Review of Anesthetics 2012, 9, 11.

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1 Review of Anesthetics 2012, 9, 11

2 Intravenous anesthetics

3 第三章 镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药
Chapter 3 Sedative-hypnotics，Antiepileptics and Anti-psychiatric disorders drugs ~18 Meng Ge

4 中枢神经抑制剂 CNS Inhibitors
第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics 第二节 抗癫痫药 Antiepileptics 第三节抗精神失常药（精神障碍治疗药） Anti-psychiatric disorders drugs (Psychotherapeutic Drugs） Common feature

5 第一节 镇静催眠药 Section I Sedative-hypnotics
镇静催眠药作用简介: 广泛治疗神经活动的某些轻度病态兴奋症状； 镇静药: 抑制紧张、焦虑和失眠等精神过渡兴奋状态，从而平静、安宁，并改善睡眠； 催眠药: 进一步抑制CNS功能，进入睡眠状态，还可抗惊厥抗震颤和肌肉松弛作用。

6 1.1 Classification 承上启下

7 1.1 Classification! 要求掌握 2 Section 2 1

8 1.2 巴比妥类药物 Barbiturates 化学结构 分类特点 理化通性 构效关系 体内代谢 合成通法 典型药物： 苯巴比妥

9 1.2 Barbiturates 1) 巴比妥类药物的化学结构 丙二酰脲
General Formula of Chemical Structures of Barbiturates Belong to Pyrimidine family

10 巴比妥类药物的结构母核 巴比妥酸 Barbituric acid 巴比妥类 Barbiturates

11 2) 巴比妥类药物的分类（1） 名称 R1 R2 R3 X 作用时间 用途 巴比妥 Barbital C2H5 H O 长效 4-12h
镇静、催眠、抗癫痫 苯巴比妥Phenobarbital C6H5

12 2) 巴比妥类药物的分类（2） 名称 R1 R2 R3 X 作用时间 用途 异戊巴比妥Amobarbital C2H5
CH2CH2CH(CH3)2 H O 中效 h 镇静、催眠、麻醉前给药 环己巴比妥Cyclobarbital 镇静、催眠

13 2) 巴比妥类药物的分类（3） 名称 R1 R2 R3 X 作用时间 用途 司可巴比妥Secobarbital CH2CH=CH2 H O
催眠、麻醉前给药 戊巴比妥Pentobarbital C2H5 短效 h

14 硫喷妥钠 Thiopental sodium
2) 巴比妥类药物的分类（4） 名称 R1 R2 R3 X 作用时间 用途 海索比妥Hexobarbital CH3 O 超短效 h 催眠、静脉麻醉药 硫喷妥钠 Thiopental sodium C2H5 H -S-Na 超短效 h

15 3) 巴比妥类药物的理化通性 互变异构性：内酰胺结构 酸性：活泼亚甲基，-NH-CO 易水解性：酰胺环

16 巴比妥类药物的互变异构 内酰胺 Lactam 内酰亚胺 Lactim
Barbituric acid Monolactim Dilactim Trilactim

17 巴比妥类药物的酸性 1）巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未取代、1-取代、5-单取代、1,3-双取代和1,5-双取代都具强酸性。
2）5,5-双取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。

18 巴比妥类药物的不稳定性 易水解开环，速度及产物取决于pH及温度。随pH及温度的升高，水解加速。 + CO2

19 4)巴比妥类药物的构效关系 酸性解离常数对药物作用的影响 脂水分配系数对药物作用的影响 体内代谢过程对药物作用的影响

20 酸性解离常数对药物作用的影响 药物名称 pKa 未解离 百分率 作用 巴比妥酸 4.12 0.052 无效 5-苯基巴比妥酸 3.75
0.022 苯巴比妥 7.29 43.70 长效 异戊巴比妥 7.9 75.97 中效 戊巴比妥 8.0 79.92 短效 海索比妥 8.40 90.91 超短效 1,3-二乙基-5-乙基-5-苯基巴比妥酸 － 100 pKa 越 大 ， 作 用 时 间 短 , 起 效 快 结论: pKa越大,

21 脂水分配系数对药物作用的影响（1） lgP 值 ～2.0 的药物，易于透过血脑屏障。
5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为4 ~ 10，最好7 ~ 8。 烯烃取代，体内易氧化，作用时间短； 引入卤素，增强作用； 引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作用丧失。

22 脂水分配系数对药物作用的影响（2） 酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快作用短；若两个酰胺N上均引入烷基，则转为惊厥作用。
2-羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入CNS快，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。 若为2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，则作用降低或消失。

23 体内代谢过程对药效的影响 Metabolism in vivo 1）5-R oxidation； 2）2-S desulfidation；
3）Lactam hydrolysis； 4）N-demethylation. 结果：脂溶性下降， 脑内浓度降低而失活。

24 5) 代谢过程对药物作用影响（1） 5-R oxidation 5位上的取代基可以是直链烷烃、支链烷烃、芳烃或烯烃。
如为支链烷烃或烯烃，在体内易被氧化代谢；作用时间短。 如为直链烷烃或芳烃；则在体内不易被氧化代谢，大多以原药排泄，因而作用时间长。

