第十四章 气（粉）雾剂 喷雾剂.

Presentation on theme: "第十四章 气（粉）雾剂 喷雾剂."— Presentation transcript:

1 第十四章 气（粉）雾剂 喷雾剂

2 第一节 概述 一、定义 气雾剂(aerosols)、粉雾剂(sprays)、喷雾剂(powder aerosols)是将药物通过特殊的给药装置给药，药物进入呼吸道深部、腔道粘膜或皮肤等体表发挥全身或局部作用的给药系统。 气雾剂（aerosols）——借助抛射剂产生的压力将药物喷出 喷雾剂（spays）——借助手动机械泵将药物喷出 粉雾剂（power aerosols）——由患者自主吸入或借助适宜装置喷出

3 二、气雾剂发展 最早应用于杀虫用气雾剂，1947年上市； 50年代用于皮肤病、创伤、烧伤、局部感染等 1955年开始用于呼吸道给药。
近年来比较注目的是用于多肽与蛋白质类给药； 如降钙素制成鼻腔给药系统已经上市，胰岛素的几种肺部、鼻腔等给药系统也已进入临床研究阶段

4 三、气雾剂的肺部吸收特点 ★ 吸收速度快 ★ 肺部吸收面积巨大 ★ 肺泡囊是气体与血液交换部位

5 肺部结构特点 气雾剂主要通过肺部吸收：吸收速度快→速效
肺部吸收迅速的原因主要是由于肺部吸收面积巨大。肺泡囊的数目估计达3亿～4亿，总表面积可70～100m2，为体表面积的25倍。 肺泡囊壁由单层上皮细胞构成，这些细胞紧靠着致密的毛细血管网（毛细血管总表面积约为90m2,且血流量大），细胞壁或毛细血管壁的厚度只有0.5~1μm，药物到达肺泡囊即可迅速吸收显效

6 三、气雾剂的肺部吸收 呼吸的气流 微粒的大小 药物的性质 影响吸收的因素：
沉积率与呼吸量成正比，而与呼吸频率呈反比。通常缓慢而长时间的吸气可获得较大的肺泡沉积率。 较粗——吸收少且慢； 太细——肺沉积率低 ； 较好——一般在0.5-5µm 分子量——小分子药物吸收快； 脂溶性——LogP较大的药物吸收迅速； 吸湿性——吸湿性大妨碍药物吸收 溶解性——在呼吸系统有适当溶解度的药物吸收 较好

7 第二节 气雾剂（aerosol） 一、定义：是含药溶液、乳状液或混悬液与适宜抛射剂共同封装于具有特殊阀门系统的耐压容器中制成的制剂。
喷出状态：雾状气溶胶，<50µm 给药途径: 呼吸道 皮肤 腔道（空间消毒与杀虫）

8 （一）气雾剂的特点 优点 不足 1.具速效和定位作用； 2.可保持清洁无菌状态，增加稳定性； 1.需特殊装置及设备，成本高；
3.使用方便，避免胃肠破坏和肝首过效应； 4.定量准确（定量阀门） 1.需特殊装置及设备，成本高； 2.受伤皮肤多次使用可引起不适和刺激； 3.有一定危险性和毒性。

