第十三章 药物动力学在 临床药学中的应用 张娜.

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1 第十三章 药物动力学在 临床药学中的应用 张娜

2 Main Contents 第一节 给药方案设计 三、特殊生理和病理状况下的 给药方案调整

3 三、特殊生理和病理状况下的 给药方案调整 （一）肾功能不全患者的给药方案调整 1．根据清除率和消除速率常数调整给药方案
2．Wagner (瓦格纳)法 3．Giusti-Hayton (圭斯提-海顿 )法 4．Ritschel (里奇 )一点法与重复一点法 （二）肝病患者的给药方案调整

4 三、特殊生理和病理状况下的 给药方案调整 （三） 老年人药物动力学的变化 （四）孕妇的药物动力学变化 （五）小儿的药物动力学

5 （一）肾功能不全患者的给药方案调整 肾脏是人体排泄的重要器官，肾功能决定肾脏排泄药物的能力，对于肾功能不全的患者，其肾脏排泄药物能力降低，药物的消除变慢，即药物的消除速率常数k减小，清除率Cl降低，生物半衰期t1/2延长，尤其是肾毒性较大和主要经肾排泄的药物，可能出现毒副反应。因此对于肾功能减退的患者，应进行给药方案调整。

6 （一）肾功能不全患者的给药方案调整 1．根据清除率和消除速率常数调整给药方案
肌酐是一种内源性物质，几乎全部通过肾排泄消除，全部经过肾小球滤过排出，不被肾小管重吸收和分泌，因此，可用肌酐清除率（CLcr）来表示肾功能。 成年男性的CLcr，肾功能正常者为（100～120）ml/min， 肾功能轻度减退者为（50～80）ml/min， 肾功能中度减退者可降至（10～50）ml/min， 肾功能严重减退者＜10ml/min。

7 （一）肾功能不全患者的给药方案调整 1．根据清除率和消除速率常数调整给药方案
通常药物的肾清除率Clr与肌酐清除率Clcr成正比，当药物主要由肾排泄消除时，可根据CLcr估算药物的消除速率常数k，进而计算调整后的给药剂量或给药间隔时间。 药物的总清除率（CL）等于肾清除率（CLr）与非肾清除率（CLnr）之和

8 第二节 患者的给药方案调整 在假设非肾清除与肾功能无关的前提下，由于肾清除率CLr与肌酐清除率CLcr成正比，则肾功能减退患者的药物总清除率CL（r）和消除速率常数k（r）为： A和a为药物的特性常数，CLnr和 knr分别为非肾清除率和非肾消除速率常数。

9 第二节 患者的给药方案调整 临床治疗时，一般通过调整肾功能减退患者的给药方案以期达到正常的平均稳态血药浓度，即
第二节 患者的给药方案调整 临床治疗时，一般通过调整肾功能减退患者的给药方案以期达到正常的平均稳态血药浓度，即 假设肾功能减退时F 和V 不变 （即F=F（r）、V=V（r）），则

10 第二节 患者的给药方案调整 若不改变给药间隔时间（即τ=τ（r） ）， 则肾功能减退患者的给药剂量为： 13-26 13-27

11 第二节 患者的给药方案调整 若不改变给药剂量（即X0=X 0（r） ）， 则肾功能减退患者的给药间隔时间为： 13-28 13-29

12 第二节 患者的给药方案调整 （一）肾功能不全患者的给药方案调整 2．Wagner法
第二节 患者的给药方案调整 （一）肾功能不全患者的给药方案调整 2．Wagner法 该法应用Wagner建立的肌酐清除率与肾功能减退患者的药物消除速率常数间的线性关系式，直接从患者的肌酐清除率计算药物消除速率常数（见表13-2）。 该法使用方便、准确。

13 第二节 患者的给药方案调整 Wagner法的基本公式为： （一）肾功能不全患者的给药方案调整 2．Wagner法 13-30
第二节 患者的给药方案调整 （一）肾功能不全患者的给药方案调整 2．Wagner法 Wagner法的基本公式为： 13-30 k（r）为患者的消除速率常数， a为药物的非肾消除速率常数，b为比例常数， Clcr为患者的肌酐清除率。

14 第二节 患者的给药方案调整 （一）肾功能不全患者的给药方案调整 2．Wagner法
第二节 患者的给药方案调整 （一）肾功能不全患者的给药方案调整 2．Wagner法 为方便计算，令a’=100×a, b’ = 100 ×b, 13-30式改写为 13-30 13-31

15 第二节 患者的给药方案调整 （一）肾功能不全患者的给药方案调整 2．Wagner法
第二节 患者的给药方案调整 （一）肾功能不全患者的给药方案调整 2．Wagner法 a’, b’ 及100×k等值可以查表得知，如P303 表13-2；然后按照式13-31可计算调整后的给药方案。 13-31

16 例10 肌注氨苄西林的剂量为0.5g，每日4次，当患者
肌酐清除率为40ml/min时，给药间隔时间应调整为多少？ 解：查表13-2得氨苄西林的a’=8.3, b’ = 0.45 t1/2=1.3h，100k=53h-1 100k（r）= ×40=26.3 (h-1) 答：给药间隔应调整为12小时一次，即由每日4次改为2次。

17 第二节 患者的给药方案调整 （一）肾功能不全患者的给药方案调整 3．Giusti-Hayton法
第二节 患者的给药方案调整 （一）肾功能不全患者的给药方案调整 3．Giusti-Hayton法 该法用于原形药物肾排泄分数fe已知时调整肾功能减退患者的给药方案。 Giusti-Hayton法假定：肾功能减退患者的肾消除速率常数kr（r）可由肾功能减退患者的肌酐清除率CLcr(r)与正常人的肌酐清除率CLcr的比值。

18 第二节 患者的给药方案调整 （一）肾功能不全患者的给药方案调整 3．Giusti-Hayton法 13-32 13-33

19 （一）肾功能不全患者的给药方案调整 3．Giusti-Hayton法
由于患者药物的总消除速率常数k（r）等于肾消除速率常数kr（r）与非肾消除速率常数knr 之和，即 假定肾功能减退时非肾消除速率常数不变，则 13-34