25 5) 代谢过程对药物作用影响（1） 1. 5位取代基的生物氧化（1）

26 5) 代谢对药物作用的影响（2） 5位取代基的生物氧化（2）

27 5) 代谢对药物作用的影响（3） 5位取代基的生物氧化（3）

28 5) 代谢对药物作用的影响 2. 脱硫

29 5) 代谢过程对药物作用的影响 3. 酶促水解开环

30 5) 巴比妥代谢对药物作用的影响 N-脱烃基

31 巴比妥类药物使用特点和限制 疗效确实，生产简便，历史悠久； 停药反跳，成瘾和依赖性，安全性不及苯二氮类； 肝酶诱导活性，耐药性；
过量引起中毒，甚至死亡； 老年人耐受性差，引起严重嗜睡，精神不振。

32 6) General Synthesis Method
Retro-synthesis tree： Raw material analysis： a. Malonate diethyl ester； b. Chloride alkane； c. Urea or thiourea； d. Catalyst: strong base. Heterocyclic ring was formed after the radicals are introduced.

33 合成通式

34 【典型药物】苯巴比妥 Phenobarbital 【别名】鲁米那 Luminal
【化学名称】5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)-嘧啶三酮 【英文名称】5-ethyl-5-phenyl-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione 【药理作用】作用于GABA，抑制脑干网状上行激活系统的传导功能。镇静、催眠、抗癫痫。 Phenobarbital

35 Retro-syn：General route？
Raw material analysis： a . Malonate diethyl ester ； b. Chloro benzene? 直接入苯基亦较难: 须通过苯环上的亲核取代反应进行，苯环上无吸电子基时很难发生！

36 Retro-synthesis：An alternative route
省 去 直 接 引 入 苯 基 的 步 骤

37 Raw material analysis：
a . Oxalate diethyl ester instead of malonate diethyl ester； b. Benzyl chloride instead of chlorobenzene.

38 Synthetic Route 氰基化 酯化 水解 苯乙酸乙酯 加热 脱羧 环合 乙基化 2-苯基丙二酸二乙酯 苯巴比妥

39 理化性质 1. 白色有光泽的结晶性粉末，味微苦，不溶于水； 2. 弱酸性（ 5,5-二取代）； 3. 水解性（粉针剂）；分子内酰胺环
通性 互变异构 5,5-二取代巴比妥类化合物的通性 异构、酸性、水解

40 理化性质 4. 双缩脲特征反应: 与银盐及铜盐反应。 双缩脲反应：在强碱性溶液中，双缩脲与CuSO4形成紫色络合物，称为双缩脲反应。
4. 双缩脲特征反应: 与银盐及铜盐反应。 双缩脲反应：在强碱性溶液中，双缩脲与CuSO4形成紫色络合物，称为双缩脲反应。 凡具有两个酰胺基或两个直接连接的肽键，或能过一个中间碳原子相连的肽键，都有双缩脲反应。

41 1.3 苯二氮䓬类药物 Benzodiazepines
发展类型 构效关系 作用机制 体内代谢 理化通性 代表药物 地西泮 苯环 七元亚胺 内酰胺环 苯环 杂环母核 【化学名称】： 1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮䓬-2-酮 该类药物已取代巴比妥类成为镇静催眠、 抗焦虑首选药，其中一些也用作抗癫痫药。

42 苯二氮䓬基本结构命名 补充知识：额外氢的标明法
杂环母核含有最大数非累积双键，杂环上某个碳原子再额外连接氢原子时，即从=CH-变为-CH2- ，该氢原子称为额外氢，用斜体大写的H标明额外氢， H前面的阿拉伯数字是额外氢在结构中的位码。可以此命名各异构体。如：

43 指示氢 指示氢是指：已经达到了最大不饱和程度的环，由于饱和的原子位置发生变化，而导致了双键位置异构。这样为了区分环内双键位置异构体，就用指示氢指示出饱和原子的位置。

44 1.3.1 苯二氮䓬类发展及结构类型 发展特点： 1950’安定药物研究中发现苯二氮䓬结构； 1960’发展，利眠宁的发现： 误认产物：
目标产物： 喹唑啉N-氧化物 By accident 苯并庚氧二嗪 Stembach

45 利眠宁的偶然发现 氯氮䓬Chlordiazepoxide 是本类中第一个用于临床的药物，具有镇静催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用，副作用小。 Librium

46 1) 苯二氮䓬类药物发展及结构类型 经构效关系研究，得地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型药物。

47 安定系列同型药物 西泮类药物 R1 R2 R3 R4 X + zepam Names CH3 H Cl O Diazepam 地西泮 NO2
Nitrazepam 硝西泮 Clonazepam 氯硝西泮 (CH2)2N(C2H5)2 F Flurazepam 氟西泮 Fludiazepam 氟地西泮 CH2 Flutoprazepam 氟托西泮 OH Oxazepam 奥沙西泮 Temazepam 替马西泮 Lorazepam 劳拉西泮 CH2CF3 S Quazepam 夸西泮

48 1) 苯二氮䓬类药物发展及结构类型 稳定性和受体亲和力提高 在1, 2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强。
R1 R2 Names H 艾司唑仑Estazolam CH3 阿普唑仑Alprazolam Cl 三唑仑Triazolam 稳定性和受体亲和力提高 艾司唑仑：后半夜易醒

