化疗相关性呕吐的研究进展.

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1 化疗相关性呕吐的研究进展

2 恶心，呕吐——最令癌症患者恐惧的经历 癌症患者对化疗的担忧： 症状 严重程度（评分） 呕吐 1（168） 恶心 2（156）
症状 严重程度（评分） 呕吐 1（168） 恶心 2（156） 脱发 3（108） 顾虑将要进行的化疗 4（96） 在门诊接受治疗 （54） 不得不接受注射 （53） 呼吸短促 （49） 持续疲劳 （47） 失眠 9（40） 影响家庭/伴侣 10（39） 影响工作/家务 11（34） 焦虑/紧张 （29） 抑郁 13（26） 体重下降 （26） 癌症患者对化疗的担忧： 不能正确的认识化疗的有益性 害怕和担心身体不能耐受化疗的毒副作用 10%~20%需要化疗的患者拒绝 站在患者的角度 站在治疗 的角度： 脱水，电解质紊乱，吸入性肺炎，病情加重 虚弱， 精神抑郁，无法忍受呕吐，畏惧甚至拒绝化疗． 更改治疗方案 家属 增加家属的心理负担 加重经济负担 增加护理工作量 2

3 CINV的发生机制、对策、 分类、影响因素

4 化疗导致的恶心呕吐的病理生理学 恶心呕吐反应的发生机制 恶心呕吐反应的发生机制异常复杂，至今仍未彻底阐明。目前一般认为CINV主要通过以下途径引起： 其一是药物等刺激胃肠道，尤其是嗜铬细胞释放神经递质5-HT，5-HT与相应受体结合产生的神经冲动，由迷走神经和交感神经传入呕吐中枢而导致呕吐； 其二是药物等及其代谢产物直接刺激延髓的化学感受器 (CTZ) ，进而传递至呕吐中枢引发呕吐； 其三是感觉、精神因子直接刺激大脑皮质通路导致呕吐，此类多见于先期性CINV。 5-HT3受体拮抗剂通过高选择性阻断位于中枢神经系统催吐化学感受区和胃肠道上端传入迷走神经上的5-HT3受体来控制呕吐的发生。 Two sites in the brainstem—the vomiting center and the chemoreceptor trigger zone—are important to emesis control. The vomiting center consists of an intertwined neural network in the nucleus tractus solitarius that controls patterns of motor activity. The chemoreceptor trigger zone, located in the area postrema, is the entry point for emetogenic stimuli. Enterochromaffin cells in the gastrointestinal tract respond to chemotherapy by releasing serotonin. Serotonin binds to 5-HT3 receptors, which are located not only in the gastrointestinal tract, but also on vagal afferent neurons and in the nucleus tractus solitarius and the area postrema. The activated 5-HT3 receptors signal the chemoreceptor trigger zone via pathways that may include the afferent fibers of the vagus nerve. Serotonin also may bind with 5-HT3 receptors in the brainstem. Other neurotransmitters, including dopamine and substance P, also influence the chemoreceptor trigger zone. Afferent impulses from the chemoreceptor trigger zone stimulate the vomiting center, which initiates emesis.1 1. Grunberg SM, Hesketh PJ. Control of chemotherapy-induced emesis. N Engl J Med. 1993;329:

5 呕吐的神经递质与药物 多巴胺 甲氧氯普胺、氯丙嗪、 组胺 苯海拉明、异丙嗪 乙酰胆碱 阿片类物质δ、κ受体 5-HT 5-HT3受体拮抗剂
多巴胺 甲氧氯普胺、氯丙嗪、 组胺 苯海拉明、异丙嗪 乙酰胆碱 阿片类物质δ、κ受体 5-HT HT3受体拮抗剂 P物质 NK1受体拮抗剂 皮质类固醇、苯二氮卓类 多递质、多受体诱导发生的结果。 多巴胺、组胺在抗过敏治疗，包括药物过敏中具重要意义。 抗癌药物恶心/呕吐防治的基石 ５－HT3受 体 拮 抗 剂 锥体外系的反应、体位性低血压 5

6 常用的止吐药物 1. 多巴胺受体阻滞剂：甲氧氯普胺，多潘立酮 2. 酚噻嗪类： 异丙嗪、氯丙嗪、奋乃静
1. 多巴胺受体阻滞剂：甲氧氯普胺，多潘立酮 2. 酚噻嗪类： 异丙嗪、氯丙嗪、奋乃静 3. 肾上腺皮质激素： 4.抗组胺药（苯海拉明） 5. 5HT3受体拮抗剂： 恩丹西酮，格拉司琼，托烷司琼等 6. NK-1受体拮抗剂： 阿瑞吡坦 帕洛诺司琼 补充足够的水及电解质仍然是最好的、最安全的止吐方法之一 目前最有效的治疗延迟性呕吐的药物

