项目十 药品生产制度 丁勇 上海医疗器械高等专科学校.

Presentation on theme: "项目十 药品生产制度 丁勇 上海医疗器械高等专科学校."— Presentation transcript:

1 项目十 药品生产制度 丁勇 上海医疗器械高等专科学校

2 学习目标 知识目标 能力目标 掌握开办药品生产企业的申请与审批的条件和流程，药品生产质量管理规范内容以及药品包装材料管理；
熟悉药品生产许可证的变更、重新办理、换发、补发、注销；药品生产质量管理规范认证；药品生产监督检查； 了解药品辅料生产质量管理规范。 能力目标 熟练应用药品生产管理相关法规的分析案例，提出解决问题的方案。按规定的申报流程申请药品生产许可证。 学会运用根据相关规定准备申请《药品生产许可证》的申报材料；编制医疗器械生产质量管理规范文件。

3 任务一 开办药品生产企业

4 关于加强维生素C原料药生产许可管理的通知
问题导入 关于加强维生素C原料药生产许可管理的通知 食药监办安[2011]57号 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）： 近日，国家发展改革委、工业和信息化部联合发出《关于2011年维生素C生产计划等 事项的通知》（发改产业〔2011〕644号）。该通知明确，2005年以来，国家颁布《产 业结构调整指导目录》和《外商投资产业指导目录》均把维生素C项目列为限制类，对于 限制类项目，应禁止投资，投资管理部门不予审批、核准或备案。凡2005年12月2日以 后审批、核准或备案的新增维生素C产能项目，均认定为违规项目，违规项目形成的产能 为违规产能。请各省级药品监督管理部门在审批维生素C原料药生产许可工作中，严格依 照《药品管理法》的规定，认真执行国家制定的药品行业发展规划和产业政策，不得向 违规项目形成的维生素C原料药产能申请颁发《药品生产许可证》。 国家食品药品监督管理局办公室 二○一一年四月八日 问题： 1、开办药品生产企业一定要取得《药品生产许可证》吗？ 2、开办药品生产企业应该具备哪些条件？

5 《药品生产许可证》 根据《药品管理法》规定： 对所有的药品生产企业进行现场检查验收，合格的由省级药品监督管理局颁发 《药品生产许可证》。
药品生产企业必须具有《药品生产许可证》

6 药品生产企业分类 H:化学药 Z:中成药 S:生物制品 T:体外诊断试剂 Y:中药饮片 A：原料药 B：制剂 Q:医用氧等 F:药用辅料
J:空心胶囊 C:特殊药品 X:其他

7 新开办药品生产企业 新开办药品生产企业必须符合《药品管理法》第八条规定条件以及药品行业发展规划和产业政策，并按照规定进行GMP认证。

8 药品生产企业开办条件 应当符合国家制定的药品行业发展规划和产业政策，防止 重复建设。同时，开办药品生产企业，必须具备以下条件：
具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人，企业法定代表人或者企业负责人、质量负责人无《药品管理法》第七十六条规定的情形； 具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境； 具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备； 具有保证药品质量的规章制度。

9 药品生产企业分类统计表

10 制剂企业分类图

11 开办药品生产企业的审批程序 申请筹建（30日）→同意筹建→完成 筹建→申请验收（30日）→组织验收→验 收合格→发《生产许可证》（《许可证》 有效期5年，期满换发）→工商登记→ 《营业执照》 （新）GMP认证

12

13 《药品生产许可证》的管理 《药品生产许可证》的换发 《药品生产许可证》的变更 《药品生产许可证》的补发 《药品生产许可证》的缴销

14 典型工作 某食品药品监督管理局在日常检查中发现辖区内某药店有散装“六味地黄丸”药品5千克，经调查，该“六味地黄丸”是由该药店负责人李×在家中加工生产。经对当事人住处检查发现其住室二楼存放有山茱萸一袋（约5千克），山药一袋（约3千克），前胡一袋半（约1千克），客厅存放有碾槽、丸药萹、丝箩各一个，自制“六味地黄丸”一瓶，且未发现《药品生产许可证》。经调查认定，该当事人至调查之日止，共接受他人委托用熟地黄等6种中药饮片作原料加工六味地黄丸11.25公斤，收取加工费200元，药品货值675元。稽查人员在该案的定性上存在着分歧：第一种意见是“未取得《药品生产许可证》生产药品”；第二种意见是“生产假药”。经过讨论，该食品药品监督管理局认定该当事人行为违反了《药品管理法》第七条第一款、第四十八条第三款第（二）项的规定，属无证生产假药，依据《药品管理法》第七十三条规定遂对其作出①没收违法生产的“六味地黄丸”1瓶；②没收违法所得200元；③处以货值金额4倍罚款即2700元决定，并以当事人完全履行结案。 假如你是该食品药品监督管理局的工作人员，工作任务包括对该案件进行调查分析。请解决以下工作任务： （1）该案应如何定性？定性的依据和理由？ （2）该食品药品监督管理局的处罚是否合理合法？ （3）该案有何教训值得借鉴？

15 任务二 药品生产质量管理规范（GMP）

16 问题导入 ——欣弗事件

17

18 问题： 1、如何理解药品质量是生产出来的？ 2、为什么要执行GMP？

19 GMP概述 分类 ： 国际组织颁布（指南建议性） 行业颁布（指南建议性） 政府颁布（一般具有法律强制性）
英文简称 Good Manufacturing Practice 分类 ： 国际组织颁布（指南建议性） 行业颁布（指南建议性） 政府颁布（一般具有法律强制性）

20

21 《药品生产质量管理规范》(以下简称药品GMP)是药品生产和质量管理的基本准则。我国自1988年第一次颁布药品GMP至今已有20多年，其间经历1992年和1998年两次修订，截至2004年6月30日，实现了所有原料药和制剂均在符合药品GMP的条件下生产的目标。 新版药品GMP共14章、313条，相对于1998年修订的药品GMP，篇幅大量增加。

22 第一章 总则 第一条 为规范药品生产质量管理，根据《中华人民共和 国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》， 制定本规范。
第一章 总则 第一条　为规范药品生产质量管理，根据《中华人民共和 国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》， 制定本规范。 第二条　企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵 盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途 的有组织、有计划的全部活动。 第三条　本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产 管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过 程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地 生产出符合预定用途和注册要求的药品。 第四条　企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止 任何虚假、欺骗行为。

23 第二章　质量管理 第一节　原　则 　　 第二节　质量保证 第三节　质量控制 第四节　质量风险管理

24 第三章　机构与人员 第一节　原　则 第二节　关键人员 第三节　培　训 第四节　人员卫生

25 第四章　厂房与设施 第一节　原　则 第二节　生产区 第三节　仓储区

26 第五章　设　备 第一节　原　则 第二节　设计和安装 第三节　维护和维修 第四节　使用和清洁 第五节　校　准

27 第六章 物料与产品 第一节 原 则 第二节 原辅料 第三节 中间产品和待包装产品 第四节 包装材料 第五节 成 品
第六章　物料与产品 　　第一节　原　则 　　第二节　原辅料 　　第三节　中间产品和待包装产品 　　第四节　包装材料 　　第五节　成　品 　　第六节　特殊管理的物料和产品