49 1) 苯二氮䓬类药物发展及结构类型 在1,2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强。
咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑Loprazolam 前半夜易醒

50 1) 苯二氮䓬类药物发展及结构类型 在4, 5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物。 R1 R2 R3 R4 Names CH3 H Cl
噁唑仑Oxazolam F Br 卤噁唑仑Haloxazolam 氯噁唑仑Cloxazolam 美沙唑仑Mexazolam CH2CH2OH 氟他唑仑Flutazolam

51 1) 苯二氮䓬类药物发展及结构类型 ⑧ 以噻吩代替苯环，保留安定作用。 R Names C2H5 依替唑仑 Etizolam Br
溴替唑仑 Brotizolam

52 苯二氮䓬类药物的结构类型 SAR？

53 2) 苯二氮䓬类药物的构效关系 A环 7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl；
在6、8或9位引入这些取代基则活性降低； 苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降。 依替唑仑

54 2) 苯二氮䓬类药物的构效关系 B环（1） ＊ 是活性必需结构 ＊ 1-N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团；
＊ 2-羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降。

55 2) 苯二氮䓬类药物的构效关系 B环（2） ＊ 1, 2位或4, 5位拼合杂环可提高活性 ＊ 3位引入羟基使毒性下降；
＊ 4, 5位双键饱和，活性下降； ＊ 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低；

56 2) 苯二氮䓬类药物的构效关系 C环 ＊ 是活性必需结构 ＊ 2′位引入吸电子基，活性增强 Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H
＊ 其他取代基无论引入到2’、 3’或4’位，均使活性降低。

57 两构象能垒相差不多，室温可转化，无光学活性。
2) 苯二氮䓬类药物的构效关系 苯二氮䓬, 3位手性中心与B环构象, 对映体活性强弱, 假平伏键。 两构象能垒相差不多，室温可转化，无光学活性。

58 假平伏键，两种构象互变能垒不高，室温下可以相互转化，不表现为光学活性。

59 3) 苯二氮䓬类 药物作用机理 中枢神经抑制性递质-氨基丁酸(GABA)，作用于GABA受体(配体依赖性Cl-通道)，使与其偶联的Cl-通道开放增多， Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。 苯二氮䓬受体(BZR)与GABA受体复合，当苯二氮䓬类药物占据BZR时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。 此类药物作用于体内抑制性神经递质：γ-氨基丁酸（GABA）的一种受体“GABAA受体复合物”（复合物包含GABA受体，苯二氮䓬类药物受体和一个与GABA受体偶联的氯离子通道），而药物与受体的这种作用诱导GABA受体偶联的氯离子通道加强开放，这样会增加氯离子流入胞内的数量，产生超极化而抑制突触后电位，减少中枢某些重要神经元放电，引起中枢抑制。 由此作用机理可知，这类药物的效应是和脑内GABA水平密切相关的，如果脑内GABA水平较高，则此类药物的效应会更加明显。

60 苯二氮䓬类作用机制 BZs受体-GABAA受体-Cl–通道复合体

61 BZ+BZ-R  BZ+BZ-R复合物 促GABA与GABA-R结合 Clˉ通道开放频率↑ Clˉ通道内流↑ 细胞膜超极化 抑制作用 61

62 苯二氮䓬受体拮抗剂 用于苯二氮䓬类过量或中毒，及麻醉解除 急性中毒解救药物 Antagonist: 氟马西尼 Flumazenil
单独使用无活性 中毒解救机制：拮抗苯二氮䓬结合位点 巴比妥类和其他中枢抑制药引起的中毒无效

63 Review of Sedative-hypnotics
镇静催眠药的结构类型!

64 4) 苯二氮䓬类药物的体内代谢

65 5) 苯二氮䓬类药物的理化通性 空气中稳定，酸、碱中受热水解 水解产物： 1,2- 4,5- 2-甲氨基-5-二苯酮 和 甘氨酸

66 地西泮溶于硫酸在紫外(365nm)显黄绿色荧光。
苯二氮䓬类药物的典型代表 地西泮 Diazepam 地西泮用作抗焦虑药、也用于抗癫痫和抗惊厥。 口服后，胃液中4， 5位水解开环；肠道 内又闭环成原药。 1-去甲基及3-羟基化的 代谢产物奥沙西泮仍有活性。 地西泮溶于硫酸在紫外(365nm)显黄绿色荧光。

67 【典型药物】 地西泮 Diazepam 化学名： 7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮䓬-2-酮
7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Diazepam

68 Chemical name of Diazepam
7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮䓬-2-酮 3H- or 1H-1,4-Benzodiazepine 1,2-Dihydro-3H- 2,3-Dihydro-1H ,4-benzodiazepine 1,3-Dihydro-2H-

69 IUPAC规定的化学命名规则 命名稠环化合物时，应选具有最多累计双键的环系作母体，再把最能表明结构性质的官能团放在母体上。
地西泮母体为苯并二氮杂䓬，计有5个双键，环上还有一个饱和位置。应用额外氢（Indicated Hydrogen 指示氢）表示饱和位置，以避免出现歧义。表示方法为位置上加H，区别异构体。 （1H-苯并二氮杂䓬; 2H-苯并二氮杂䓬; 3H-苯并二氮杂䓬） 地西泮母环上只有4个双键，除用额外氢表示的一个外，还有两个饱和位置采用加氢碳原子来表示。 据命名原则，优先用额外氢表示结构特征（羰基）的位置。 2-酮基为特征结构，余两个饱和位置1、3位用氢(化)表示。 故有：1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂䓬-2-酮。