9 借助抛射剂的压力将内容物呈雾状物喷出，吸入肺部的制剂 借助抛射剂的压力将内容物呈雾状喷出，用于皮肤和黏膜及空间消毒的制剂
（二）分类 按用药途径：吸入型、非吸入型、外用型 按相组成：二相气雾剂、三相气雾剂 按给药剂量：定量气雾剂、非定量气雾剂 借助抛射剂的压力将内容物呈雾状物喷出，吸入肺部的制剂 借助抛射剂的压力将内容物直接喷至腔道黏膜的制剂 借助抛射剂的压力将内容物呈雾状喷出，用于皮肤和黏膜及空间消毒的制剂 气雾剂系指药物与适宜的抛射剂装于具有特制阀门系统的耐压密封容器中制成的制剂。使用时，借抛射剂的压力将内容物喷出。 气雾剂可在呼吸道、皮肤或其它腔道起局部作用或全身作用。 1．按分散系统 （1）溶液型气雾剂 溶液型气雾剂是指药物溶解在抛射剂中形成溶液，在喷射时抛射剂挥发，药物以液体或固体形式释放到作用部位的制剂。 （2）混悬型气雾剂 混悬型气雾剂系指药物的固体微粉分散在抛射剂中形成混悬液，喷射时随着抛射剂的挥发，药物的固体微粒以烟雾状喷出。 （3）乳剂型气雾剂 乳剂型气雾剂系指药物与抛射剂形成乳剂，O/W型在喷射时随着内相抛射剂的气化而以泡沫形成喷出（又称泡沫气雾剂），W/O型在喷射时随外相抛射剂的气化形成液流。 按气雾剂组成 （1）二相气雾剂 溶液型气雾剂就是两相气雾剂，药物和抛射剂形成的均匀相为一相，抛射剂部分挥发形成的气相为另一相。 （2）三相气雾剂 乳剂型和混悬型气雾剂均属于三相气雾剂。有气－液－固，气－液－液三相组成。气－液－固中，气相是抛射剂所产生的蒸气，液相是抛射剂，固相是不溶性药物粉末；气－液－液中，两种不溶性液体形成两相，即W/O型或O/W型。 按医疗用途 （1）吸入用气雾剂：指用时将内容物呈雾状喷出，经口腔或鼻腔吸入，通过上呼吸道进入肺部，吸收后发挥局部或全身作用的一类制剂，如硝酸甘油气雾剂。 （2）非吸入用气雾剂 系指直接喷到腔道粘膜（口腔、鼻腔、阴道等）的气雾剂，如治疗治疗阴道炎的复方甲硝唑气雾剂等。 （3）外用气雾剂 用于皮肤或用于空间消毒的气雾剂。 是否使用定量阀门 （1）定量气雾剂（2）非定量气雾剂 ① 溶液型气雾剂 指药物溶于抛射剂中或在潜溶剂的作用下与抛射剂混合而成的均相分散体（溶液），以细雾状雾滴喷出。 ② 混悬型气雾剂 指不溶于抛射剂的固体药物以微粒状态分散在抛射剂中形成的非均相分散体（混悬液），以雾粒状喷出。 ③ 乳剂型气雾剂 指不溶于抛射剂的液体药物与抛射剂经乳化，形成的非均相分散体（O/W或W/O型乳剂），以泡沫状喷出。 按相的组成分类 ① 二相气雾剂 在容器内存在着气体和液体两相，气相是抛射剂所产生的气体；液相为药物溶于抛射剂中所形成的溶液。 ② 三相气雾剂 在容器中存在着气体（抛射剂所产生的气体）、 固体（固体药物不溶于抛射剂）和液体（抛射剂）三相或存在着气体、液体（液体药物不溶于抛射剂）和液体（抛射剂）三相。 二相气雾剂一般为溶液系统，三相气雾剂一般为混悬系统或乳剂系统。

10 按相的组成分类 ① 二相气雾剂 在容器内存在着气体和液体两相，气相是抛射剂所产生的气体；液相为药物溶于抛射剂中所形成的溶液。

11 ② 三相气雾剂 气体:抛射剂所产生的气体 固体/液体:固体/液体药物不溶于抛射剂 三相
二相气雾剂一般为溶液系统，三相气雾剂一般为混悬系统或乳剂系统。 气体:抛射剂所产生的气体 固体/液体:固体/液体药物不溶于抛射剂 三相 液体:抛射剂/药液

12 按给药途径 按是否定量 按医疗用途分类 1．呼吸道吸入用气雾剂 药物分散成微粒或雾滴，经呼吸道吸入发挥局部或全身治疗作用。
呼吸道吸入气雾剂 治疗哮喘、抗心绞痛、降压等 皮肤和黏膜用气雾剂 清洁消毒 空间消毒用气雾剂 用于空间消毒 按是否定量 定量气雾剂 用于口腔和鼻腔 非定量气雾剂 用于局部治疗 按医疗用途分类 1．呼吸道吸入用气雾剂 药物分散成微粒或雾滴，经呼吸道吸入发挥局部或全身治疗作用。 2．皮肤和粘膜用气雾剂 3．空间消毒和杀虫用气雾剂