28 第七章　确认与验证

29 第八章　文件管理 　　第一节　原　则 　　第二节　质量标准 　　第三节　工艺规程 　　第四节　批生产记录 　　第五节　批包装记录

30 第九章　生产管理 第一节　原　则 第二节　防止生产过程中的污染和交叉污染 第三节　生产操作 第四节　包装操作

31 第一节 质量控制实验室管理 第二节 物料和产品放行 第三节 持续稳定性考察 第四节 变更控制 第五节 偏差处理 第六节 纠正措施和预防措施
第十章　质量控制与质量保证 第一节　质量控制实验室管理 　　第二节　物料和产品放行 　　第三节　持续稳定性考察 　　第四节　变更控制 　　第五节　偏差处理 　　第六节　纠正措施和预防措施 　　第七节　供应商的评估和批准 　　第八节　产品质量回顾分析

32 第十一章　委托生产与委托检验 　　第一节　原　则 　　第二节　委托方

33 第十二章　产品发运与召回 　　第一节　原　则 　　第二节　发　运 　　第三节　召　回

34 第十三章　自　检 　　第一节　原　则 　　第二节　自　检

35 第十四章　附　则 第三百一十条　本规范为药品生产质量管理的基本要求。对无菌药品、生物制品、血液制品等药品或生产质量管理活动的特殊要求，由国家食品药品监督管理局以附录方式另行制定。 第三百一十一条　企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求。 第三百一十二条　本规范下列术语（按汉语拼音排序）的含义是： 第三百一十三条　本规范自2011年3月1日起施行。按照《中华人民共和国药品管理法》第九条规定，具体实施办法和实施步骤由国家食品药品监督管理局规定。

36 关于处理海南豪创药业有限公司违规生产问题的通知
典型工作 关于处理海南豪创药业有限公司违规生产问题的通知 国食药监安[2007]744号 海南省食品药品监督管理局： 根据群众举报，国家局于2007年10月10日至14日派出检查组，对海南豪创药业有限公司进行药品 GMP飞行检查。 经现场检查发现，该公司存在着不能对所生产批号为070301、070302的注射用替加氟提供真实的 生产和检验记录，使用普通冻干粉针剂生产设备进行生产且未经清洁验证，对现场检查隐瞒情况、提 供虚假材料以及其他多项违规生产等问题（见附件1）。 该公司上述行为违反《药品生产监督管理办法》的有关规定，不符合药品GMP认证检查评定标准。 经研究，决定收回该公司冻干粉针剂和冻干粉针剂（抗肿瘤类）《药品GMP证书》。请你局负责收回 该公司编号为G3370和H4090的证书交国家局，并对该公司违规行为依法查处。其所生产批号为 070301、070302的注射用替加氟不得销售。查处情况应及时报国家局。 附件：1．对海南豪创药业有限公司进行药品GMP飞行检查发现的主要问题 2．对海南豪创药业有限公司进行药品GMP飞行检查取得的有关违规事实证据材料（略） 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　国家食品药品监督管理局 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 二○○七年十二月六日

37 附件1：对海南豪创药业有限公司进行药品GMP飞行检查发现的主要问题
一、该公司注射用替加氟（批号070301、070302）检验记录液相色谱图谱所标识的采样时间，与其液相色谱工作站中保存的相应电子图谱文件创建时间不符。 二、该公司注射用替加氟（批号070301、070302）批生产记录和批检验记录显示生产日期为2007年3月16日和18日，但所用西林瓶检验时间为2007年5月9日，且其包装材料收发台帐无2007年3月领用西林瓶的记录。 三、所生产的注射用硫酸庆大霉素，其原料药检验中需使用蒸发光检测器，但实际使用的是紫外检测器。 四、天平使用记录随意更改。 五、所生产的注射用替加氟（批号070301、070302）未按标准进行热原试验。 六、所生产的注射用替加氟（批号070302）未执行申报处方，自行添加了甘露醇 （1）分析该案的主要问题？说明依据和理由？ （2）分析该公司在哪些方面违反了GMP？ （3）该案有何教训值得借鉴？

38 任务三 药品GMP认证

39 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心药品GMP认证审查公示（第1号）
问题导入 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心药品GMP认证审查公示（第1号） 根据国家食品药品监督管理局《药品生产质量管理规范认证管理办法》和 《关于印发药品生产质量管理规范认证管理办法的通知》（国食药监[2011]365 号）的规定，经现场检查和审核，江苏正大天晴医药有限公司等8家药品生企 业符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》，现予公示。公示期为10 日，自2011年8月9日至2011年8月18日。 监督电话： 传　　真： 地　　址：北京市东城区法华南里11号楼3层 邮　　编：100061 　　 特此公示。 附件：药品GMP认证审查目录（第1号） 　　　　　　　　　　　　　国家食品药品监督管理局药品认证管理中心 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　二〇一一年八月九日

40 药品GMP认证审查目录（第1号） 问题： 1、国家食品药品监督管理局药品认证管理中心的工作职责？ 2、药品GMP认证工作程序？ 序号 受理号
企业名称 认证范围 现场检查时间 检查员 1 GMP110057 武汉生物制品研究所 人血白蛋白(大容量注射剂）、冻干静注人免疫球蛋白(PH4)（大容量注射剂）、静注人免疫球蛋白（PH4）（大容量注射剂），人免疫球蛋白（小容量注射剂）、乙型肝炎人免疫球蛋白（小容量注射剂）、狂犬病人免疫球蛋白（小容量注射剂）、破伤风人免疫球蛋白（小容量注射剂） 2011年5月10-13日 略 2 GMP110058 齐鲁制药有限公司 粉针剂(头孢菌素类)、小容量注射剂 2011年5月6-9日 3 GMP110059 南昌立健药业有限公司 粉针剂(头孢菌素类) 以下略 问题： 1、国家食品药品监督管理局药品认证管理中心的工作职责？ 2、药品GMP认证工作程序？

41 药品生产质量管理规范认证 药品GMP认证是药品监督管理部门依法对药品生产企业药品生产质量管理进行监督检查的一种手段，是对药品生产企业实施药品GMP情况的检查、评价并决定是否发给认证证书的监督管理过程。

42 药品GMP认证的组织机构 1.国家食品药品监督管理局 国家食品药品监督管理局主管全国药品GMP认证管理工作。负责注射剂、放射性药品、生物制品等药品GMP认证和跟踪检查工作；负责进口药品GMP境外检查和国家或地区间药品GMP检查的协调工作。 2.省级食品药品监督管理局 省级药品监督管理部门负责本辖区内除注射剂、放射性药品、生物制品以外其他药品GMP认证和跟踪检查工作以及国家食品药品监督管理局委托开展的药品GMP检查工作。 3.药品认证检查机构 省级以上药品监督管理部门设立的药品认证检查机构承担药品GMP认证申请的技术审查、现场检查、结果评定等工作。

43 药品GMP认证的主要程序 申请、受理与审查 现场检查 审批与发证

44

45 《药品GMP证书》管理 变更 《药品GMP证书》有效期内，与质量管理体系相关的组织结构、关键人员等如发生变化的，企业应自发生变化之日起30日内，按照有关规定向原发证机关进行备案。 收回 （1）企业（车间）不符合药品GMP要求的 （2）企业因违反药品管理法规被责令停产整顿的； （3）其他需要收回的。 注销 （1）企业《药品生产许可证》依法被撤销、撤回，或者依法被吊销的； （2）企业被依法撤销、注销生产许可范围的； （3）企业《药品GMP证书》有效期届满未延续的； （4）其他应注销《药品GMP证书》的 补发 药品生产企业《药品GMP证书》遗失或损毁的，应在相关媒体上登载声明，并可向原发证机关申请补发。