20 （一）肾功能不全患者的给药方案调整 3．Giusti-Hayton法 两边同时除以正常人的消除速率常数k，得 令原形药物肾排泄分数
则非肾消除的分数

21 （一）肾功能不全患者的给药方案调整 3．Giusti-Hayton法 Giusti-Hayton因子

22 （一）肾功能不全患者的给药方案调整 3．Giusti-Hayton法
通过肾功能减退患者的肾排泄分数fe与肌酐清除率CLcr(r)计算得到 Giusti-Hayton因子， 13-37 调整剂量为：

23 例11 给体重60kg的患者服用某药，每次给药1g，测定消除半衰期为6h，80%的药物以原形从肾排出，一段时间后，发现肌酐清除率下降为40ml/min，应如何调整剂量？（正常人的Clcr=120ml/min）

24 解: = 0.467×1=0.467 (g) 答:肌酐清除率下降为40ml/min时，应将剂量调整为0.467g

25 第二节 患者的给药方案调整 （一）肾功能不全患者的给药方案调整 4．Ritschel一点法与重复一点法
第二节 患者的给药方案调整 （一）肾功能不全患者的给药方案调整 4．Ritschel一点法与重复一点法 对于许多药物，由于缺少参数，常常无法计算血药浓度，需要多次抽取患者的血样进行测定以求得药物动力学参数，同时不同个体的药物动力学参数存在差异。在临床实际中，希望能通过监测尽量少的血样求取患者的药物动力学参数，并依此设计合理的个体化给药方案。基于此目的，1977年Ritschel提出了一点法，并于1978年对此进行改进获得重复一点法。

26 （1）Ritschel一点法 对患者给予一个试验剂量，然后在药物消除相的某一时间点tx抽取一个血样，分别测定血药浓度Cx和血清肌酐浓度Cs。
先用血清肌酐浓度计算患者的肌酐清除率Clcr，进一步计算患者的消除速率常数k（r） ， 再根据Cx和k（r）推算出患者给予该试验剂量后的稳态最小血药浓度， 最后根据治疗所需的稳态最小血药浓度计算调整后的剂量。 Ritschel一点法的应用条件是，患者表观分布容积V和消除速率常数k，只有一个参数发生变化，而另一个参数不变或变化很小时。

27 Clcr为正常人的肌酐清除率，等于120ml/min； Clcr（r）为由 Cs求得的患者肌酐清除率。
（Cs单位：mg/dl） 血清肌酐浓度Cs求算CLcr的公式为： 1）男性患者： 2）女性患者： k（r）的求算公式为： 13-45 男性患者的S为0，女性患者的S为12； F为原形药物肾排泄的分数； Clcr为正常人的肌酐清除率，等于120ml/min； Clcr（r）为由 Cs求得的患者肌酐清除率。

28 （1）Ritschel一点法 多剂量口服给药的稳态最小血药浓度 为： 由于ka >>k，在τ时吸收基本结束，故 →0，则

29 （1）Ritschel一点法 单剂量口服给药的血药浓度-时间的关系式为： T充分大时， →0，则

30 （1）Ritschel一点法 上式为一点法稳态最小血药浓度公式，给药剂量调整： 13-46

31

32 （2）重复一点法 患者的表观分布容积或消除速率常数同时发生变化或无法准确测定的情况，可用重复一点法。
重复一点法是首先给予第一个试验剂量，在消除相的某一时间点tx1取一个血样测定血药浓度Cx1， 然后再给予第二个试验剂量（给药剂量与第一个试验剂量相等），相隔同样时间tx2再取一个血样测定血药浓度Cx2，两次取血时间间隔为τ（即tx2-tx1=τ）

33 （2）重复一点法 根据实测Cx1 Cx2值，计算K(r) 13-47 根据K(r)值，计算

34 （2）重复一点法 例12 给予患者某药物0.4mg的试验剂量，10h后测得血药浓度为0.6μg/L；间隔24h时给予第二个试验剂量，10h后测得血药浓度为0.9μg/L。该药物的有效浓度为1.2μg/L， ①请问该试验剂量能否达到有效浓度； ②若需调整剂量，应如何调整？

35 解： 已知Cx1=0.6μg/L，Cx2=0.9μg/L，τ=24h

36 因此，未达到有效浓度，需调整剂量。 答：该试验剂量未达到有效浓度，需调整剂量至0.6mg

37 第二节 患者的给药方案调整 （二）肝功能改变患者的给药方案调整 1．肝功能改变对药物药动学的影响
第二节 患者的给药方案调整 （二）肝功能改变患者的给药方案调整 1．肝功能改变对药物药动学的影响 肝脏是药物生物转化的主要部位，肝脏疾病使生物转化能力下降，代谢产物生成障碍，使药物的消除半衰期延长，导致药物蓄积。 脂肪肝、酒精中毒性肝炎、慢性活动性肝炎、肝硬化等肝脏疾病时P450酶的量和活性降低。 而葡萄糖醛酸结合酶与硫酸结合酶的活性受肝病的影响较小。

38 第二节 患者的给药方案调整 （二）肝功能改变患者的给药方案调整 1．肝功能改变对药物药动学的影响
第二节 患者的给药方案调整 （二）肝功能改变患者的给药方案调整 1．肝功能改变对药物药动学的影响 主要通过肝脏生物转化消除的药物以及血中游离药物的浓度受肝病影响显著的药物应用于肝病患者时必须调整给药方案。 肝脏可经过多种途径清除药物，不同类型的肝病对药物代谢的影响存在明显差异，因此目前仍无法准确估计肝病患者的药物肝清除率，使患者的剂量调整非常困难。

39 表13-3 药物在肝病患者的半衰期改变 肝脏疾病 清除率减少 半衰期延长 清除率不变 半衰期不变 清除率升高 半衰期缩短 肝硬化
氨苄西林、异戊巴 比妥、安替比林、 地西泮、异烟肼、 哌替啶、利多卡因、 苯巴比妥、保泰松 奥沙西泮、氯霉 素、甲苯磺丁脲 急性病毒性肝炎 安替比林、地西泮、 司可巴比妥、哌替 啶 奥沙西泮、华法 林、苯妥英、利 多卡因、苯巴比 妥、保泰松 甲苯磺丁脲 慢性活动性肝炎 安替比林、地西泮 阻塞性黄疸 安替比林