70 Properties：Hydrolysis
1,2- 4,5- 水解时在1,2-，4,5-间开环，两过程平行进行。 4,5-开环为可逆性水解，当pH提高到中性时又重新环合。

71 Properties of derivatives
当7-和1,2-有强吸电子基团（氯原子、硝基、三唑环等）存在时， 例如：地西泮、硝西泮、艾司唑仑等，口服后药物在胃酸作用下，水解反应几乎都在4,5-上进行， 当开环化合物进入肠道，因pH升高，又闭环成原药，因此对生物利用度无影响。     

72 SAR of Diazepams derivatives
七元亚胺内酰胺 环是活性必需的 以长链烃基取代,如环 氧甲基,可延长作用 4,5双键被饱和或并入四氢噁 唑环增加镇静和抗抑郁作用 引入吸电子基团,如 硝基,明显增强活性 引入吸电子基团,如 氟,明显增强活性

73 Retro-synthesis analysis of Diazepam
3-苯-5-氯异噁唑

74 起始原料分析 3-苯-5-氯异噁唑： 盐酸乌洛托品： 氯乙酰氯： 苯并异噁唑 杂环母核

75 Synthesis Route of Diazepam
甲基化 还原 3-苯-5-氯异噁唑 酰化 环合

76 【典型药物】奥沙西泮 Oxazepam 【化学名称】7-氯-1,3-二氢-3-羟基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮䓬-2-酮；
【别名】舒宁，去甲羟安定。 【活性】 为地西泮的体内活性代谢物，副作用小，用作抗焦虑药。 Oxazepam

77 Properties 1.白色结晶性粉末，几乎不溶于水，微溶于乙醇。 2.奥沙西泮具旋光性，右旋体 > 左旋体 3.具水解性：
分子中的内酰胺及烯胺结构，与地西泮的异同！

78 Properties 2-苯甲酰基-4-氯苯胺 →重氮化偶合 →橙红色偶氮化合物↓, 区别与地西泮, Why?

79 1.4 其它类镇静催眠药 醛类：水合氯醛 氨基甲酸酯类 喹唑酮类 吡咯酮类 咪唑并吡啶类：选择性作用于中枢苯二氮䓬受体亚型BZR1
内源性催眠物质

80 水合氯醛(Chloral hydrate)
化学名：2,2,2-三氯-1,1-乙二醇 水合氯醛：用作催眠药、抗惊厥药。 为三氯乙醛的水合物，久贮会缓慢分解而显酸性，水溶液对石蕊试剂呈酸性反应，遇热可促进分解，加热至沸点分解为三氯乙醛和水。 本品无醛的一般反应，与氢氧化钠共热分解产生氯仿和甲酸钠，成澄明两液层，并有氯仿臭溢出。 制备：三氯乙醛与其1/5容量的水，在有机溶剂中反应。 白色透明晶体。

81 选择性作用于中枢苯二氮䓬受体亚型BZR1的催眠药
咪唑并吡啶类 唑吡坦 Zolpidem 选择性作用于中枢苯二氮䓬受体亚型BZR1的催眠药

82 内源性促睡眠物质 多肽类：九肽类 天然产物：吲哚类 Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu
 促睡眠肽 Delta sleep inducing peptide, DSIP Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu 天然产物：吲哚类 褪黑素 Melatonin

83 茉莉缓解焦虑、促进睡眠的效果堪比传统药物，上瘾、过量使用致死几率更低。
启发：改变茉莉香气分子结构，达到更强治疗效果。

84 第二节 抗癫痫药 Section II Antiepileptics
抗癫痫药作用简介 防止或减轻CN病灶神经元过度放电，或提高正常脑组织的兴奋阈，减弱来自病灶兴奋扩散。 调节GABA系统，提高抑制型递质GABA的浓度，预防和控制癫痫病。

85 Structural Classification

86 1.巴比妥类及其同型抗癫痫药（1） 苯巴比妥 Phenobarbital 1912年用于抗大发作 过量引发惊厥
甲苯比妥 Mephobarbital 1935年 美沙比妥 Metharbital 1952年

87 1.巴比妥类及其同型抗癫痫药（2） 苯巴比妥 Phenobarbital 扑米酮 Primidone 1954年上市 毒性降低 抗惊谱广

88 2.乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（1） 乙内酰脲类 Hydantoins 苯妥因（钠） Phenytoin (sodium) 1938年上市
大发作，精神运动型发作 诱发小发作 抗外周神经痛，抗室性心律失常 生效慢，用于维持和预防发作 消化系统、神经系统、造血系统毒性 美芬妥因 Mephenytoin 乙苯妥因 Ethotoin 1947年 年