46 典型工作 GMP认证查询 通过进入国家食品药品监督管理局网站进行查询：

47 任务四 药品生产监督检查

48 关于进一步加强药品生产企业监督管理工作的通知
问题导入 关于进一步加强药品生产企业监督管理工作的通知 国食药监电[2006]8号 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）： 近日，黑龙江省齐齐哈尔第二制药有限公司生产、销售假药案件，造成多人死亡的严重后果，产生了极其恶劣的 社会影响。为进一步加强药品生产监督管理，保证人民群众用药安全，杜绝类似事件再次发生，现将有关事项通知如下： 一、各级药品监督管理部门要高度重视对药品生产企业的日常监督管理工作。提高认识，精心组织，周密布置，明 确责任，要把监管责任落到实处，切实保证药品生产质量。 二、严格按照《药品管理法》及《药品生产监督管理办法》的规定，切实加强对药品生产企业的日常监督。立即组 织对药品生产企业的原辅料供应商审计、原辅料购入及质量检验、物料管理、产品审核放行等环节进行一次全面检查。要 求药品生产企业必须从符合规定的单位购进物料，并按照规定检验合格后入库保存；必须严格按照药品质量标准进行生 产、检验，督促药品生产企业严格按照药品GMP要求完善产品质量保证体系并使之有效运行，严把产品质量关。 三、加大对药品生产企业药品GMP认证后的监督检查力度，继续做好跟踪检查和飞行检查工作。跟踪检查要制订有 针对性的检查方案，根据企业实际生产品种加强对各个环节特别是重点环节的检查，并注意对企业通过药品GMP认证后 新增品种的重点检查。要根据国家局2006年年初的工作部署，认真做好药品GMP飞行检查工作，不走过场、不流于形 式。对检查中发现的缺陷，要监督企业及时整改到位；对发现的违法问题坚决一查到底、依法处理；对于不符合药品 GMP认证检查评定标准的，依法收回其《药品GMP证书》；情节严重的，依法吊销《药品生产许可证》。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　国家食品药品监督管理局 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 二○○六年五月十八日 问题： 1、如何认识药品GMP认证后的监管重要性？ 2、药品监督检查的重点是什么？ 3、什么是飞行检查？

49 药品生产监督管理 药品生产监督管理是指（食品）药品监督管理部门依法对药品生产条件和生产过程进行审查、许可、监督检查等管理活动。

50 药品生产企业执行有关法律、法规及实施《药品生产质量管理规范》的情况； 《药品生产许可证》换发的现场检查； 《药品生产质量管理规范》跟踪检查；
药品生产监督检查的主要内容 药品生产企业执行有关法律、法规及实施《药品生产质量管理规范》的情况； 《药品生产许可证》换发的现场检查； 《药品生产质量管理规范》跟踪检查； 日常监督检查。

51 药品生产监督检查的组织机构 国家食品药品监督管理局可以直接对药品生产企业进行监督检查，并对省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门的监督检查工作及其认证通过的生产企业《药品生产质量管理规范》的实施及认证情况进行监督和抽查。 省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门负责本行政区域内药品生产企业的监督检查工作，并建立实施监督检查的运行机制和管理制度，明确设区的市级（食品）药品监督管理机构和县级（食品）药品监督管理机构的监督检查职责。

52 监督检查 各级（食品）药品监督管理部门组织监督检查时，应当制订检查方案，明确检查标准，如实记录现场检查情况，检查结果应当以书面形式告知被检查单位。需要整改的应当提出整改内容及整改期限，并实施跟踪检查。 在进行监督检查时，（食品）药品监督管理部门应当指派两名以上检查人员实施监督检查，检查人员应当向被检查单位出示执法证明文件。（食品）药品监督管理部门工作人员对知悉的企业技术秘密和业务秘密应当保密。 监督检查完成后，检查结果应当以书面形式告知被检查单位，需要整改的应当提出整改内容及整改期限，并实施跟踪检查。并在《药品生产许可证》副本上载明检查情况。

53 监管档案 县级以上地方（食品）药品监督管理部门应当在法律、法规、规章赋予的权限内，建立本行政区域内药品生产企业的监管档案。监管档案包括药品生产许可、生产监督检查、产品质量监督抽查、不良行为记录和投诉举报等内容。

54 其他要求 变更备案 药品生产企业质量负责人、生产负责人发生变更的，应 当在变更后15日内将变更人员简历及学历证明等有关情况报所在地
变更备案 药品生产企业质量负责人、生产负责人发生变更的，应 当在变更后15日内将变更人员简历及学历证明等有关情况报所在地 省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门备案。 变化备案 药品生产企业的关键生产设施等条件与现状发生变化 的，应当自发生变化30日内报所在地省、自治区、直辖市（食品）药 品监督管理部门备案，省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门 根据需要进行检查。 事故报告 药品生产企业发生重大药品质量事故的，必须立即报告 所在地省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门和有关部门， 省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门应当在24小时内报告 国家食品药品监督管理局。 举报处理 个人和组织发现药品生产企业进行违法生产的活动，有 权向（食品）药品监督管理部门举报，（食品）药品监督管理部门应当 及时核实、处理。

55 典型工作 （1）严重缺陷的定义及处理依据？ （2）判定标准中有哪些项目是关键项目？ 关于收回《药品GMP证书》的决定
沪食药监药安〔2008〕247号 上海寿德龙药业科技有限公司： 我局于2008年3月12-13日派检查组对你公司进行飞行检查。经现场检查核实，你公司存在以下严重缺陷： 1.生产止痛消炎软膏所用的羟苯乙酯从无《药品生产许可证》、无药品批准文号的企业购入。 2、标签包装材料发放台帐未按生产批次分别记录每批止痛消炎软膏用牌贴的发放等情况。 3、仓库内的成品、部分物料无任何状态标志；原辅料《物料分类账》无物料生产商的批号；待验、合格、不合格 物料未严格管理，没有明显标志。 4、企业于2007年5月对软膏剂生产车间完成改造后，未按规定验证；也未对改造后软膏剂生产车间洁净区的空气 洁净度测试工作 5、产品未经质量管理部门出具《药品放行通知》已经发货销售。 6、检验人员未对止痛消炎软膏成品、中间产品的检验填写检验记录。 你公司上述行为不符合《药品生产质量管理规范》（GMP）检查评定标准的 3901，4201，4704，5701，5702， 7507，7509关键项目。根据《药品生产监督管理办法》（国家食品药品监督管理局令第14号）第五十五条的规定，现 决定收回你公司的《药品GMP证书》（证书编号：沪F0056，认证范围：软膏剂。 若你单位对本机关作出的收回《药品GMP证书》决定不服，可以自收到本通知之日起六十日内向国家食品药品监 督管理局或上海市人民政府申请行政复议；也可以在三个月内向黄浦区人民法院提起行政诉讼。                    上海市食品药品监督管理局                                       二00八年四月二十八日 （1）严重缺陷的定义及处理依据？ （2）判定标准中有哪些项目是关键项目？