13 二、气雾剂的基本组成 抛射剂（喷射药物的动力，有时兼溶剂） 药物与附加剂 耐压容器 阀门系统

14 (一)抛射剂 抛射剂（Propellents）是喷射药液的动力，有时兼有药物溶剂的作用。抛射剂多为液化气体，在常压下沸点低于室温。因此，需装入耐压容器中，由阀门系统控制。在阀门开启时，借抛射剂的压力将容器内的药液以雾状喷出达到用药部位。抛射剂的喷射能力的大小直接受其种类和用量的影响，同时也要根据气雾剂用药目的和要求加以合理的选择。

15 分液化气体和压缩气体两类，主要是液化气体
理想的抛射剂 适宜的沸点 常温下蒸气压大于大气压 无毒、不易燃易爆、无色无臭 性质稳定，不与药物容器发生反应 价廉易得 无色无臭无味

16 原理：液化气体常压下沸点低于大气压，阀门系统开放时，压力突然降低，抛射剂迅速气化，将容器内药液分散成极细的微粒，通过阀门系统释放，达到作用部位发挥疗效。

17 抛射剂分类 （1）氟氯烷烃 氟氯烷烃类（CFCs）亦称氟里昂(freon)，是常用抛射剂，其特点是沸点低，在常温下的蒸气压略高于大气压，易控制；性质稳定，不易燃烧；液化后密度大，无味，基本无臭，毒性小；不溶于水，可作为脂溶性药物的溶剂。 常用的抛射剂 F11 F12 F114

18 （2）碳氢化合物类 丙烷、异丁烷、正丁烷等 价廉易得，基本无毒，化学性质稳定 不含卤素，可用于含水的气雾剂 没有环境保护问题，但是易燃易爆 主要用于局部用气雾剂

19 氢氟氯烷烃类与氢氟烷烃类（HFA） 美国安万特公司的Nasacort HFA鼻用气雾剂是美国FDA批准的首个以(HFA)替代CFCs的糖皮质激素干粉气雾剂，治疗过敏性鼻炎。 （3）压缩气体 二氧化碳、氮气、一氧化氮 化学性质稳定、不与药物反应，不燃烧

20 抛射剂用量 用量越大，蒸气压越高，喷射能力越 强，液滴越细。 溶液型气雾剂：抛射剂用量20%~70% 混悬型气雾剂：抛射剂用量30%~45%
乳剂型气雾剂：抛射剂用量8%~10% 一般采用混合抛射剂，通过调整用量和蒸气压来达到调整喷射能力的目的。 喷射能力取决于抛射剂用量及自身蒸汽压c

21 药物——呼吸道、心血管、解痉药、烧伤用药、多肽类等 附加剂——潜溶剂、润湿剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂等
（二）药物与附加剂 药物——呼吸道、心血管、解痉药、烧伤用药、多肽类等 附加剂——潜溶剂、润湿剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂等 二相型气雾剂→溶液型:可加乙醇、丙二醇等作潜溶剂 三相型气雾剂 混悬型：可加固体润湿剂如滑石粉 乳剂型：应加乳化剂

22 （三）气雾剂的装置 耐压容器 阀门系统 玻璃容器：性质稳定，但耐压和耐撞击性差。 金属容器：耐压性强，但对药液不稳定。
要求：不与药物和抛射剂起作用，耐压，轻便，价廉等。 （三）气雾剂的装置 耐压容器 玻璃容器：性质稳定，但耐压和耐撞击性差。 金属容器：耐压性强，但对药液不稳定。 阀门系统 功能：密封和提供药液喷射的通道。 要求：对内容物惰性，具有并保持适当强度，所有部件需加工精密。

23 阀门系统 封杯 外垫圈 内垫圈 阀杆 阀室 弹簧 吸管

24 推动钮 装配好的阀门系统

25 定量阀门系统的结构与组成： 封帽 阀门杆(轴芯) 内孔(出药孔) 膨胀室 橡胶封圈 弹簧 定量杯(室) 浸入管 推动钮

26

27

28 三、气雾剂的制备 Preparation of Aerosols
（一）气雾剂的处方设计 1. 溶液型气雾剂 如果药物能够溶解于抛射剂中可制成溶液型气雾剂 辅助性溶剂既可与抛射剂混溶，又可增加药物溶解度， 这类溶剂被称为潜溶剂(cosolvent) ，潜溶剂作用是 要让药物溶解得到澄明的匀相溶液 乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、乙酸乙酯、丙酮等 可作为潜溶剂，但须要注意其毒性和刺激性 乙醇、甘油可用于口腔、吸人或鼻腔用气雾剂