40 对于肝病患者的用药可参考以下经验调整剂量
2．肝功能改变对药物药动学的影响 对于肝病患者的用药可参考以下经验调整剂量 剂量调整方案 适用情况 不调整或 稍许调整 ①轻度肝病；②药物主要由肾排泄，且肾功能正常；③肝外代谢药物；④短期用药；⑤静脉短期用药及不受酶/血流影响的药物；⑥药物敏感性不变。 剂量下调约25% ①约40%药物通过肝脏消除，肾功能正常；②静脉给药，受血流影响，但药物蛋白结合率不变；③受酶/血流影，短期口服给药；④安全范围较大对药物。 剂量下调25%以上 ①药物代谢受肝病影响且长期用药；②安全范围小，药物蛋白结合率改变明显；③受血流影响且口服给药；④药物经肾排泄且严重肾功能不全；⑤肝病所致的对药物敏感性改变。

41 例13 苯甲异噁唑青霉素的消除半衰期为0.5h，30%的原形药物经肾消除，每天静脉注射5g，若患者肝功能减退50%，则应如何调整剂量？
解： 已知t1/2=0.5h，X0=5g 由k=ke+kb 以及 ke=0.3k，求得 kb=0.7k，则 答：应调整剂量为每天静脉注射3.25g

42 （二）肝功能改变患者的给药方案调整 3．应用肝病患者残存肝功能的方法调整剂量 药物消除由原形被排泄部分（fe）和被代谢部分组成。
通常，被代谢部分可由药物代谢分数（1-fe）或肝清除率ClH与总清除率CL的比值（ ）求得。

43 ClH（患者） = RL×ClH = RL×Cl×(1-fe)
3．应用肝病患者残存肝功能的方法调整剂量 当药物经肝脏清除的百分数已知时，可估算出肝病患者的总清除率，再由此计算调整剂量。 肝病患者残存肝脏功能（RL）为 ClH（患者） = RL×ClH = RL×Cl×(1-fe) Cl为正常情况下药物的总清除率； Cl H(患者)为肝病患者的药物总清除率； fe为药物以原形排泄的分数， 1- fe 为药物被代谢的分数。

44 Cl患者 = RL×Cl×(1-fe) + Clr = RL×Cl×(1-fe) + Clfe = Cl[ RL(1-fe) + fe ]
假定肝病时患者的肾清除率不变，则 Cl患者 = ClH(患者) + Clr Cl患者 = RL×Cl×(1-fe) + Clr = RL×Cl×(1-fe) + Clfe = Cl[ RL(1-fe) + fe ] ClH（患者）= RL×Cl×(1-fe) 13-53

45 例14 慢性病毒性肝炎患者，对某药物的肝脏清除率降低了50%。假定药物的肾清除率(fe=0
解： 已知fe=0.4，RL=0.5 答：由于肝功能降低了50%(fe=0.4)，对该肝病患者，调节后的剂量为常规剂量的70%。

46 (三) 老年人药物动力学的变化 老年人由于生理功能的退行性改变，药物进入机体后的动力学行为（吸收、分布、代谢和排泄）随之发生变化，从而影响靶器官或组织中的药物浓度以及有效浓度的持续时间，引起疗效的变化且可能出现不良反应。

47 (三) 老年人药物动力学的变化 1. 年龄增加对药物吸收的影响 1)胃酸缺乏及pH升高 2)胃排空速率减慢 3)胃肠活动程度和吸收面积降低
4)胃肠及肝血流减少

48 (三)老年人药物动力学的变化 1.年龄增加对药物吸收的影响 老年人的胃排空速率减慢，使药物进入小肠延迟，
药物的吸收速率常数Ka 和血药峰浓度Cmax减小， 吸收半衰期t1/2(a)和达峰时间tmax延长， 从而影响药物的疗效。

49 2. 年龄增加对药物分布的影响 (三)老年人药物动力学的变化 1）机体成分的影响
机体的组成成分是影响药物分布的重要因素之一。老年人体内脂肪增多，男性的脂肪组织占体重的36% ,女性的脂肪组织占体重的48%，而非脂肪组织(如肝、脑和肾) 减少，导致脂溶性药物的表观分布容积增大，而水溶性药物的表观分布容积减小。

50 2. 年龄增加对药物分布的影响 2）药物与血浆蛋白的结合
随年龄增加，血浆蛋白结合率也发生变化。老年人的血浆白蛋白浓度下降15%～20%，对于白蛋白结合率高的药物，其游离浓度增加，表观分布容积增加，使药效增强，甚至出现毒副作用。 如正常情况下华法林与白蛋白的结合率为99%，若给老年人用药，即使结合率只有很小的下降（如下降2%），也会使血浆游离药物浓度显著增加（增加2倍），从而引起出血。 还须注意联合用药引起的血浆蛋白结合率变化对老年人用药的影响。

51 2. 年龄增加对药物分布的影响 （三）老年人药物动力学的变化 3）年龄与药物的分布容积
老年人体重趋向减少，人体内水分比例减少，药物分布容积减少，按正常剂量给药时，血药浓度增加。

52 3. 年龄增加对药物代谢的影响 （三）老年人药物动力学的变化
肝脏是药物代谢的主要器官，随着年龄增加，功能性肝细胞数量减少，肝微粒体酶活性降低，肝重量减轻，肝血流量减少。老年人对药物的代谢较青年人慢，药物的半衰期延长，药物消除率降低。 因此，主要经肝脏代谢的药物（如利多卡因、普萘洛尔、洋地黄毒苷等）给予老年人时，给药剂量应为青年人的1/2～2/3。

53 3. 年龄增加对药物代谢的影响 （三）老年人药物动力学的变化 老年人肝药酶活性的个体差异比年龄差异大，不能按年龄推算肝药酶的活性；
而且老年人的非微粒体酶的活性不变，经非微粒体酶代谢的药物（如乙醇、肼屈嗪和普鲁卡因胺等）的体内代谢不发生改变。 需注意的是，常规的肝功能检查并不能反映老年人肝脏代谢药物能力的变化，肝功能正常时不一定说明代谢药物能力正常。