56 任务五 药品包装材料管理

57 问题导入 问题： 1、药包材是否一定需要审批吗？ 2、药包材生产企业的管理重点是什么？ 3、药包材使用环节的监督要点有哪些？
关于进一步加强药包材监督管理工作的通知 国食药监注[2006]306号 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）： 直接接触药品的包装材料和容器（以下简称“药包材”）对保证药品质量和保障人体用药安全具有重要的作用。为进一 步加强对药包材的日常监管，切实保证药包材产品质量，请各省（区、市）药品监管部门近期对药包材生产、使用环节组 织一次全面检查。现将有关事项通知如下： 一、加强药包材生产环节监管。要严格按照《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号）和国家颁 布的药包材标准以及注册标准，切实加强对药包材生产企业的日常监督。重点监督检查药包材生产企业是否按照产品注册 时的要求坚持质量保证体系始终到位。主要包括：洁净度是否达到要求；检验仪器和设备是否具备；检验人员技能是否符 合要求；是否坚持原材料的验收标准；药品生产企业对其产品经过药物相容性试验选定后，产品配方是否做了改动等。特 别要加强监督用于注射剂的药包材（如塑料输液瓶、多层共挤膜输液袋、药用丁基橡胶塞等）。 二、加强药包材使用环节监管。重点监督检查药品生产企业是否依据所要包装的药品品种、生产工艺特征，按照规 定的药物稳定性试验要求做好药包材与药物的相容性试验；生产过程中药包材是否按规定检验合格后入库保存使用等。 三、组织开展药包材质量监督抽验工作。要把药包材质量的监督抽验纳入日常抽验工作中，做好药包材抽验计划和 经费安排，做好药包材质量的一般抽验及重点产品抽验，尤其是注射剂使用的药包材。要把药包材生产企业成品库和药品 生产企业原材料库中的药包材作为抽样重点，加强对其质量监督抽验。对抽验不合格的，包括已包装药品的药包材，应按 照《药品管理法》和《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》的有关规定进行处理。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　国家食品药品监督管理局 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 二○○六年六月三十日 问题： 1、药包材是否一定需要审批吗？ 2、药包材生产企业的管理重点是什么？ 3、药包材使用环节的监督要点有哪些？

58 药品包装管理 药包材是药品生产企业生产的药品和医疗机构配制的制剂所使用的直接接触药品的包装材料和容器。

59 药包材国家标准

60 药包材国家标准 药包材国家标准由国家食品药品监督管理局组织国家药典委员会制定和修订，并由国家食品药品监督管理局颁布实施。
国家食品药品监督管理局设置或者确定的药包材检验机构承担药包材国家标准拟定和修订方案的起草、方法学验证、实验室复核工作。 国家药典委员会根据国家食品药品监督管理局的要求，组织专家进行药包材国家标准的审定工作。

61 药包材注册

62 实施注册管理的药包材产品目录 一、输液瓶（袋、膜及配件）； 二、安瓿； 三、药用（注射剂、口服或者外用剂型）瓶（管、盖）； 四、药用胶塞；
五、药用预灌封注射器； 六、药用滴眼（鼻、耳）剂瓶（管）； 七、药用硬片（膜）； 八、药用铝箔； 九、药用软膏管（盒）； 十、药用喷（气）雾剂泵（阀门、罐、筒）； 十一、药用干燥剂。

63 药包材注册 许可证制度 药包材注册制度 ①《药品包装材料注册证》5年 ② 《进口药品包装材料注册证》5年 药包材－审批制度

64 药包材注册申请 生产申请：是指在中国境内生产药包材的注册申请。 进口申请：是指在境外生产的药包材在中国境内上市销售的注册申请。
补充申请：是指生产申请和进口申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。

65 药包材的注册检验 样品检验，是指药包材检验机构按照申请人申报的药包材标准对样品进行检验。
标准复核，是指药包材检验机构对申报的药包材标准中的检验方法的可行性、科学性、设定的指标能否控制药包材质量等进行的实验室检验和审核工作。

66 药包材的再注册 药包材再注册，是指对《药包材注册证》或者《进口药包材注册证》有效期届满需要继续生产或者进口的药包材实施审批的过程。
有下列情况之一的，国家食品药品监督管理局不予再注册： 国家公布禁止使用或者淘汰的药包材； 在规定的时间内未提出再注册申请的药包材； 注册检验不合格的药包材。

67 药包材的补充申请 药包材经批准注册后，变更药包材标准、改变工艺及《药包材注册证》或者《进口药包材注册证》中所载明事项等的，申请人应当提出补充申请。 补充申请的申请人，应当是药包材批准证明文件的持有人。

68 药包材生产 机构与人员 生产技术 生产区域 设备 物料管理制度 卫生管理

69 典型工作 批准的药包材查询 通过进入国家食品药品监督管理局网站进行查询：

70 任务六 药用辅料管理

71 问题导入 “亮菌甲素注射液”假药案 2006年5月，广东省食品药品监督管理局报告，发现部分患者使用齐齐哈尔第二制药
有限公司生产的“亮菌甲素注射液”后，出现严重不良反应。国家食品药品监督管理局对此 高度重视，立即责成黑龙江省食品药品监督管理局暂停了该企业“亮菌甲素注射液”的生 产，封存了库存药品，并派出调查组分赴黑龙江、广东等地进行调查，随后又赴江苏追 踪调查生产原料的问题。 经调查，齐齐哈尔第二制药有限公司生产的“亮菌甲素注射液”生产环节存在明显漏 洞：齐齐哈尔第二制药有限公司购入了标识为江苏省中国地质矿业公司泰兴化工总厂的 丙二醇作为药用辅料，用于亮菌甲素注射液生产，该辅料经检验是假丙二醇，实际上二 甘醇。 二甘醇：无色透明具有吸湿性的粘稠液体，低毒.对哺乳类动物，可引起肾脏及中枢 神经损害。二甘醇是一种化工原料，有毒，有多种用途，但不能作药用，亦无药用规 格。 1937年，美国磺胺酏剂药害事件，用二甘醇代替乙醇作溶剂，导致358人中毒，其中 107人死亡； 1990年孟加拉国解热镇痛酏剂，用二甘醇来代替丙二醇做溶剂，导致死亡为236人； 1995年11月至1996年6月间，海地，在生产扑热息痛糖浆剂时使用了被二甘醇污染的 甘油，造成109例中毒，80余人死亡。

72 “亮菌甲素注射液”假药案 问题： 1、药用辅料的管理对用 药安全有什么影响？ 2、国家对药用辅料管理 有哪些规定？ 3、如何认识对药用辅料
管理的重要性？

73 定义 辅料： 是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂。

74 《药品管理法》第十一条明确规定：生产药品所需的原料、辅料必须符合药用要求。
2010版药典二部凡例规定：制剂中使用的原料和辅料，均应符合本版药典的规定；本版药典未收载者，必须制定符合药用要求的标准，并需经国务院药品监督管理部门批准。

75 关于印发《药用辅料生产质量管理规范》的通知
国食药监安[2006]120号 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督 管理局）： 为加强药用辅料生产的质量管理，保证药用辅料质量， 国家局在充分征求各方面意见的基础上，制定了《药用辅 料生产质量管理规范》，现印发给你们，请结合本地实际 情况参照执行。在执行中有何意见和建议，请及时与国家 局药品安全监管司联系。 国家食品药品监督管理局 二○○六年三月二十三日