29 溶液型气雾剂处方设计与给药途径有关 局部麻醉、消炎、喷保护膜、口腔、吸入、鼻腔给药 局部用：抛射剂用量为50-90% 口、鼻腔用：抛射剂用量可达99.5% 吸入气雾剂需要较高的分散度且药物剂量要小 抛射剂用量越大，喷出的液滴越细 吸入气雾剂的液滴：5-10 µm 局部气雾剂的液滴：50-100µm

30 制备溶液型气雾剂时注意的问题： 抛射剂与潜溶剂对药物溶解度与稳定性的影响； 喷出液滴的大小与表面张力对用药部位的影响； 抗氧剂、防腐剂、潜溶剂对用药部位的刺激性； 吸入剂中各种附加剂是否能在肺部代谢或滞留。

31 2. 混悬型气雾剂 当药物成分不溶于抛射剂或抛射剂与潜溶剂混合液，或潜 溶剂不符合临床用药要求时，可制成混悬型气雾剂 这类气雾剂常需要加入一些表面活性剂或分散剂 混悬型气雾剂成功例子：镇喘药、甾体类激素、抗生素 制备有一定的难度：颗粒变大、聚集、结块、堵塞阀门

32 水分含量：混悬型气雾剂含水量<0.02% 微粒粒度：—般在微米的数量级 吸入: 1-5µm，<10µm。 局部: 40-50µm 药物的溶解度： 为防止药物颗粒长大，一般应选用在抛射剂中溶解度最小的衍生物（如不同的盐基）；衍生物不影响药效的发挥。 例：肾上腺素重酒石酸盐与其盐酸盐相比，在抛射剂中溶解度更小、而且在肺部组织中有一定的溶解度，故肾上腺素的重酒石酸盐被用于制备吸入型气雾剂

33 多晶型药物一般不能用于制备气雾剂 口腔、吸入或鼻腔 用一些表面活性剂，以降低表面张力，有利于药物分散 表面活性剂吐温-85、卵磷脂衍生物、乙醇 表面活性剂无毒、可生物降解、对用药部位（如呼吸道、食管和鼻腔粘膜等）无刺激性 局部用气雾剂 可选用矿物油或肉豆蔻异丙酯作为分散剂

34 3. 乳剂型气雾剂 药物 抛射剂 表面活性剂（乳化剂） 水性/油性介质 药物可根据其性质不同溶于水性或油性介质中 抛射剂不能与水混溶，但可以与处方中的油性介质混溶，成为乳剂的内相(O/W型)或外相(W/O型)。 组成

35 当抛射剂作为乳剂的内相时 喷出物为泡沫状 当抛射剂作为乳剂的外相时 喷出物为雾状 抛射剂作为内相乳剂更常用 抛射剂用量 7%-10% 抛射剂与水密度相差较大 一般用混合型抛射剂 稳定的泡沫 优点喷射的面积容易控制 快速破裂的泡沫 喷射于皮肤表面后可较快地形成液膜

36 乳剂型气雾剂处方设计 表面活性剂的选用是关键： 可选单一、混合表面活性剂 在泡沫型的配方选非离子型表面活性剂 聚山梨酯类 脂肪酸山梨坦类 脂肪酸酯类

37 乳剂型气雾剂 局部用 口服用泡沫型气雾剂 儿童和老年病人用 止咳药、补钙剂、抗酸药、维生素 将药物溶解于或混悬于植物油中，选用一种食用乳化剂如单硬脂酸甘油酯 抛射剂可用碳氢化合物或压缩气体，以获得稳定的泡沫

38 局部用乳剂型气雾剂的典型组成 药物 溶于脂肪酸、植物油或甘油 乳化剂 皂类(如三乙醇胺硬脂酸酯)、吐温类、可乳化腊类，其他表面活性剂 其他附加剂 柔软剂、润滑剂、防腐剂、香料 抛射剂 12/114、碳氢化合物