89 乙内酰脲-NH- 被电子等排体-O-取代。
2.乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（2） 噁唑烷双酮类 Oxazolidinediones 乙内酰脲-NH- 被电子等排体-O-取代。 三甲双酮 Trimethadione 甲乙双酮 Paramethadione 1946年 年 小发作 肝、肾、骨髓毒性大

90 噁唑烷酮类【TD】三甲双酮 Oxazolidinediones （Trimethadione）
对造血系统毒性较大，效果差，仅作为三线药物用于癫痫小发作。 Oxazolidinediones

91 2.乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（3） 丁二酰亚胺类 Succinimides
苯琥胺 Phensuximide 甲琥胺 Methsuximide 1953年 年 乙琥胺 Ethosuximide 1960年 小发作首选 效果最好，常用于小发作。

92 乙内酰脲-NH-以其电子等排体-CH2-取代而得。 General Formula of Succinimides
丁二酰亚胺类结构通式 乙内酰脲-NH-以其电子等排体-CH2-取代而得。 General Formula of Succinimides

93 2.乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（4） 开环类似物 苯乙酰脲 Phenacemide 1951年

94 噁唑烷双酮类 Oxazolidinediones
结构类似性总结 结构类型 替换部分X 代表药物 巴比妥类 Bariturates 苯巴比妥Phenobarbital 乙内酰脲类Hydantoins 苯妥因钠 Phenytoin sodium 噁唑烷双酮类 Oxazolidinediones 三甲双酮Trimethadione 丁二酰亚胺类 Succinimides 乙琥胺Ethosuximide 开环类似物 苯乙酰脲Phenacemide

95 3.苯二氮䓬类抗癫痫药 地西泮 Diazepam 氯巴詹 Clobazam 硝西泮 Nitrozepam 难治性癫痫
氯硝西泮 Clonazepam 劳拉西泮 Lorazepam 癫痫持续状态， 咪达唑仑 Midazolam

96 4.二苯并氮杂䓬类抗癫痫药 卡马西平 奥卡西平 Carbamazepine Oxcarbazepine 二者临床用途相同
卡马西平 奥卡西平 Carbamazepine Oxcarbazepine 1974年上市，广谱抗惊 抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常 肝、造血系统毒性 二者临床用途相同

97 西平: 二苯并氮杂䓬类 versus: 西泮: 苯二氮䓬类
西平类 与 西泮类 药物结构异同?

98 Carboxylate acid derivatives
5.脂肪羧酸类抗癫痫药 丙戊酸钠 丙戊酰胺 Sodium valproate Valpromide: 1978年，广谱低毒 增加脑内GABA浓度 为广谱抗癫痫药 Carboxylate acid derivatives

99 6. 氨基酸类抗癫痫药（1） GABA体内生物合成及代谢
同时与GABA受体的结合还能增加氯离子通道的通透性,延长离子通道开放时间,增加通道的开放频率来加强GABA受体电流的抑制作用。

100 6. 氨基酸类抗癫痫药（2） 拟GABA药物 卤加比 Halogabide 加巴喷丁 Gabapentin 抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调

101 卤加比 (Halogabide) 模拟γ-氨基丁酸 为 GABA 的前体药物。

102 Halogabide 的脑内代谢

103 加巴喷丁 (Gabapentin) 1-(甲氨基)环己烷乙酸， 与 GABA 相关的氨基酸， 应用于全身强直阵发性癫痫及癫痫小发作。

104 为治疗严重癫痫患儿有效而安全的一种抗癫痫药。
6. 氨基酸类抗癫痫药（3） GABA氨基转移酶抑制剂 氨己烯酸 Vigabatrin 顽固型癫痫，伴智障型癫痫 通过不可逆抑制 GABA 氨基转移酶， 提高脑内 GABA 浓度而发挥作用， 为治疗严重癫痫患儿有效而安全的一种抗癫痫药。

105 7. 其它类型抗癫痫药（1） GABA再摄取抑制剂 抑制兴奋性氨基酸释放

106 7. 其它类型抗癫痫药（2）

107 其它磺酰胺类抗癫痫药 舒噻嗪（Sultiame）属丁烷磺内酰胺衍生物，为碳酸酐酶抑制剂，
唑尼沙胺（Zonisamide）的作用与苯妥英及卡马西平相似，且作用时间长，因具有磺酰胺基，也对碳酸酐酶有抑制作用。

108 【TD】 Phenytoin Sodium 苯妥英钠 【别名】大伦丁钠, Dilantin sodium
【化学名称】5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐 【英文名称】Sodium 5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedione 【作用特点】用于治疗癫痫大发作和部分性发作。具抗心律失常作用。

109 【Properties】 1. 白色结晶性粉末，易溶于水。
2. 酸碱性：本品水溶液呈碱性，露置吸收空气中的二氧化碳而析出游离的苯妥英，呈现混浊。 3. 水解性：具内酰胺结构，其水溶液都不稳定, 应密闭保存或新鲜配制。 4. 鉴别反应：其水溶液与硝酸银或硝酸汞试液反应，均生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。 5. 与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色，巴比妥类显紫色 。