7 Aprepitant-NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂
神经激肽1(NK1)受体是速激肽P物质的结合位点，位于脑干呕吐中枢 P物质还存在于胃肠道内的神经元里，少部分与5-HT共同存在于嗜铬细胞 P物质参与了致吐过程,P物质通过NK1受体发挥作用 Aprepitant(阿瑞吡坦): 为NK1（P物质）受体的拮抗剂，阻断P物质的结合位点 阿瑞吡坦是细胞色素P4503A4（CYP3A4）的中度抑制剂，是第一个得到广泛应用的该类药物 与5-HT3受体拮抗剂和地塞米松联合增加对高致吐性化疗药物引起的急性和迟发性呕吐的疗效

8 CINV类型 24 hours 化疗 预期性呕吐 Anticipatory 急性呕吐 Acute 迟发性呕吐 Delayed
具有中高度催吐的化疗引起的 恶心呕吐反应至少持续3天 CINV的类型 急性呕吐： 用药后数分钟到数小时内出现，一般用药后5-6小时最高峰，24小时内缓解。 迟发性呕吐: 用药后24小时后出现，例如：DDP引起的迟发性呕吐常于给药后48-72 小时达最高峰，可持续6-7天。 预期性呕吐: 属条件反射，在前一次化疗中出现恶心/呕吐的病人，在下一次化疗开始前就出现恶心/呕吐。发生率18%-57%，常以恶心为主，年轻人发生率高于老年人。 突破性呕吐: 指在给予预防性止吐治疗后仍出现的且需解救治疗的呕吐。 难治性呕吐：指预防性和解救性止吐治疗均失败的呕吐。 上世纪90年代，5-羟色胺受体拮抗剂（5-HT3 RAS）的使用改善了由中度和高度致吐化疗所引起的急性CINV的治疗。然而如何控制延迟性CINV仍是个悬而未决的问题，尤其是在多日化疗和大剂量化疗的患者。采用多日化疗方案的患者在其治疗全程中都有患CINV的危险。每天持续的致吐刺激使得急性和延迟性CINV不易区分，并且两者在时期上是重叠的，使得止吐预防成为难题。 The average testicular cancer patient would have 10 emetic episodes on the first day of chemotherapy with five, four, three, and three emetic episodes on days 2–5 respectively. This trend has reversed with modern antiemetic regimens that include a 5-HT3 antagonist+ dexamethasone; the first 2 days usually have complete emetic control, but days 3–5 now have the worst nausea and even some vomiting. At the present time, patients receiving 5-day courses of cisplatin for testicular cancer will have little or no nausea or vomiting during the first 3 days of chemotherapy. The worst nausea is seen on days 4 and 5, as well as on days 6,7, and 8. The current recommendation is to employ oral dexamethasone as a single 20 mg dose on days 1 and 2,dexamethasone 8 mg p.o. bid on days 6 and 7, and 4 mg bid on day 8. CINV occurs in an estimated 80 to 85 percent of cancer patients who undergo chemotherapy, if it is not successfully prevented. Although approaches to control acute CINV have improved, delayed nausea and vomiting continue to be an issue for many patients receiving moderately or highly emetogenic chemotherapy. 突破性呕吐：预防处理好转后再次发生的严重恶心呕吐 难治性呕吐：CINV预防和解救措施失败 化疗 24 hours Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化疗导致的恶心呕吐

9 先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用
2004年意大利佩鲁贾会议达成共识 先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用 HIGH 高度致吐风险 >90% MODERATE 中度致吐风险 30-90% LOW 轻度致吐风险 10-30% MINIMAL 轻微致吐风险 <10% 蒽环类+环磷酰胺(AC/EC) 环磷酰胺 > 1500 mg/m2 顺铂 ≥ 50 mg/m2 蒽环类 环磷酰胺≤1500 mg/m2 异环磷酰胺 顺铂 < 50 mg/m2 卡铂 奥沙利铂 > 75 mg/m2 伊立替康 紫杉醇 多西他赛 (iv & 口服) 白蛋白结合型紫杉醇 吉西他滨 5-Fu 多柔比星脂质体 培美曲塞 VP-16 西妥昔单抗 赫赛汀(曲妥珠单抗) 贝伐单抗 吉非替尼 索拉非尼 希罗达(卡培他滨) PRN推荐(口服抗肿瘤药)

