艺，将在近期开展公斤级的合成放大工艺研究。

13 原料药开发 地屈孕酮项目开发的系列产品 1. 地屈孕酮的原料药开发 （3.1类） 2. 地屈孕酮的单方片剂的开发（6类）
3. 地屈孕酮和结合雌激素复方（1.5类）

14 用于复方制剂的研制 一类新药——结合雌激素与地屈孕酮复方制剂
结合雌激素，是从孕马尿中提取的天然混合雌激素，可制成片剂 和阴道给药的乳膏剂，是激素补充治疗最常用的药物，对缓解女性绝 经相关症状，预防骨质疏松，减轻老年性泌尿生殖道萎缩，改善性功 能，提高妇女的生活质量的益处已被大量研究所肯定。 研制结合雌激素与地屈孕酮的复方制剂，能充分利用两者的药效 优势，规避使用单方时引起的一些副作用，从而使用药更加安全有效 ；同时，可避免分别服用雌激素和孕激素的单方制剂发生漏服现象， 方便患者的使用，增加病人用药的依从性。 2017/2/26 14

15 经济及社会效益 绝经早期妇女是社会中的重要人群：2000年全国人口普查资料显示围绝经期年龄段的妇女约占总人口的10%，即1.21.3亿。随着我国民众，特别是女性的平均寿命的延长，绝经相关问题会越来越普遍。此外，随着社会发展和生活水平的提高，现代妇女对生活质量有更高的要求。因此，地屈孕酮及其相关产品在国内乃至国际都有较大的市场需求和较长的产品生命周期。 完成研发国产结合雌激素的复方产品，将提升国产激素类药物的国内、国际市场份额，促进新疆医药工业的发展，打破国际垄断，促进技术进步。在产品上市后的五年，预计可实现销售收入11666万元，净利润2300万元，缴税总额1633万元，创汇1435万美元。 2017/2/26 15

16 谢 谢 ！