54 4. 年龄增加对药物肾排泄的影响 （三）老年人药物动力学的变化
肾脏是药物及其代谢物排泄的主要器官。随年龄增加，肾血流量减少（每年约减少1～2%），肾小球滤过率降低，肾小管的主动分泌功能和重吸收功能降低，药物消除变慢，消除半衰期延长，易在体内蓄积而造成中毒。

55 （三）老年人药物动力学的变化 老年人剂量调整计算公式 13-56 年龄单位为岁，体表面积单位为m2。

56 例15 口服给予非洛地平5mg，测得老年患者的总清除率为248L/h，年轻患者的总清除率为619L/h。如果两组患者的生物利用度相等，给药时间间隔不变，应如何调整老年患者的给药剂量？

57 解 答：老年患者剂量应减至2mg

58 1.母体药物动力学的变化 （四） 孕妇的药物动力学变化 妊娠期胃排空变慢，肠蠕动能力下降，使口服药物吸收变慢，达峰时间延迟。
（1）药物的吸收： 妊娠期胃排空变慢，肠蠕动能力下降，使口服药物吸收变慢，达峰时间延迟。 妊娠早期和中期胃酸分泌减少，晚期胃酸分泌增加，可能影响弱酸和弱碱性药物的吸收。 孕期的恶心、呕吐等对药物的吸收产生不良影响。 妊娠期肺的通气量和血流量增加，可促进肺吸收。

59 1. 母体药物动力学的变化 （四）孕妇的药物动力学变化
（2）药物的分布： 妊娠期血容量增加，血浆增加多于红细胞增加，体液平均增加8L，使药物的表观分布容积明显增大，尤其是水溶性药增加更明显。使血药峰浓度下降，需增加给药剂量。 血浆容积的增加使白蛋白浓度降低，同时妊娠期内源性皮质激素和胎盘激素占据蛋白结合位点，导致药物与血浆蛋白结合降低，游离药物浓度升高。 不仅使药效增强，而且药物更易透过血脑屏障和胎盘屏障，对中枢神经系统以及胎儿产生影响。

60 1.母体药物动力学的变化 （四）孕妇的药物动力学变化 对于妊娠期的母体，孕酮可诱导肝药酶活性，使一些药物（如苯妥英钠）的肝代谢加快；
（3）药物的代谢： 对于妊娠期的母体，孕酮可诱导肝药酶活性，使一些药物（如苯妥英钠）的肝代谢加快； 而另一些药物（如茶碱和咖啡因），由于黄体酮和雌二醇竞争性抑制肝药酶，使药物的肝代谢变慢。 妊娠期的高雌激素水平使胆汁在肝脏淤积，干扰药物的胆汁排泄。

61 1.母体药物动力学的变化 （四）孕妇的药物动力学变化 人的胎盘和胎儿也能代谢药物，但胎儿肝脏的酶活性较低；
（3）药物的代谢： 人的胎盘和胎儿也能代谢药物，但胎儿肝脏的酶活性较低； 另约有一半的胎儿循环（脐静脉）不经过肝脏，导致药物在胎儿体内代谢较慢，易引起药物在胎儿体内的疗效增强，作用时间延长。

62 1. 母体药物动力学的变化 （四）孕妇的药物动力学变化 妊娠期，肾血流量和肾小球滤过率增加，主要通过肾排泄的药物的排泄明显加快。
（4）药物的排泄： 妊娠期，肾血流量和肾小球滤过率增加，主要通过肾排泄的药物的排泄明显加快。 但妊娠晚期时，仰卧位的肾血流量减少，经肾排泄的药物作用时间延长。 此外，妊娠高血压同时伴有肾功能障碍的母体，其对药物的排泄变慢，易使药物在体内蓄积。

63 2. 胎盘的药物动力学 （四）孕妇的药物动力学变化
胎盘(placenta)既起到联系母体和胎儿的作用，又是将母体血与胎儿血隔开的屏障（即胎盘屏障），主要由叶状绒毛膜构成。 绒毛膜起着物质交换和分泌某些内分泌激素的作用，胎儿通过胎盘从母体吸收及排泄药物。

64 2. 胎盘的药物动力学 （四）孕妇的药物动力学变化 药物通过胎盘的转运有被动扩散、主动转运、胞饮作用和膜孔转运， 以被动扩散为主，
影响转运的因素有药物的理化性质、药物在母体的药动学以及胎盘结构和功能状态。 通常脂溶性大、解离度小、分子量小的药物容易透过。

65 2. 胎盘的药物动力学 （四）孕妇的药物动力学变化
随妊娠时间增加，脐血流量增加，药物在胎盘内的分布量增加，同时也使药物在胎儿与母体间扩散时间延长。 胎盘在发育过程中形成许多蛋白质，蛋白质与药物结合使药物延迟或无法进入胎儿体内。 有些药物会在胎盘中发生代谢，活性受到影响，如氢化可的在胎盘中代谢为无活性的11-酮衍化物。

66 3. 胎儿的药物动力学 （四）孕妇的药物动力学变化
由于胎儿的各器官功能尚处于发育完善阶段，胎儿的药物动力学与成年人存在差异，因此，须注意母体用药对胎儿产生的影响。 妊娠后期，胎盘屏障降低，因此，更需注意母体用药对胎儿产生的影响。

67 3. 胎儿的药物动力学 （四）孕妇的药物动力学变化 （1）药物的吸收：
多数药物可通过胎盘转运到胎儿体内，也有一些药物通过羊膜转运进入羊水中，再经过胎儿皮肤吸收或随羊水被胎儿（妊娠12周后）吞咽入胃肠道后被吸收。 由于羊水中的蛋白含量很低，其中的药物多为游离药物，同时由于胎儿的代谢能力低，导致胎儿体内的药量较大。 此外，经尿排泄到羊水中的药物可重新被胎儿吞咽再次进入胎儿循环，形成“羊水循环”。