76 第一章 总 则 第一条 根据《中华人民共和国药品管理法》第十 一条“生产药品所需的原料、辅料必须符合药用要求”的规 定，制定本规范。
第一章　总　则 第一条　根据《中华人民共和国药品管理法》第十 一条“生产药品所需的原料、辅料必须符合药用要求”的规 定，制定本规范。 第二条　本规范旨在确定药用辅料（以下简称辅料）生 产企业实施质量管理的基本范围和要点，以确保辅料具备 应有的质量和安全性，并符合使用要求。 第三条　辅料生产的质量管理要求随工艺步骤的后移逐 步提高，企业应根据辅料的生产工艺和产品的性质，确定 执行规范的起始步骤。

77 第二章 机构、人员和职责 第四条 企业应设置与辅料生产相适应的组织机构，并以文件形式明确质量
第二章　机构、人员和职责 第四条　企业应设置与辅料生产相适应的组织机构，并以文件形式明确质量 保证、质量控制、生产、物料、维修和工程等部门及人员的岗位职责。 第五条　质量管理部门应独立于生产管理部门，有权批准或拒收原料、包装 材料、中间体和成品；有权审查生产记录，以确保没有发生差错或对发生的差 错已作了必要的查处；有权参与审查批准生产工艺、偏差和投诉调查、质量标 准、规程与检验方法的变更等。 第六条　质量管理负责人负责本规范的执行，定期向企业负责人报告质量体 系运行情况、客户要求以及相关法规的变化情况等。企业负责人应定期评审质 量体系以确保符合本规范的要求。 第七条　企业应配备一定数量的与辅料生产相适应的管理人员和技术人员。 从事辅料生产的各级人员应具有与其职责相适应的受教育程度并经过培训考 核，以满足辅料生产的需要。 第八条　企业应建立并执行培训规程。培训应包括相应的专业技术知识、岗 位操作规程、卫生知识及本规范等内容。应由具备适当资质的人员进行足够频 次的培训，以确保员工熟悉本规范的要求。培训应有相应的记录。

78 第三章 厂房和设施 第九条 企业应有整洁的生产环境，厂区的地面、路面及运输等不应对辅料的生 产造成污染
第三章　厂房和设施 第九条　企业应有整洁的生产环境，厂区的地面、路面及运输等不应对辅料的生 产造成污染 第十条　应根据辅料的用途和特点确定对生产厂房和设施的洁净控制要求。辅料 生产、包装、检验和储存所用的厂房和设施应便于清洁、维修和保养，以保持良好的 状态 第十一条　生产区和贮存区应有与生产规模相适应的面积和空间，以合理放置设 备、器具和物料，便于生产操作，并最大限度地减少差错和交叉污染。 第十二条　空气处理系统的设计应能防止交叉污染，对产尘量大、易产生交叉污 染的区域不应利用回风。 第十三条　应根据产品的性质和工艺要求设定和控制温度和湿度。 第十四条　厂房应能防止鼠类、鸟类、昆虫和其它动物的侵扰。应采用必要的措 施防止原料在厂区内发生污染或控制污染。厂房应根据工艺要求设必要的防尘及捕尘 设施。 第十五条　所有的区域都应有适当的照明，并按规定设置应急照明。 第十六条　生产操作区地漏的设置应与生产要求相适应，并采用液封或其它装置 防止倒吸和污染。 第十七条　生产人员和物料出入生产车间，应有防止交叉污染的措施。 应配备适当的盥洗设施以方便生产区员工使用。

79 第四章 设 备 第十八条 辅料生产、包装、检验和储存的设备，其设计、安装应有利于操作、清
第四章　设　备 第十八条　辅料生产、包装、检验和储存的设备，其设计、安装应有利于操作、清 洁、保养。设备的设计应能将操作人员直接接触所导致的污染降低到最低程度。封闭的 设备和管道可安装在室外。 第十九条　生产用设备与物料接触的表面应光滑、平整，不与物料起化学反应、不发 生吸附或吸着作用，易于清洗或灭菌 。 第二十条　对残留物难以清洗的辅料，应使用专用生产设备。 第二十一条　应采取措施避免设备运行所需的润滑剂或冷却剂与原料、包装材料、中 间体或辅料成品直接接触，不可避免时，所用润滑剂或冷却剂至少应符合食用要求。 第二十二条　应标明与设备连接主要固定管道内物料的名称和流向。 第二十三条　企业应有定期校验关键仪器设备的计划和规程。应根据计划和规程对关 键的计量、监测设备，包括实验室测试仪器以及中间控制仪器进行校验。达不到设定标 准的仪器和设备不得使用。校验标准应能溯源至法定标准。 第二十四条　应建立并执行辅料生产、包装、检验、储存所用关键设备（包括工器 具）的维修保养规程。维修保养记录至少应包括以下内容： 　　1．维修保养的详细说明及实施维修人员。 　　2．设备维修保养前后生产的品种和批号。 第二十五条　水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的标准。

80 第五章 物 料 第二十六条 应检查、评估供应商的综合能力，确保原料、包装材料以及服务满足合同的要求。
第五章　物　料 第二十六条　应检查、评估供应商的综合能力，确保原料、包装材料以及服务满足合同的要求。 第二十七条　应制定辅料生产所用物料购入、储存、发放、使用等管理制度。物料应有质量标 准，企业应按质量标准对物料进行检验，并审核供应商的检验报告，以确保物料的规格和质量满足辅 料生产的质量要求。 第二十八条　成品和对成品质量有影响的关键物料应有明确的标识，以便通过文件系统对其进行 追溯。质量体系应保证辅料产品的双向可追溯性。应能运用批/编号系统或其他途径，借助原料的标识 （名称、编号）对辅料生产过程中所使用的原料追溯查询。对连续法生产所用的原料，应明确一定数 量的原料作为一个批并给定具体批号。难以精确按批号分开的大批量、大容量原料、溶媒等物料入库 时应编号， 其收、发、 存、用应有相应的管理制度。 第二十九条　应建立确定原料、包装材料、中间体和成品等检验状态的管理系统。待验、合格、 不合格物料和成品等应合理存放于有明显标志的区域，并有明确标示状态的标记。不合格物料应有效 隔离，批准放行前不得使用。 第三十条　成品标签必须符合有关法规的要求，标签应有名称、级别、批号、生产企业等内容。 第三十一条　成品、中间体和原料应在合适的温度、湿度和光线条件下处理和存放。易燃易爆和 其它危险品的贮存应严格执行国家有关的规定。 第三十二条　生产药用明胶或其它辅料所用的动物组织或植物,应有文件或记录表明其没有受过有 害化学物质的污染，如要求供应商提供卫生检疫部门的动物健康证明或其他检疫、检验证明材料。 第三十三条　使用菌种生产辅料的企业, 应建立菌种鉴定、保管、使用、储存、复壮、筛选等管 理制度, 并有相应记录。