10 AE-6 HIGH (高度致吐风险) MODERATE (中度致吐风险) AC方案(蒽环类+环磷酰胺) 顺铂 ≥ 50 mg/m2
六甲蜜胺 达卡巴嗪 氮芥 丙卡巴肼(口服) 链脲霉素 顺铂 < 50 mg/m2 卡铂 奥沙利铂 > 75 mg/m2 伊立替康 长春瑞滨 (口服) 阿霉素 表阿霉素 环磷酰胺≤1500 mg/m2 环磷酰胺 (口服) 异环磷酰胺 白消安 > 4 mg/d 阿糖胞苷 > 1 g/m2 阿扎胞苷 白介素-2 > 万U/m2 三氧化二砷 苯达莫司汀 柔红霉素 洛莫司汀 卡莫司汀≤250 mg/m2 Vp-16 (口服) 伊达比星 伊马替尼 (口服) 放线菌素D 美法仑 > 50 mg/m2 甲氨蝶呤 mg/m2 替莫唑胺 (口服) 氨磷汀 > 300 mg/m2 AE-6

11 AE-7 LOW (轻度致吐风险)00 MINIMAL (轻微致吐风险) 紫杉醇 多西他赛 (iv & 口服) 吉西他滨 卡培他滨 培美曲塞
CPT-11 VP-16 5-Fu 阿糖胞苷 (低剂量) mg/m2 甲氨蝶呤 mg/m2 丝裂霉素 氨磷汀≤300 mg/m2 多柔比星脂质体 贝沙罗汀 米托蒽醌 尼罗替尼 紫杉醇-白蛋白纳米粒 Vorinostat Ixabepilone 西妥昔单抗 曲妥珠单抗 利妥昔单抗 吉妥珠单抗 阿仑珠单抗 贝伐单抗 吉非替尼 索拉非尼 舒尼替尼 拉帕替尼 达沙替尼 厄洛替尼 长春碱 长春新碱 长春瑞滨 美法仑 (口服低剂量) 甲氨蝶呤≤50 mg/m2 羟基脲 (口服) 博来霉素 α-干扰素 奈拉滨 氟达拉滨 克拉屈滨 地西他滨 来那度胺 喷司他丁 Panitumumab Temsirolimus 沙立度胺 硫鸟嘌呤 (口服) 戊柔比星 白消安 苯丁酸氮芥 (口服) 地尼白介素2 右丙亚胺 门冬酰胺酶 硼替佐米 AE-7

12 CINV的影响因素 药物因素 非药物因素 化疗药物致吐作用的强弱 药物单次剂量和用法，是否联合化疗 既往化疗是否合理有效应用镇吐药
年龄较轻的女性、既往妊娠期呕吐者 既往化疗恶心呕吐控制不良者 低酒精摄入量 胃肠道手术治疗者 2017年2月 12

13 5-HT3受体拮抗剂的结构及其治疗CINV的地位？

14 5-HT3受体拮抗药的止吐作用机理 5-羟色胺(5-HT)是人体内一种重要的中枢递质，其受体分为5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4等4种类型及若干亚型。 与致吐有关的5-HT3受体广泛分布于中枢神经系统(AP)、孤束核(NTS)和外周神经系统(迷走神经、交感神经、副交感神经等)的神经细胞上。 5-HT3受体拮抗药可能作用于: 1.迷走神经上的5-HT3受体，抑制迷走神经传入纤维的兴 奋，阻断向呕吐中枢的传人冲动，抑制了呕吐。 2.作用于AP和NTS上的5-HT3受体，抑制两者的兴奋， 2017年2月 14

15 高选择性5-HT3受体拮抗剂 英文名 通用中文名（商品名） 上市时间 生产公司 Ondansetron 恩丹西酮 ( 枢复宁) 1990年
葛兰素史克 Granisetron 格拉司琼 (凯特瑞) 1994年 罗氏 Tropisetron 托烷司琼 (呕必停) 1992年 诺华公司 Ramosetron 雷莫司琼 (奈西雅) 1996年 日本山之内公司 Azasetron 阿扎司琼 (苏罗同) 日本烟草 Dolasetron 多拉司琼 1997年 安万特公司 Palonosetron 帕洛诺司琼 Helsinn Healthcare 分代 ，不仅仅以时间为序。 结构决定特点，衍生临床用药中适应症的差异性。

16 第一代5-HT3受体拮抗剂的特点 第一代5-HT3受体拮抗剂的特点： 易导致便秘 个体差异大 建议使用最小有效剂量 对各类呕吐疗控制率:
高剂量顺铂: 48%-73% 中致吐性抗癌药物: 60%-85％ 对迟发性呕吐控制不佳: CR率:28% 对预期性恶心/呕吐控制不佳 恩丹西酮 格拉司琼 托烷司琼 雷莫司琼 阿扎司琼 Dolasetron Palonosetron 帕洛诺司琼

17 第二代5-HT3受体拮抗剂的特点 （Palonosetron 帕洛诺司琼） 第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂的临床特点：
对急性恶心/呕吐的控制率与第一代拮抗剂相当 对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显好于第一代 副作用较第一代5-HT3受体拮抗剂轻或相似。 FDA批准的适应症（ ）: 中、高致吐性化疗药物引起的急性呕吐。 中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐。 下张同样。但覆盖下图文字 17