68 3. 胎儿的药物动力学 （四）孕妇的药物动力学变化 （2）药物的分布： 胎儿的身体组成及血液循环中蛋白质的变化显著影响药物的分布。
胎儿的肝脏、脑相对较大，血流多，药物进入脐静脉后，有60%～80%的血流进入肝脏，使肝内药物分布增高。 胎儿的血脑屏障功能较差，导致药物容易进入中枢神经系统。 胎儿血液循环中的蛋白质含量较低，游离药物浓度较高，药物分布进入组织的量增多

69 3. 胎儿的药物动力学 （四）孕妇的药物动力学变化 （3）药物的代谢：
胎儿肝脏的代谢能力较成年人低，使体内有药物浓度比母体高，药物的半衰期延长，因此对一些药物（巴比妥、水杨酸盐等）的解毒能力差，易产生中毒。

70 3. 胎儿的药物动力学 （四）孕妇的药物动力学变化 （4）药物的排泄：
妊娠11～14周后，胎儿的肾已具备排泄功能，但功能很弱，显著低于成年人。 药物代谢后形成的极性大且脂溶性低的代谢物，不易通过胎盘转运回母体中，导致代谢物易在胎儿体内积蓄。如沙立度胺的代谢物在胎儿体内的蓄积可致胎儿畸形。

71 （五）小儿的药物动力学 通常，未足月分娩的称早产儿， 足月分娩到满月（28日内）称为新生儿， 从满月到1周岁称为婴儿， 1～8岁称为幼儿，
9～12岁称为儿童。 小儿药物动力学与成年人有明显差异。多数药物的药动学及药效学在小儿各年龄组中也有很大差异。

72 （五）小儿的药物动力学 1.小儿药物动力学特点 （1）药物的吸收：
新生儿及婴幼儿胃酸分泌较少，且pH变化，刚出生的新生儿，胃液呈中性，出生24h后pH迅速降至1～3，约10h左右又逐渐回升至中性，随后pH逐渐降低，到2～3岁左右达到成年人水平。因此，口服给药后不同药物的吸收率存在差异，且与成年人有显著差异。

73 （五）小儿的药物动力学 1.小儿药物动力学特色 （1）药物的吸收：
胃酸减少使药物破坏减少，青霉素、氨苄西林和萘夫西林等药物的吸收增加且较快； 而苯妥英钠、苯巴比妥、利福平及维生素B2的解离型药物增加，生物利用度降低。 新生儿及婴儿的胆汁分泌较少，脂溶性药物口服后吸收较差。

74 （五）小儿的药物动力学 （1）药物的吸收： 新生儿及婴幼儿皮肤黏膜薄，且体表面积相对较成年人大，药物较易透过皮肤吸收。如阿托品滴眼后，可经鼻咽黏膜吸收导致严重全身反应。 新生儿皮下脂肪少，吸收不良，不宜皮下注射给药。 婴幼儿的肌肉尚未发育成熟，肌肉注射给药后药物的吸收缓慢。 静脉给药可直接进入体内发挥作用，但必须注意静注高渗药物可能导致高渗血症的危险

75 （五）小儿的药物动力学 （2）药物的分布： 新生儿及婴幼儿的细胞外体液量大，脂肪含量低，使水溶性药物的表观分布容积增大，峰浓度降低，消除变慢，作用时间延长；而脂溶性药物的表观分布容积降低，血药浓度升高，易发生药物中毒。 小儿的血脑屏障和脑组织发育不完善，使药物对中枢神经的作用发生改变。如吗啡等镇痛药、镇静催眠药、全身麻醉药、四环素类抗生素等易穿过血脑屏障，作用增强。

76 （五）小儿的药物动力学 （2）药物的分布： 新生儿的血浆蛋白含量较少，药物与血浆蛋白的亲和力低，且存在许多竞争抑制物（如胆红素等），导致新生儿的药物表观分布容积增加，血浆及组织中游离药物浓度升高，易引起药效增强或中毒，尤其是阿司匹林、苯妥英钠、苯巴比妥等血浆蛋白结合率高的药物

77 （五）小儿的药物动力学 （3）药物的代谢： 新生儿的药物代谢酶活性低，对药物的代谢功能较成年人低。
因此，主要通过生物转化消除的药物（如对乙酰氨基酚、苯巴比妥、地西泮、茶碱等）的代谢变慢，半衰期延长，可能出现蓄积中毒。 由氯霉素引起早产儿和新生儿的“灰婴综合征”即是一个典型的例子。

78 （五）小儿的药物动力学 （3）药物的代谢： 儿童的肝微粒体酶活性超过成年人，一些药物（如安替比林、保泰松、苯妥英钠等）在儿童的代谢超过成年人。 必须注意，一方面新生儿对药物的代谢减慢，另一方面由于新生儿血浆蛋白结合率低，血浆游离药物浓度升高，会使药物代谢加速。 如新生儿每日注射10mg/kg的苯妥英钠所达到的血药浓度比成年人应用5mg/kg的血药浓度低得多。 因此，应从多方面综合分析药物在体内的处置情况。

79 （五）小儿的药物动力学 （4）药物的排泄： 新生儿肾组织结构发育不完全，肾功能较成年人低，药物的清除率很低。因此，主要通过肾排泄的药物（如氨基糖苷类、水杨酸、地高辛等）在新生儿的半衰期显著延长。 因此，新生儿的用药剂量较小， 如临床推荐的氨苄西林给药剂量为：7日龄以内，50～l00mg/kg，每日2次；超出7日龄，100～200mg/kg，每日3次。

80 （五） 小儿的药物动力学 2．小儿给药剂量的计算
由于小儿的年龄、体重逐年增加，其肝、肾功能以及血脑屏障不断发育完善，不同个体及同一个体在不同时期的药物动力学存在较大差异，因此，对小儿的给药剂量一定要谨慎计算，做到个体化给药。 小儿给药剂量的计算方法很多，包括按体重、体表面积或年龄计算等方法。 虽然按年龄计算的公式较方便，但可靠性不高。按体表面积计算小儿的给药剂量比较合理。

81 （五）小儿的药物动力学 2．小儿给药剂量的计算 （1）按年龄计算 小儿剂量= 成人剂量×小儿年龄（岁） 小儿年龄（岁）+12

82 2．小儿给药剂量的计算 （1）按年龄计算 小儿年龄 剂量占成人剂量 初生~1个月 1/24 1~6个月 1/24~1/12 6个月~1岁
1/12~1/8 1~2岁 1/8~1/6 2~4岁 1/6~1/4 4~7岁 1/4~1/3 7~11岁 1/3~1/2 11~14岁 1/2~2/3 14~18岁 3/4