81 第六章 卫 生 第三十四条 应有防止污染的卫生措施, 并制定卫生管理制度。
第六章　卫　生 第三十四条　应有防止污染的卫生措施, 并制定卫生管理制度。 第三十五条　生产、检验和仓储区域应保持清洁卫生。应按生产和空气洁净 控制要求制定厂房、设备、容器具等的清洁规程, 内容包括清洁方法、程序、 间隔时间、使用的清洁剂或消毒剂、清洁工具的清洁方法和存放地点等。 第三十六条　生产区不得存放非生产物品和个人杂物。生产中的废弃物应及 时处理。 第三十七条　更衣室、浴室及厕所的设置不得对生产区域造成污染。 第三十八条　应建立有效的清洁制度以清除产品残留物和污染物，设备清洁 的状态应有适当标识并有记录。 第三十九条　生产、检验、维修和仓储岗位的人员应穿着与其工作相适应的 清洁工作服，不应佩戴首饰。工作服应不产生静电、不脱落异物。洁净区仅限 于该区生产操作人员和经批准人员进入。 第四十条　应每年对生产人员进行体检, 并建立健康档案。当人员所患疾病 或外部伤口可能对辅料的安全和质量带来不利影响时，应将其调离与原料、包装材料、 中间体和成品直接接触的岗位。各级人员均应保持良好的卫生习惯，当自身健康状况有 可能对产品造成不利影响时，应主动向主管人员报告。

82 第七章 验 证 第四十一条 应根据被验证对象制定验证方案，明确验证的项目、方法和合
第七章　验　证 第四十一条　应根据被验证对象制定验证方案，明确验证的项目、方法和合 格标准，并按验证计划实施验证。验证完成后应写出验证报告，由验证负责人 审核、批准。 第四十二条　应对生产厂房、设施及设备进行设计确认、安装确认、运行确 认、性能确认。 第四十三条　工艺验证是实现质量保证目标的关键。应在工艺验证文件中阐 明反应过程、工艺控制参数、取样以及中间测试要求，为工艺验证的顺利进行 奠定基础。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅 料、主要生产设备等发生改变时，应进行再验证。 第四十四条　清洁验证应能以数据资料证明主要设备、容器清洁消毒规程的 有效性。如采用具有代表性产品的清洁模式制定清洁消毒规程，应保证清洁消 毒满足产品和工艺的特定要求。 第四十五条　验证过程中获得的数据和资料应以文件形式归档保存。验证文 件应包括验证总计划、验证方案、验证报告和验证总结。验证方案或报告中应 清楚阐述被验证的对象/系统、需验证的项目、合格标准、结果评价、参考文 献、建议、偏差和漏项、方案、结果审批等方面的内容。

83 第八章　文　件（一） 第四十六条　应建立符合质量管理要求的文件管理系统，并制定、执行有关受控文件的标识、起草、复核、发放、归档、变更、过期文件收回处理的规程。 第四十七条　应建立并执行生产和质量控制的书面规程。规程的批准、修改和分发应加以控制，以确保生产全过程所使用的规程均为现行版本。所有文件的制订及修改须经指定人员审核、批准后按规定的范围发放。应有制度以确保文件正确发放并收回以前的版本。 第四十八条　受控文件应具有专一性的编号，注明发放日期，并标明版本号。应由指定的部门发放文件，所有文件的变更以及变更原因应有记录。 第四十九条　产品的所有记录应清晰易读。批相关的所有记录至少应保留至产品有效期后的一年。记录档案应便于追溯查询，其存档环境应符合有关规定。

84 第八章 文 件（二） 第五十条 连续工艺生产或按批生产的产品均应有生产和质量控制记录，以记录每批产品生产和
第八章　文　件（二） 第五十条　连续工艺生产或按批生产的产品均应有生产和质量控制记录，以记录每批产品生产和 质量控制相关的所有信息。记录可存放在不同的场所，但应方便查询。记录通常包括以下二类： 1．指令性文件，即发至生产车间的批生产指令或控制文件原稿的复印件。 2．记录性文件，即完成批生产、包装或暂存等重要操作步骤获得的记录。文件的内容应包括： 　　（1）各操作步骤完成的日期/时间； 　　（2）所用主要设备和生产线的编号； 　　（3）每批原料或中间体的品名、编号或批号； 　　（4）生产过程中所用原料的数量（重量或其它计量单位）； 　　（5）中间控制或实验室控制的结果； 　　（6）包装和贴签区使用前后的清场记录； 　　（7）某些加工步骤实际收率或产量的说明以及理论收率的百分数； 　　（8）标签控制记录,并尽可能附上所有使用标签的实样； 　　（9）包装材料、容器或密封件的详细说明； 　　（10）对取样过程的详细描述； 　　（11）生产重要步骤操作、复核、监督人员的签名； 　　（12）偏差查处记录； 　　（13）最终产品检验记录； 　　（14）以无菌操作方式生产药用辅料时，应有无菌操作区关键点环境监测的记录。 第五十一条　批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并有操作人和复核人签名。记录应 保持整洁，不得撕毁和任意涂改，如需更改，应在更改处签名，并保持原数据仍可辨认。

85 第九章 生产管理（一） 第五十二条 企业应确保重要的生产过程能够连续稳定地运行。
第九章　生产管理（一） 第五十二条　企业应确保重要的生产过程能够连续稳定地运行。 第五十三条　每批产品生产应进行物料平衡检查。如有显著差异，必须查明原因。在得出合理解释、确认无潜在质量偏差后，方可按正常产品处理。 第五十四条　如在同一厂房或用同一台设备生产不同级别的同种产品，在不改变质量、安全的情况下，允许前一批的少量产品带至下一批中。 第五十五条　生产过程中需要暴露的产品应置于清洁的环境中，必要时应对生产环境进行监测，以避免微生物污染或因产品暴露在热、空气和光等条件下引起质量变化。直接接触产品的惰性气体应按原料要求管理。 第五十六条　无菌药品用辅料的生产环境应与制剂的生产环境相似，并制定相应的环境监测规程。无菌辅料灭菌后的操作必须使用无菌操作技术，无菌生产过程中有关灭菌及无菌操作区环境监控的结果，应纳入批生产记录中，并作为最终产品质量评估的重要依据。 第五十七条　生产过程中的工艺用水应符合产品工艺要求。一般情况下，工艺用水应符合饮用水质量标准。当产品工艺对水质有更高要求时，企业应建立包括理化特性、细菌总数、不可检出微生物等的标准。如由企业自行处理工艺用水使其达到标准，应对水处理工艺进行验证，并对系统的运行进行监控。如企业生产的非无菌辅料用于生产无菌药品，应对辅料最终分离和精制的工艺用水进行监测，同时应控制细菌总数及内毒素。

86 第九章　生产管理（二） 第五十八条　如企业采用加热或辐射的方式来减少非无菌辅料微生物污染时，辅料在灭菌前应达到规定的微生物限度标准，且灭菌工艺处于受控状态。应对采用的灭菌方法进行验证，以证明达到设定的要求。不应将辅料产品的最终灭菌替代工艺过程的微生物控制。 第五十九条　对储存条件有特殊要求（如避光和隔热等）的辅料，应在其包装上注明。 第六十条　回收溶剂在同一或不同的工艺步骤中使用时，必须符合回收使用或与其它溶剂混用的标准。 第六十一条　需反复使用的母液以及含有可回收辅料、反应物或中间体的滤液, 应符合投料的标准。批生产记录中应有符合回收规程的回收记录。 第六十二条　应根据工艺监控的需要进行中间检查和检测，或在指定操作点及规定的时间对实际样品进行检测，检测结果应符合设定的工艺参数或在规定限度以内。应根据中间体检测的结果来判断工艺过程是否正常运行。不合格的中间产品不得流入下道工序。