18 持续多天化疗的止吐原则 推荐的总原则如下： 第一次使用具有中高度催吐反应者，每天化疗前都应给予5-HT3受体拮抗剂。
对具有中高度催吐反应的化疗，每天应给予DXM 1次; 对有可能引起严重延迟性呕吐反应者，化疗结束后予2-3天的DXM。 化疗中已有皮质类固醇激素时就可不再使用DXM 对持续3天的化疗，化疗前给予帕洛诺司琼，可以代替每天给予的5-HT3受体拮抗剂。 重复使用帕洛诺司琼0.25mg是安全的，增加剂量没有增加副反应。因此在持续多天的化疗中，为了提高止吐治疗的疗效，往往会重复使用。

19 预期性呕吐的预防 各类止吐药疗效均不理想 关键在于预防：在第一次化疗均采用最佳的止吐治疗，以减少突破性呕吐发生 行为干预疗法：
放松/系统脱敏疗法 催眠/诱导联想 音乐 针灸 抗焦虑和镇静 Alprazolam（阿普唑仑）：0.5-2 mg 口服，tid ，从治疗前一天 晚上开始 Lorazepam（氯普唑仑）：0.5-2 mg 口服，治疗前一天晚上和 治疗当天早上

20 突破性呕吐解救原则 预防恶心呕吐比治疗恶心呕吐更容易，应强调按时给药，而不是按需给药。
重新调整止吐方案，给予不同类型止吐药物进行解救治疗，可以联合用药（5-HT3受体拮抗剂、胃复安、苯海拉明、劳拉西泮、氟哌啶醇、地塞米松、奥氮平和氯普唑仑等） 因为呕吐时口服给药难以实现，这时需要经直肠或静脉给药。 保证足够的液体供应，并检查血电解质是否紊乱同时尽可能及时纠正。 注意各种非化疗相关性催吐因素的存在，如脑转移、电解质紊乱、肿瘤侵犯至肠道或其它胃肠道异常、其它合并症 下一个化疗周期前，重新评估本次化疗中无效的止吐方案，并考虑更换止吐药物 2017年2月 20

21 帕洛诺司琼CINV推荐用法： 多日化疗 重度致吐化疗 中度致吐化疗 代表药物 小剂量顺铂 < 50 mg/m2 卡铂
伊立替康 蒽环类 环磷酰胺≤1.5 g/m2 欧赛0.25mg iv d1 ±地塞米松8mg iv 2-3天 大剂量顺铂 ≥ 50 mg/m2 乳腺癌AC方案 环磷酰胺 > 1.5g/m2 欧赛0.25mg iv d1,3或5 +地塞米松 8mg iv (为了进一步提高止吐效果可将地塞米松首日增至20mg) 代表： 顺铂多日剂量分割方案 血液肿瘤化疗方案 骨髓移植 欧赛0.25mg iv d1,3,5 +地塞米松 5-20mg iv (止吐方案用量和使用天数根据具体情况而定)

22 帕洛诺司琼止吐治疗策略 目前国内尚无阿瑞吡坦上市的止吐方案 5. 仍然呕吐？ 考虑非化疗催吐性因素或换药 4. 欧赛+DEX+其他止吐药
部分或完全性肠梗阻 前庭功能障碍，脑转移 电解质紊乱：高钙血症、高血糖、低钠血症 尿毒症 其他用药包括阿片类药 肿瘤或化疗(如长春新碱等)引起的胃肠麻痹 4. 欧赛+DEX+其他止吐药 (胃复安/苯海拉明) 或抗焦虑抑郁药（罗拉西潘） 3. 欧赛隔日给药+DEX 20mg (max) 2. 欧赛单药+DEX 1. 欧赛单药

23 帕洛诺司琼临床优势汇总 半衰期长达40小时，一次注射有效维持3-5天，是目前唯一的长效止吐药；
帕洛诺司琼治疗急性、迟发性CINV效果显著优于其他同类止吐药； 帕洛诺司琼是美国FDA批准的第一个也是唯一一个可以预防迟发性CINV的止吐药； 帕洛诺司琼已经被MASCC 、ASCO、NCCN、ESMO等多个国际顶级学术组织列入止吐标准治疗方案； 帕洛诺司琼被2009年美国NCCN止吐指南推荐作为三天化疗方案首选用药. 肿瘤支持多国协作组织 The Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) is an international, multidisciplinary organization with members representing over sixty (60) countries and five continents. MASCC is a tax-exempt 501(c)3 corporation. Founded in 1990, MASCC is dedicated to research and education in all aspects of supportive care for patients with cancer, regardless of the stage of their disease.  In 1998 MASCC joined forces with the International Society of Oral Oncology (ISOO), an organization that addresses the management of complications arising in oral tissues secondary to cancer and its treatment.  

24 谢谢！