83 ［ ］ （五）小儿的药物动力学 2．小儿给药剂量的计算 （1）按体重计算 0.7 小儿体重（Kg） 成人剂量× 小儿剂量 = 70
55

84 （五）小儿的药物动力学 2．小儿给药剂量的计算 （1）按体表面积计算 小儿剂量 = 小儿体表面积（m2） 1.73 成人剂量×

85 2．小儿给药剂量的计算 （1）按体表面积计算 小儿体表面积： 体重＜30Kg 体表面积（m2）=体重×0.035+0.1 体重﹥30Kg

86 三 小儿的药物动力学 例16 请根据苯巴比妥成年人的抗癫痫维持剂量 （100mg）计算体重为15kg小儿的剂量。
小儿剂量 = 小儿体表面积（m2） 1.73 成人剂量× = 100 × 0.625 答：小儿的苯巴比妥维持剂量为2.4mg/Kg

87 (五) 小儿的药物动力学 例17 青霉素G在成年人和新生儿（0d～7d）的消除半衰期分别为0.5h和3.2h。若成年人的正常剂量为4mg/kg，每4h给药一次。对于体重为5kg新生儿，若给药剂量不变，应如何调整的给药间隔时间？ 解：由于给药剂量不变（4×5=20mg），则 答：该新生儿的给药方案为每24h给予20mg青霉素。

88 第二节 治疗药物的监测与 给药方案的个体化 治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）是近年来在临床药学领域兴起的一门新的边缘学科。 是以药物动力学与药效动力学理论为指导，借助现代先进的分析技术与计算机手段，通过对患者血液或其他体液中的药物浓度进行监测，探讨用药过程中药物的吸收、分布、代谢和排泄情况； 据此制定个体化给药方案，以提高疗效，避免或减少不良反应，达到最佳治疗效果； 同时也为药物过量中毒的诊断以及患者用药的依从性提供重要依据。 TDM是临床药学工作的重要内容之一。

89 第二节 治疗药物的监测与 给药方案的个体化 治疗药物监测的开展首先依赖于先进的分析技术。
第二节 治疗药物的监测与 给药方案的个体化 治疗药物监测的开展首先依赖于先进的分析技术。 建立准确、精密、灵敏的血药浓度或其他体液中药物浓度的测定方法是TDM的前提， 常用的分析方法有气相色谱法（GC）、高效液相色谱法（HPLC）、荧光偏振免疫法（FPIA）、酶联免疫法（ELISA）等。

90 第二节 治疗药物的监测与 给药方案的个体化 临床药理学是TDM的理论基础，同时也为TDM的实施创造了条件。
第二节 治疗药物的监测与 给药方案的个体化 临床药理学是TDM的理论基础，同时也为TDM的实施创造了条件。 必须依据药物动力学和药效学，并结合患者的实际情况，对血药浓度做出正确评价及合理利用，才能对临床给药方案个体化起到真正意义的作用。 血药浓度分析技术和临床药理学是TDM的两个重要组成部分，只有将两者紧密联系才可能发挥TDM对临床合理用药的指导作用。

91 一、血药浓度与给药方案的个体化 目前，药物的常规剂量通常是群体平均剂量。
实际应用时，只有一部分安全性高、毒性低的药物，按常规剂量给药可获得满意疗效，而多数药物则不然。 由于药物在患者的吸收、分布和消除存在个体差异，当给予相同剂量的某一药物时，不同个体间的药理作用存在明显差异； 或达到某一特定的药理作用，不同个体需给予不同的剂量。

92 一、血药浓度与给药方案的个体化 即使同一个体，服用同一药物，在不同情况时的血药浓度也会有很大差异。
如正常男性给予地高辛后，测定药物肾清除率，个体内的平均变异系数为24%，个体间的平均变异系数为30%或42%。 大量的研究表明，不同个体间药物动力学的差异是导致药物作用个体差异的主要原因。 如由于脑膜炎患者肾功能的差异，以每天150mg/kg的剂量连续静脉滴注氨苄西林，第5天时血清药物浓度为（9～92）μg/ml，血药浓度最高与最低相差10倍以上。

93 一、血药浓度与给药方案的个体化 如茶碱的有效治疗浓度是（10～20）μg/ml， 但有些患者在血药浓度低于10μg/ml时也有效，
丙戊酸钠治疗癫痫，为达到有效浓度（50～100）μg/ml，一些患者的给药剂量为0.6g/d，而有些患者给药剂量小于0.6g/d即可。

94 一、血药浓度与给药方案的个体化 作用部位的药物浓度决定药物效应，但测定作用部位的药物浓度困难。
而多数药物的血药浓度与作用部位的药物浓度存在平行关系， 因此，通过监测血药浓度可以了解药物的效应，为临床对用药的剂量调整提供指导， 使血药浓度落在有效范围之内，从而避免中毒或治疗失败。

95 一、血药浓度与给药方案的个体化 给药方案个体化使临床疗效得以提高，而治疗药物监测则是实行给药方案个体化的重要手段之一。
给药方案个体化（individualization of drug dosage regimes）是针对病人个体，通过治疗药物监测， 应用临床药物动力学的原理和方法，结合临床实践，制定个体患者的给药方案， 使以最佳给药剂型、最适给药途径、最佳给药剂量和给药周期给药后药物浓度维持在治疗窗内，减少或避免不良反应，获得最佳疗效。

96 数据处理，求出药动学参数。必要时，根据新的参数调整给药方案
一、血药浓度与给药方案的个体化 选择药物及 给药途径 确定给药方案 明确诊断 数据处理，求出药动学参数。必要时，根据新的参数调整给药方案 测定血药浓度 观察疗效 给药