87 第九章 生产管理（三） 第六十三条 每批辅料都应编制生产批号。批的划分原则如下：
第九章　生产管理（三） 第六十三条　每批辅料都应编制生产批号。批的划分原则如下： 　　1．连续生产的辅料，指在一定时间间隔内生产的质量和特性符合规定限度的均质产品。 　　2．间歇生产的辅料，由一定数量的产品经最后的混合所得的质量和特性符合规定限度的均质产品。 第六十四条　为确保批的均一性或方便加工，可以进行中间混合，应对混合过程进行适当的控制并有记录。批与批之间应有重现性。不合格批号与合格批号的辅料不得相互混合。 第六十五条　更换品种时，必须对设备进行彻底的清洁。同品种生产中更换批次时，应清场并有记录。可允许批生产中物料零头的结转。在残留物影响产品质量情况下，应在更换批次时，对设备进行彻底的清洁。 第六十六条　应规定辅料生产各工艺步骤的完成时间和间隔时间。此外，还应规定直接接触产品的设备、容器、包装材料和其它物品的清洗、干燥、灭菌到使用的最长间隔时间。 第六十七条　包装过程应确保辅料的质量和纯度不受影响，并确保所有包装容器贴签正确无误。应有防止包装和贴签操作发生差错的措施。如辅料容器可回收并重复使用，原标签必须清除或涂销。同一辅料生产中使用的周转容器上所有以前的批号或标签也应清除或涂销。 第六十八条　辅料的包装系统应具备下列条件： 　　1．包装相关的规格/标准的文件、检查或测试方法以及清洁规程（如有此要求时）。 　　2．封签或其它识别包装是否被开启的安全措施。 　　3．容器封口性能作过评估，证明封口系统能保护辅料不变质、不受污染。 　　4．已建立储运和处理规程，能保护容器及封口，减少污染、减少损坏和变质、避免混批。 第六十九条　应制订并执行有关规程，以确保印制、发放的标签数量正确，标签内容准确无误。应有书面规程规定多余的标签及时得到销毁或退还专用标签储存区。已打印批号的多余标签应予销毁。包装和贴签设备在使用前应进行检查，以确保与下一批号无关的所有物料均已清除。无论是在辅料包装线上贴签，还是使用事先印制好的包装袋包装，或用槽车运送，均应建立完整的文件和记录系统，以满足上述有关要求。

88 第九章　生产管理（四） 第七十条　应对所有不合格批进行调查，查明原因并有调查记录。应采取措施防止类似问题再次发生。应建立不合格品的评估及处理规程，并按规程对不合格产品审查，并确定不合格品的最终处理方案。处理方案通常包括: 　　1．通过返工达到标准。 　　2．改变其使用级别。 　　3．销毁。 第七十一条　辅料产品可以进行返工或再加工，但须遵循返工和再加工的规程。不允许只依靠最终检验来判断返工产品是否符合标准，应对返工或再加工过程进行调查和评估。 为保证返工产品符合设定的标准、规格和特性，应对返工后物料的质量进行评估并有完整记录。应有充分的调查、评估及记录证明返工后产品的质量至少等同于其它合格产品，且造成返工辅料不合格的原因并非工艺缺陷。 　 返工或再加工过程不属正常生产过程，因此，未经质量部门审批准，不得进行返工。 第七十二条　使用自动化控制系统或其它复杂设备时，应符合下列要求： 　　1．系统与规程能证明设备及软件性能达到设定要求。 　　2．已建立并遵循定期检查、校验设备的规程。 　　3．有适当的保留程序和记录的备份系统。 　　4．确保只有被授权人员才能修改控制程序；程序的修改应通过验证并有记录。

89 第十章　质量保证和质量控制（一） 第七十三条　质量管理部门应负责辅料生产全过程的质量管理和检验。质量管理部门应配备一定数量的质量管理人员和检验人员,　并有与辅料生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器和设备。 第七十四条　质量管理部门应有为确保产品符合法定或企业内控质量标准所作检验的完整记录，具体包括： 　　1．对检品的详细描述，包括物料名称、批/编号或其它专一性的代号以及取样时间。 　　2．每一检验方法的索引号（或说明）。 　　3．物料和产品检测原始数据，包括图、表以及仪器检测图谱。 　　4．与检验相关的计算。 　　5．检验结果及与标准比较的结论。 　　6．检验人员的签字及测试日期。 第七十五条　应有试剂和试液采购、制备的书面规程。购进的试剂和试液应标明名称、浓度、有效期。试液制备的记录应予保存，包括产品名称、制备时间和所使用材料的数量等。容量分析用试液应按法定标准进行标定，标定的记录应予保留。 　　

90 第十章 质量保证和质量控制（二） 第七十六条 为确保原料、中间体、成品等符合有关标准要求，检验方案应包括质量标准、取样规程以及检验规程等。
第十章　质量保证和质量控制（二） 第七十六条　为确保原料、中间体、成品等符合有关标准要求，检验方案应包括质量标准、取样规程以及检验规程等。 第七十七条　成品应由质量管理部门检验并应符合标准。成品放行前，所有生产文件和记录，包括测试数据均应经质量管理部门审查并符合要求。不合格产品不得放行出厂。 第七十八条　检验结果如不符合标准要求，必须按照书面规程进行调查并有记录。除非查明原检验结果有误，否则不得对样品进行复检并只根据复检结果合格放行产品，而应采用所有检验数据的统计学结果，包括原检验结果和复检的数据，来确定该批产品能否放行。当怀疑检品不具备代表性时，可采用同样的原则处理。 第七十九条　留样应保存至使用期限后一年，留样量应不少于全检量的二倍。 第八十条　辅料留样的稳定性考察应有文件和记录。应按稳定性考察计划定期进行测试。计划通常包括以下内容: 　　1．每年考察的批数，样品的数量以及考察的间隔时间。 　　2．留样的储存条件。 　　3．稳定性考察所采用的测试方法。 　　4．如有可能，稳定性考察样品所用的容器及贮存时间应与销售产品相同。 第八十一条　应建立有关规程，以便对原料采购、质量标准/规格、设备以及生产工艺等方面的各种变更进行鉴别、分类、记录、审查和批准。应由质量管理部门和负责产品注册的部门一起负责最终批准变更。重要操作的变更应有验证结果支持。应在企业内部以及企业与用户之间就变更的影响进行必要的沟通。

91 第十一章 销 售 第八十二条 应保存辅料的销售记录。记录应包括辅料名称、批号、发送地点、收货人、发运量、发货日期等信息，以便必要时收回产品。
第十一章　销　售 第八十二条　应保存辅料的销售记录。记录应包括辅料名称、批号、发送地点、收货人、发运量、发货日期等信息，以便必要时收回产品。 第八十三条　应有辅料退货的保管、处理、检验和再加工的书面规程并遵照执行。对退回辅料应作好退货标识并将其置于待处理状态。如产品暂存、贮存、发运及退货过程中的各种条件影响了产品的安全性、质量或纯度，应将产品作报废处理。应作好退货记录并予保存，记录内容应包括产品名称、批号、退货原因、退货数量、处理结果和处置日期等信息。