110 体 内 代 谢 苯环酚羟基化： 主要代谢产物：5-(4-羟苯基)-5-苯基乙内酰脲。

111 Retro-syn. analysis of Sodium Phenytoin

112 Material Analysis 1. 二苯酮 2. 氰化钠

113 Synthesis Route 1 偕醇氰 Bucherer-Bergs Reaction

114 Synthesis Route 2 NaCN VB1 二苯羟乙酸型重排 安息香缩合

115

116 Review of Antiepileptics
掌握： 抗癫痫药的结构类型： 巴比妥类及其同型物 乙内酰脲类及其同型物 苯二氮䓬类 二苯并氮杂䓬类 脂肪羧酸类 氨基酸类 其它类型 熟悉: 乙内酰脲类似物三甲双酮，乙琥胺的结构特点。 奥沙西平、丙戊酸钠的结构特点及用途。

117 【TD】卡马西平(Carbamazepine)
氮杂䓬 【别名】酰胺咪嗪 【化学名称】5H-二苯并[b,f]氮杂䓬-5-甲酰胺 【英文名称】5H-Dibenz[b, f]azepine-5-carboxamide

118 Properites and Usages 卡马西平在干燥状态和室温下较稳定， 长时间光照颜色变橙黄色，应避光保存。
用于苯妥英等药物难以控制的大发作、复杂部分性发作或其它全身性或部分性发作。

119 代 谢 卡马西平-10,11-环氧化物为其活性代谢产物。

120 Retro-syn. analysis of Carbamazepine
Material Analysis： 起始原料： 5H-10,11-二氢二苯并[b,f]氮杂䓬； 光气；等

121 Synthesis Route

122 抗癫痫中草药

123 Section III Antipsychotics Psychotherapeutic drugs
抗精神失常药作用简介： 阻断脑内多巴胺受体，治疗神经系统的功能亢进，导致运动障碍。 Alternative names： Antipsychotics； Anti-psychiatric disorders drugs; Psychotherapeutic drugs； Neuroleptics;

124 Classification-1 一、抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs） 二、抗焦虑药 Antianxiety drugs 三、抗抑郁药 Antidepressant drugs 四、抗燥狂药 Antimanic drugs

125 抗精神病药 Antischizophrenic Antipsychotic drugs drugs 吩噻嗪类 Phenothiazines
噻吨类 Thioxanthenes 丁酰苯类 Butyrophenones 二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines 苯酰胺类 Benzamides 二苯并氮杂䓬类和二苯并氧氮䓬类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines 氢化吲哚酮类 Hydroindolones

126 1. 吩噻嗪类抗精神病药 Phenothiazines 1、结构及作用 2、构效关系 3、体内代谢 4、稳定性 5、代表药物： 盐酸氯丙嗪

127 1.吩噻嗪类药物的结构及作用 由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药 异丙嗪 Promethazine 吩噻嗪类药物

128 药名 R1 R2 作用强度 氯丙嗪 Chlorpromazine N(CH3)2 Cl 1 乙酰丙嗪 Acetylpromazine COCH3 <1 三氟丙嗪 Triflupromazine CF3 4 奋乃静 Perphenazine 10 氟奋乃静 Fluphenazine 50

129 药名 R1 R2 作用强度 三氟拉嗪 Trifluoperazine CF3 13 硫乙拉嗪（吐立抗） Thiethylperazine SC2H5 － 甲硫达嗪 Thioridazine SCH3 ½-1 哌普嗪 Pipotiazine SO2N(CH3)2 美索达嗪 Mesoridazine SOCH3

130 2. 吩噻嗪类药物的构效关系（1） ① 吩噻嗪环上取代 2-位取代增强活性，1, 3, 4-位取代活性降低
① 吩噻嗪环上取代 2-位取代增强活性，1, 3, 4-位取代活性降低 2-位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺序 CF3 > Cl > COCH3 > H > OH 2-位含硫取代基主要用于止吐。

131 2.吩噻嗪类药物的构效关系（2） ② 烷基侧链的改变
② 烷基侧链的改变 母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失 侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强

132 2.吩噻嗪类药物的构效关系 ③ 吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型
③ 吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型 母核硫原子可用 -O-, -CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2-等取代 母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类

133 与多巴胺受体结合： ① 与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应 ② 立体专属性：B区 > C区 > A区
R取代产生光学异构体,一般左旋体作用>右旋体

134 ④ C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直
其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降 2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度 2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分重叠 ⑤ A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应

135 3. 吩 噻 嗪 类 药 物 的 体 内 代 谢 红色为 活性代谢物

136 5.吩噻嗪类药物的稳定性 吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化作用 盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质,可致病人光化毒反应

137 【TD】 盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochloride
【别名】 冬眠灵 【化学名称】2-氯- N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐 【英文名称】 2-Chloro-N,N-dimethyl-10H- phenothiazine-10-propanamine hydrochloride 【用途】抗精神病药。用于治疗精神分裂症、躁狂症等，也用于镇吐、低温麻醉、人工冬眠等。

138 Properties 1）白色或类似白色结晶性粉末，味极苦，极易溶于水。 2）含二甲氨基具碱性，可与酸成盐。其盐酸盐水溶液显酸性。
3）稳定性较差，含吩噻嗪环，易被氧化变色。在空气及日光中放置渐变为红色，重金属离子有催化作用，故在注射液中加入抗氧剂（对氢醌、Na2S2O4 、NaHSO3或VC等）其氧化产物，可产生过敏反应。 4) 显色反应：与氧化剂例如硝酸或三氯化铁试液反应，即显红 色。 光化毒反应：盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下引起氧化变质反应，使注射液pH值降低，口服或注射给药，在日光强烈照射下，盐酸氯丙嗪在病人体内若发生该反应，则称为～。

139 Retro-synthesis analysis
Chlorpromazine hydrochloride

140 Raw materials of chlorpromazine hydrochloride
1-chloro-3-dimethyl amino propane 2-chlorophenothiazine: a) 1,3-dichlorobenzene, b) aniline.