97 二、治疗药物监测的指征 1．治疗指数低的药物 临床用药繁多，并非所有药物都需进行血药浓度监测，仅有少数药物需进行血药浓度监测。
治疗指数低（如地高辛、茶碱、奎尼丁、洋地黄毒苷、锂盐等）的药物由于安全范围窄，有效剂量与中毒剂量十分接近，血药浓度稍高则出现不良反应毒，稍低则无效，因此应进行血药浓度监测。

98 二、治疗药物监测的指征 2．个体差异大的药物 临床用药繁多，并非所有药物都需进行血药浓度监测，仅有少数药物需进行血药浓度监测。
个体差异大的药物（如苯妥英钠等），给药后血药浓度不易估计，且难通过剂量进行控制，因此应进行血药浓度监测。

99 二、治疗药物监测的指征 3．具有非线性动力学特征的药物
对于在治疗剂量下即可能出现非线性特征的药物（如苯妥英、水杨酸盐、保泰松、普萘洛尔、甲氨蝶呤、双香豆素等），当即量达到一定程度后，剂量稍微增加就会使血药浓度急剧升高，半衰期延长，药物易在体内蓄积而出现中毒，应进行血药浓度监测。

100 二、治疗药物监测的指征 4．肝、肾、心及胃肠功能损害 5．合并用药
肝功能损害时，药物的肝代谢减慢；肾功能减退时药物的肾排泄减少；心衰患者的心输出量减少，使肝、肾血流量减少，药物的消除变慢；胃肠道疾病时，药物的吸收受影响，因此需要通过血药浓度测定进行剂量调整。 5．合并用药 药物间相互作用影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，可能出现中毒危险时，需要进行血药浓度监测。

101 二、治疗药物监测的指征 6．治疗作用与毒性反应难以区分 药物的治疗作用与毒性反应类似，而临床又不能明确辨别。
如苯妥英钠中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别。 地高辛可用于室上性心律失常的治疗，但也可引起与疾病相似的毒性反应， 通过血药浓度监测有助于区分是由于用药过量还是用药量不足所致的心律失常，并由此确定剂量增减。

102 二、治疗药物监测的指征 7．需长期用药的药物
由于需要长期用药，患者的饮食习惯、生活环境、年龄和体重等的改变都可能改变药物的吸收、分布和血药浓度。 某些药物长期使用后产生耐药性或诱导肝药酶的活性而引起药效降低或升高。 长期用药时药物来源变更等各种因素的改变很多，可能引起药效改变。 因此需要定期检测血药浓度。

103 三、治疗药物监测的临床意义 1．指导临床合理用药、提高治疗水平
药物动力学参数是制定给药方案的基础，通过治疗药物监测，可获得个体的动力学模型和有关药动学参数。 一方面可籍以积累群体药动学资料； 另一方面可据此制定出较合理的个体化给药方案， 并可监测用药方案实施效果，指导进行必要的剂量调整，使药物治疗更趋科学合理，减少盲目性。

104 三、治疗药物监测的临床意义 2．确定合并用药的原则 合并用药的情况在临床上很常见，因合并用药引起的药源性疾病或药物中毒的报道也不少。
如苯巴比妥、卡马西平等酶诱导剂可使与之合用药物的血药浓度降低，而丙戊酸、异烟肼等酶抑制剂则使与之合用药物的血液药浓度升高。 通过开展TDM，可获得相关的数据资料，了解药物的相互作用，确定合并用药的原则。

105 三、治疗药物监测的临床意义 3．药物过量中毒的诊断 对安全范围窄的药物，应注意防止药物过量中毒。 药物的不良反应与血药浓度密切相关。
开展TDM对防止药物过量中毒和药物急性过量中毒的诊断具有重要意义，尤其是一些临床观察不易及时确诊的病例。

106 三、治疗药物监测的临床意义 3．药物过量中毒的诊断 临床实践证明，TDM可使地高辛的中毒率由经验疗法的44%降低到5%以下。
对乙酰氨基酚的氧化代谢产物可导致急性肝坏死甚至死亡，用药早期同时使用乙酰半胱氨酸可对肝脏起保护作用。 由于在服用中毒剂量对乙酰氨基酚的初期，该中毒症状并不明显，通常在用药3天后才出现，此时已延误治疗时机。 若进行TDM，则可及早诊断，采取相应措施，避免药物中毒。

107 三、治疗药物监测的临床意义 4．作为临床辅助诊断的手段
一些药物的血药浓度与效应的相关性较好，但有时给予最大用药剂量仍不见效，通过开展TDM，可为临床诊断提供依据。 如给一患者服用苯妥英钠治疗癫痫，连续给药仍不能控制发作，且出现共济失调、视物模糊、双手意向性震颤、语言不清等多种症状，是剂量不足还是已发生中毒，需要迅速判断，以便采取相应措施。 测定血药浓度后得知患者的苯妥英钠血药浓度＞40mg/L，远大于正常的治疗浓度（10～20）mg/L。 由此可知患者是药物中毒，立即停药，症状缓解，3天后血药浓度为6.4mg/L，未再发生癫痫 。

108 三、治疗药物监测的临床意义 5．作为医疗差错或事故的鉴定依据及评价患者用药依从性的手段
有时药物治疗效果不佳并不是治疗方案欠妥，也不是药物无效，而是由于患者没有按医嘱用药。 通过TDM可及时发现患者是否停药、减量或超量用药，从而督促患者严格按医嘱用药。

109 三、治疗药物监测的临床意义 5．作为医疗差错或事故的鉴定依据及评价患者用药依从性的手段
有研究发现，给儿童服用丙戊酸钠治疗癫痫，在血药浓度小于50μg/ml的患者中有19.5%的患者用药剂量明显偏低，其癫痫症状未能控制，其中66.7%是因为漏服药物所致。 此外，TDM还可作为医疗差错或事故的鉴定依据。

110 四、治疗药物监测的实施 治疗药物监测的实施可分为申请、取样、测定、数据处理和结果解释五个步骤。
首先应由临床医师提出对某一患者用药进行监测的申请，并填写申请单。 提出申请时，必须有明确的监测目标，以避免不必要地增加患者的费用和痛苦。

111 四、治疗药物监测的实施 监测的体液除了血浆、血清和全血外，还可以是唾液等其他体液。通常测定血浆或血清。 通常口服给药后应在消除相采集血样。
半衰期较短的药物应在达到稳态后采样； 而半衰期较长的药物，由于在给药间隔时间内稳态浓度通常在分布相早期，则应在相应的时间采集血样。