92 第十二章　自检和改进 　第八十四条　企业应定期组织自检，以检查质量活动是否按计划进行并确定质量管理体系的有效性。应按照自检规程进行自检并跟踪自检结果。应与被检查部门的负责人一起对自检结果进行讨论，被检查部门应针对存在的问题及时采取措施予以改进。 第八十五条　应通过客户投诉、产品质量回顾、工艺能力研究、自查和客户审计等方面的信息寻找质量体系的薄弱环节并制订相应的改进措施。 第八十六条　应定期对产品质量指标、客户投诉内容、工艺运行参数、工艺故障等进行回顾总结，确定质量体系改进的方向。 第八十七条　企业应建立并执行以下规程： 　　1．调查产品不合格、退货、用户投诉并有防止此类问题再次发生而采取必要措施的规程。 　　2．分析工艺、生产操作、偏差、质量记录和维修报告以查找并消除导致产品不合格潜在因素的规程。 　　3．采取预防措施，及时处理可能导致质量风险的各种问题的规程。 　　4．采用适当管理手段，确保纠偏计划有效实施的规程。 　　5．采取纠偏措施后及时对规程进行必要的修改和审批的规程。

93 第十三章 附 则 第八十八条 本规范下列用语的含义是：
第十三章　附　则 第八十八条　本规范下列用语的含义是： 　　批（Batch/lot）：　采用一个或一系列加工过程生产出的一定数量的质量和特性符合规定限度的均质原料、中间体、包装材料或最终产品。在连续工艺条件下，一批可以是指生产中质量和特性符合规定限度的特定的一段。批量也可以是一个固定的数量或是在一个固定的时间段内的生产量。 　　批号（Batch Number, Lot number）：　用以确定一个批次生产、加工、包装、编码和分发历史全过程的具有专一性的数字、字母/或符号的组合。 　　受控文件（Controlled documents）：　质量体系的组成部分，即为保证质量体系的有效运行，由质量部门批准颁发需企业各部门遵照执行的文件。 　　批生产工艺 （Batch Process）：　指从辅料的各种起始原料生产药用辅料的制造过程。 　　批记录（Batch records）：　记述从原料阶段到该批完成的整个历史文件和记录。 　　预防性维修保养 （Preventive maintenance）：　即计划性维修，指根据设备的特点和运行情况，为防止设备运行过程中出现故障而定期进行的维修保养活动。 　　混入（Commingling）：　通常指批交替生产或连续工艺法中一个等级或一个批号剩余的少量物料与另一个等级或另一个批号的混合。

94 第十三章 附 则（续） 连续法工艺（Continuous Process）： 一种连续供料生产物料的制造工艺。
第十三章　附　则（续） 连续法工艺（Continuous Process）：　一种连续供料生产物料的制造工艺。 关键工艺（Critical Process）：　直接影响产品质量特征的生产工艺步骤。 交叉污染（Cross-Contamination）：　生产过程中一种原料、中间产品或辅料产品对另一种原料、中间体或辅料产品的污染。 客户（customers）：　包括用户、中间商、代理商和药用辅料供应链中的其他组织。 均一性物料（Homogeneous Material）：　整个一批组份、密度/定量特性均匀一致的物料。 典型产品（Model Product）：　在组份、功效或质量标准/规格上能代表某一组同类产品的产品。 返工（Reprocessing）：　将以前加工过但不符合标准或规格的物料返回至原工艺过程，并重复常规生产的一步或几步必要的步骤。 再加工（Reworking）：　将以前加工过但不符合标准或规格的物料用与原工艺不同的加工步骤进行加工处理。 标准操作规程（Standard Operating Procedures）：　经过批准用于执行某一特定操作的书面规程。 验证（Validation）：　一个能确保某项特定工艺、方法、或系统始终如一产生满足预定标准的书面计划和规程。 验证负责人（the person in charge of validation）：　由企业指定负责验证工作的人员。验证负责人可以是项目中负责验证的人员，也可以是企业质量部门中主管验证的人员或质量部门的负责人。 供应商（Supplier）：　按合同提供原料或提供一种或多种服务的组织。

95 塑化剂被列我国药用辅料 中国药典相关内容涉塑遭质疑
典型工作 塑化剂被列我国药用辅料 中国药典相关内容涉塑遭质疑 本报讯 （记者 皇甫萍）台湾塑化剂风暴近日由食品扩大至医药领域。记者调查发现，邻苯二甲酸酯类物质实际上在我 国制药领域长期使用，现行《中国药典》已将其列入药用辅料范畴。在食品中被禁用，为何在药品辅料中却属合法使 用？不少消费者对此表示质疑。 药用辅料三种塑化剂 6月初，两种涉塑保健食品停产停售；6月9日，葛兰素史克产儿童用抗生素“安灭菌”在港被停用回收；6月18日，葛 兰素史克生产“力百汀”被国家食药监管局叫停召回。 尽管涉塑药品屡屡被叫停，但记者了解到，根据中国药典及美国FDA规定，有些塑化剂属合法非活性药用辅料，可 用于药品包衣材料，起到药物缓释等作用。作为药品辅料的塑化剂，目前能用于药品的邻苯二甲酸酯类有三种：邻苯 二甲酸二甲酯（DMP）、邻苯二甲酸二乙酯（DEP）、邻苯二甲酸二丁酯（DBP）。 2010年版《中国药典》药用辅料目录明确将“邻苯二甲酸二乙酯”列为合法的药用辅料，并对其形状、鉴别、含量测 定方法等作出详细说明，但没有规定使用限量。 食品禁用成药用辅料 不过，药品辅料能合法使用塑化剂遭到了不少消费者的质疑。“塑化剂”事件发生后，卫生部于6月1日发布公告，将 邻苯二甲酸酯类物质列入第六批“食品中可能违法添加的非食用物质”名单。“按照道理药品的安全性要求应该比食品更 高、更严，但塑化剂在食品中被禁用，为何却能在药用辅料中合法使用？”不少消费者有此疑问。 缺乏塑化剂药用风评 药学专家介绍称，目前我国的药品包衣薄膜技术大多来源于欧洲，很多技术和原材料都直接从国外进口，由我国自 主进行的对包衣等药用辅料的研究比较欠缺。 有专家建言，与邻苯二甲酸酯类物质具有相似作用且无毒的替代品并不少，今后可考虑替代使用。 （1）讨论在食品中禁用的塑化剂为何能成为药用辅料？ （2）查询是否还有别的产品存在这样的问题？ （3）有何教训值得借鉴？

96 项目总结

97 项目要点 药品生产，是将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程，涉及到药品生产企业的开办，包括药品生产许可和药品生产质量管理规范；
药品生产的监管包括了药品GMP认证、监督检查； 药品生产环节中还涉及到药品包装和药用辅料等。

98 实训安排 网址：ttp://app1.sfda.gov.cn/datasearch/face3/dir.html 以3—5人为小组，登录国家食品药品监督管理局网，通过数据查询、检索我国目前有关药品生产相关的资料，任意选取一个（如《药品生产企业》、《GMP认证》、《批准的药包材》），查看其相关资料并与法规规定的要求进行比较。