141 Synthesis Route Book Page 34 error

142 4.Metabolism Oxydation S-Oxydation N-Side chain dealkylation
7-Hydroxylation

143 2.Thiaxanthenes: Thioxanthenes
吩噻嗪环上-N-换成-C-，并通过双键=与侧链相连。 噻吨 = 硫杂蒽

144 2. 噻吨类抗精神病药（1） Thioxanthenes 药名 R X 氯普噻吨 Chlorprothixene N(CH3)2 Cl
氨砜噻吨 Thiothixene SO2N(CH3)2 氟哌噻吨 Flupenthixol CF3 珠氯噻醇 Zuclopenthixol

145 【TD】氯普噻吨 Chlorprothixene 【别名】泰尔登，Taractan 【化学名称】 【英文名称】
【Usage】阻断多巴胺受体，用于精神分裂症和神经官能症,亦具止吐作用;作用比氯丙嗪强，毒性也较小，具有明显的抗抑郁和抗焦虑作用. 结构具有环外双键， 药用 Z (cis) 异构体， 叔胺结构。 Chlorprothixene

146 Note： for the Double bond ＝ ，
2. 噻吨类抗精神病药（2） Thioxanthenes 顺反几何异构体： 侧链与母核2位取代基同边者为 Z 型（cis-isomer），反之为E 型（trans-isomer） 活性一般: 顺式 > 反式 Note： for the Double bond ＝ ， Cis > trans

147 3. 丁酰苯类抗精神病药（1） Butyrophenones 药名 R1 R2 氟哌啶醇 Haloperidol OH
溴哌利多 Bromoperidol 三氟哌多 Trifluperidol

148 3. 丁酰苯类抗精神病药（2） Butyrophenones 药名 R1 R2 苯哌利多 Benperidol H
替米哌隆 Timiperone 匹泮哌隆 Pipamperone CONH2

149 3.丁酰苯类抗精神病药（3） Butyrophenones

150 3. 丁酰苯类抗精神病药（4） Butyrophenones

151 【TD】氟哌啶醇（Haloperidol）
【Chemical Name】 4-〔4-（4-氯苯基）-4-羟基-1-哌啶基〕- 1-（4-氟苯基）-1-丁酮 【English Name】 4- [4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-(4- Fluorophenyl)-1-butanone

152 Properties White crystal or powder, mp 147-149℃.
Soluble in chloroform, slightly soluble in ethanol, sparsely soluble in ethyl ether, not soluble in water.

153 Retro-synthesis analysis

154 Raw material analysis 1) 氟苯; 2) 4-氯丁酰氯； 3) 1-氯-4-异丙烯基苯.

155 【Synthesis Route】 TM:氟哌啶醇

156 【Metabolism】 Reduction N-dealkylation Oxydation N-dealkylation

157 丁酰苯类药物的构效关系

158 Diphenylbutylpiperidines
4.二苯丁基哌啶类长效抗精神病药(1) Diphenylbutylpiperidines

159 4.二苯丁基哌啶类长效抗精神病药(2)

160 5. 苯酰胺类抗精神病药（1） 选择性多巴胺D2受体拮抗剂
Benzamides 能止吐并抑制胃液分泌 具有镇痛作用 Common features: 具有与氯丙嗪相似的抗精神病效能. This type of drug was discovered in 70’, during the structure modification of procaine.

161 5. 苯酰胺类抗精神病药（2） 选择性多巴胺D2受体拮抗剂
Common feature: Benzamides

162 【TD】舒必利 Sulpiride 【化学名称】 N-[甲基-(1-乙基-2-吡咯烷基)]-2-甲氧基-5-(氨基磺酰基)-苯甲酰胺
【English name】 N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-2-methoxy-5-(Aminosulfonyl)-benzamide 【用途】 选择性阻断多巴胺D2受体，用于治疗精神分裂症及焦虑神经管能症，亦可用于止吐。 Sulpiride

163 Properties 1、白色结晶性粉末，味苦，几乎不溶于水， 微溶于乙醇，易溶于氢氧化钠。
3、具水解性。

164 Retro-synthesis of Sulpiride

165 Synthesis Materials of Sulpiride
2）Salicylic acid 3）(CH3)2SO4 4） HOSO2Cl N-Ethyl-2-aminomethyl pyrolane

166 Synthesis Route of Sulpiride

167 6.二苯并氮杂䓬类和二苯并氧氮䓬类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines
药名 X R1 R2 R3 氯氮平 Clozapine NH H Cl CH3 氯噻平 Clothiapine S 洛沙平 Loxapine O 阿莫沙平 Amoxapine