112 四、治疗药物监测的实施 血样的测定结果是TDM实施的关键步骤之一，必须从专属性、精密度、灵敏度、测定成本和测定一个样品所需的时间等进行考虑已建立合适的测定方法。 TDM中的数据处理很重要，不仅要向临床提供测定的血药浓度是否在有效范围，而且应利用测定的数据估算出具体患者的药物动力学参数，并为临床设计合理的给药方案。

113 四、治疗药物监测的实施 结果解释是TDM实施的关键
首先要掌握必要的资料，包括临床资料和药物动力学资料，详细了解患者的生理和病理状态、影响药物与蛋白结合率的因素、用药情况、用药过程，了解药物的有效血药浓度范围、剂量-血药浓度-效应的相互关系及影响因素、药动学参数群体值。

114 四、治疗药物监测的实施 其次，将实测结果与预计结果进行比较，出现不符的情况时，给予相应的解释；同时观察血药浓度与药效的相互关系，遇到不一致时，分析解释原因。 最后，根据新的某一个体患者的参数制定新的给药方案，给予患者进行治疗后，重新监测血药浓度，此时的测定值应与预计值比较接近。

115 四、治疗药物监测的实施 长期用药时，还应定期监测。 解释结果时应与临床医师紧密沟通与合作， 必要时应访问患者，使解释符合实际。

116 四、治疗药物监测的实施 最后将结果解释以报告的形式发给临床医师。报告的内容主要有：
①资料。包括患者姓名、年龄、体重、药品名称、给药时间表和血药浓度实测值； ②血药浓度的药动学分析。包括患者药物动力学参数（清除率、表观分布容积、消除半衰期等）的评价和文献资料的比较； ③结果。若有必要改变给药方案，则确定一个合适的给药方案，并拟定下次血药浓度测定的取样方案。

117 第三节 群体药物动力学 一、研究目的 群体药物动力学（population pharmacokinetics, PPK），即药物动力学群体分析法，是将经典药物动力学基本原理与统计学方法相结合，研究药物体内过程的群体规律，研究某一群体药物动力学参数的分布特征 。

118 第三节 群体药物动力学 一、研究目的 群体药物动力学关注群体的药物动力学参数和群体中存在的变异性，这种变异性包括确定性变异（固定效应）和随机性变异（随机效应）。 群体药物动力学是药物动力学的分支学科之一，于20世纪70年代由Sheiner首次提出，目前已成为临床中治疗药物监测、优化个体给药以及新药临床评价的一个重要方法和手段。

119 第三节 群体药物动力学 一、研究目的 大量的研究表明，在一个患者群体内，由于各个患者的遗传、环境、营养以及个体特征等不同，药物动力学参数存在很大的个体间变异及个体自身变异。 群体药物动力学方法可定量描述这种群体内的变异，并且用患者的固定效应进行解释，确定药物动力学参数的群体平均值与标准差。

120 第三节 群体药物动力学 一、研究目的 群体药物动力学研究的主要目的是： 更有效地利用临床常规血药浓度监测数据，获取有用信息；
定量考察患者的固定效应及各种随机效应对动力学参数的影响，以优化个体化给药方案。

121 第三节 群体药物动力学 一、研究目的 群体药物动力学参数包括： 1. 群体典型值
典型值是指有代表性的可表征群体特性（或某一亚群特性）的药物动力学参数。通常是由经典药物动力学获得的参数，如一级吸收单室模型的主要参数为ka、k、V、t1/2、Cl。

122 第三节 群体药物动力学 2. 确定性变异 是指年龄、体重、体表面积、身高、性别、种族、肝功能、肾功能、疾病、用药史、合并用药、吸烟、饮酒、环境、遗传等对药物处置的影响，这些因素是相对固定的，又称固定效应（fixed effects），用参数θ表示，在回归方程中用来估算药物动力学参数的平均值。

123 第三节 群体药物动力学 3. 随机性变异 又称为随机效应（random effects），包括个体间和个体自身变异，是指不同患者间、不同实验者、不同实验方法和患者自身随时间的变异。

124 第三节 群体药物动力学 二、研究方法及应用 （一）群体药物动力学的研究方法 1．群体药物动力学的试验设计与数据收集
2．群体药物动力学参数的估算

125 第三节 群体药物动力学 1．群体药物动力学的试验设计与数据收集 （1）数据的完整性 （2）取样点数：2~4点/人
（3）样本数：一般应不少于50例 （4）准确性与长期性：服药时间和剂量必须严格按给药方案进行 （5）合理分组 （6）建立数据库

126 第三节 群体药物动力学 2．群体药物动力学参数的估算 NONMEN法
非线性混合效应模型（nonlinear mixed effect model，NONMEM）； NONMEM法于1977年由Sheiner提出，又称为一步法。

127 第三节 群体药物动力学 2．群体药物动力学参数的估算
该法将患者的原始血药浓度-时间数据集合在一起，同时考虑确定性变量（年龄、体重、身高、体表面积、肾功能、肝功能、合并用药、遗传、吸烟、饮酒、饮食等）对药物处置的影响，将经典药物动力学模型与各固定效应模型、个体间和个体自身变异（随机效应）的统计模型结合起来，一步求算出群体药物动力学参数。

128 第三节 群体药物动力学 3．研究步骤 （1）查阅相关文献，依据文献确定影响药物动力学的因素。 （2）建立数据库。
（3）建立固定效应模型，用NONMEM法求取固定效应参数，设计个体的初剂量。 （4）给予患者初剂量后，取1～2点血药浓度，求出患者个体的药物动力学参数，再据此调整给药方案，获得该患者的个体化给药方案。

129 第三节 群体药物动力学 （二）群体药物动力学的临床应用 1．治疗药物监测 2．特殊患者的群体分析 3．生物利用度研究 4．合并用药
5．群体药效学 6．新药临床评价 7．优化个体化给药方案

130 课后复习 单室模型药物的给药方案设计 肾功能不全患者的给药方案调整 老年人和小儿的给药方案调整

131 Thanks