168 3.2.6 Dibenzodiazepines and Derivatives 二苯二氮䓬类
将吩噻嗪扩为七元二氮䓬环 氯氮平 (Clozapine) 氯噻平 (Clothiapine) 治疗慢性精神分裂症， 无锥体外副反应， 优于Chorpromazine

169 7.氢化吲哚酮类抗精神病药 Hydroindolones

170 8. 抗精神病药进展: 降低毒副作用

171

172 抗抑郁药 Antidepressant drugs
1. 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 Norepinephrine-reuptake inhibitors 2. 5-羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors 3. 单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors 4. 非典型的抗抑郁药 Atypical antidepressants

173 1. 去甲肾上腺素重摄取抑制剂

174 Imipramine → Desipramine
1.去甲肾上腺素重摄取抑制剂-1 三环类抗抑郁药 药名 R1 R2 丙米嗪 Imipramine H (CH2)3N(CH3)2 地昔帕明 Desipramine (CH2)3NHCH3 氯米帕明 Clomipramine Cl 曲米帕明 Trimipramine CH2CH(CH3)CH2N(CH3)2 丙米嗪体内活性代谢产物: 地昔帕明 Imipramine → Desipramine

175 去甲肾上腺素重摄取抑制剂-2 联合用药：阿莫沙平与马普替林 Amoxapine： 与丙咪嗪疗效等同， Maprotiline：
抗胆碱作用小， 与马普替林联合用药， 用于重症及焦虑性抑郁症，效果良好。 Maprotiline： 疗效与丙咪嗪， 阿米替林等同， 抗胆碱副作用小， 显效快。 联合用药：阿莫沙平与马普替林

176 二苯并环庚二烯类NE重摄抑制剂 [启发]: 来自于受硫杂蒽类药物发现过程。 [改变]：将上述二苯并氮杂类母核中的-N-以-C-取代。
[修饰]：并通过双键与侧链相连，形成二苯并环庚二烯类抗抑郁药。

177 1.去甲肾上腺素重摄取抑制剂-3 N-脱甲基 多 虑 平 去甲替林 nortriptyline， 商品名： AventylPamelor
Vivactil 丙米嗪体 地昔帕明 N-脱甲基

178 Amitriptyline Hydrochloride
【TD】盐酸阿米替林 【化学名称】3-[10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基]-N,N-二甲基丙胺盐酸盐。 【Name】 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-ylidene)-N,N-dimethyl-1-propanamine hydrochloride   【用途】用于各种抑郁症，优于丙米嗪。 Amitriptyline Hydrochloride Skeleton：cycloheptene

179 Retro-synthesis analysis
Raw materials: 3-二甲胺基丙基氯化镁 二苯[a,b]环庚烯酮(二苯庚酮)

180 Synthesis Route

181 Properties 1、无色油状物，其盐酸为无色结晶，味苦，具烧灼感后麻木感，溶于水。
2、烯结构，稳定性较差，对日光敏感，易被氧化变黄，故需避光保存。 3、具双苯并稠环共轭体系并且侧链含有脂肪第三胺结构。

182 Metabolism N-去甲基，N-氧化，10,11-羟基化

183 2. 5-羟色胺(HT)重摄取抑制剂 对NE和DA的摄取无影响， 选择性较强，副作用小。

184 Serotonin-reuptake inhibitors-1
2. 5-羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors-1

185 Serotonin-reuptake inhibitors-2
2. 5-羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors-2

186 Monoamine oxidase inhibitors
3. 单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors 治疗肺结核的过程中，发现异烟肼（Isoniazid）有的作用，是由于其强烈抑制单胺氧化酶(MAO)所致，由此发展了MAOI抗抑郁药。

187 Monoamine oxidase inhibitors-2
MAOI Phenelzine; Isocarboxazid; Tranylcypromine 这类药物毒副作用较大，应用受限。 Monoamine oxidase inhibitors-2

188 可逆性单胺氧化酶抑制剂 选择性 MAO-A 可逆抑制剂 降低毒副作用： 可逆性抑制MAO

189 Atypical antidepressants
4. 非 典 型 的 抗 抑 郁 药

190 甘菊精油治疗轻中度焦虑症的有效

191 抗焦虑药 Anti-anxiolytic Drugs
苯二氮䓬类：Diazepam, Oxazepam, Laolazepam, Triazolam, etc. 补充较新的抗焦虑药： Buspirone

192 丁螺环酮（Buspirone） 【Structure Features】
Buspirone is quite different from benzodiazepines and phenothiazines.

193 Clinical Usages of Buspirone
1. Possess active and antagonistic properties on dopamine receptor . 2. Side effect is low, no sedative, hypnotic, anti-epileptic or muscle relaxing activity：Without sedative activity, sleepy, depressive activities. 3. Same activity as benzodiazepines：good anti-anxolytics activity instead of benzodiazepines; Not drug reliable with no addiction and No effect on 3H-benzodiazepines-Receptor 4. Suitable for driver and skillful worker.

194 抗躁狂药 Anti-anxiety Drugs
碳酸锂（Lithium Carbonate） 治疗躁狂症效果显著， 药理作用主要与锂离子有关。

195 六“无”：及时发现抑郁症! 快、力、用、助、趣、望。 抑郁症患者自杀率高于一般人50倍