39 （二）气雾剂的制备工艺 避菌环境下配制，各用具、容器须清洁和消毒 （1）容器与阀门系统的处理和装配 1．玻璃瓶的搪塑
将玻璃瓶洗净、烘干，并预热到125±5℃，浸入预先配好的塑料粘液中，使瓶颈以下均匀地粘上一层塑料液，倒置后于116±10℃干燥15min，备用。 塑料粘液可由高分子材料、增塑剂(如苯二甲酸二丁酿成苯二甲酸二辛酯)、润滑剂(如硬脂酸钙或硬脂酸锌)和色素等组成。

40 2．阀门系统的处理 将阀门系统中的塑料和尼龙制品洗净后用95％的乙醇浸泡、备用 不锈钢弹簧先在1%—3%的碱液中煮沸10-30min，用水洗至无油腻，然后再用95％的乙醇浸泡、备用 橡胶制品用75%的乙醇浸泡24h，干燥、装配

41 （2）药物的配制与分装 溶液型气雾剂 药物+附加剂 潜溶剂 分装 药物+ 抛射剂；附加剂 + 潜溶剂 混溶 分装 混悬型气雾剂
药物+附加剂 潜溶剂 分装 药物+ 抛射剂；附加剂 + 潜溶剂 混溶 分装 混悬型气雾剂 药物微粉化+ 附加剂 加入部分抛射剂混匀 分装 环境的湿度、原辅料、用具和容器的含水量 乳剂型气雾剂 药物+附加剂 乳剂 分装

42 （3）填充抛射剂 压灌法和冷灌法二种，压灌法较常用 1．压灌法
压灌法是在药液分装后，将阀门系统安装在耐压容器上，并用封帽扎紧，然后用压装机进行抛射剂的填充。 设备简单；损耗较少；对水不稳定的药物可用此法。 2．冷灌法 冷灌法需要先通过冷灌设备将药液冷却至低温(-20℃左右)，并进行药液的分装，然后将冷却至低温(-30至-60℃)的液化抛射剂灌装到气雾剂的耐压容器中，封帽扎紧。 乳剂型或含水分的气雾剂不适于用此法进行灌装。

43 制备工艺 避菌环境下配制 容器和阀门的处理与装配 药物的配制与分装 填充抛射剂 质量检查 包装 成品

44 半自动灌封机 全自动灌封机

45 例1溶液型气雾剂——盐酸异丙肾上腺素气雾剂
处方： 盐酸异丙肾上腺素2.5g 维生素C 1.0g， 乙醇 296.5g F12适量 制成1000g 制法：将盐酸异丙肾上腺素与维生索C溶于乙醇中，分装于耐压容器中，安装阀门后压入F12，即得。 用于治疗哮喘及慢性气管炎，溶液型气雾剂，乙醇作潜溶剂；维生素C作为抗氧剂。

46 有松弛支气管平滑肌作用，适用于慢性支气管炎和支气管哮喘等。
例2 芸香草油气雾剂 [处方]精制芸香草油 g 乙醇 ml 糖精 适量 香精 适量 F ml 制成 瓶 有松弛支气管平滑肌作用，适用于慢性支气管炎和支气管哮喘等。

47 2、混悬型气雾剂 例1 麻黄碱重酒石酸气雾剂 [处方]麻黄碱重酒石酸(1~5m) 5g 三油酸山梨坦 g F g F g

48 例2 沙丁胺醇气雾剂 [处方]沙丁胺醇 g 油酸 适量 F 适量 F 适量 共制 瓶 治疗及预防支气管哮喘，治疗伴有可逆性气道阻塞，可用于慢性支气管炎的维持治疗，缓解急性支气管炎痉挛和预防运动诱发哮喘。

49 混悬型气雾剂要注意： ①水分应在 0.03%以下，通常控制在0.005%以下，以免遇水药物聚结； ②药物粒径应小于5m，不得超过10m； ③在不影响生理活性的前提下，选用在抛射剂中溶解度最小的药物衍生物，以免药物在储存过程中药物微晶变粗； ④尽量使抛射剂和混合固体的密度相等； ⑤添加适当助悬剂。

50 3、乳剂型气雾剂 例 大蒜油气雾剂 [处方]大蒜油 ml 聚山梨酯 g 油酸山梨坦 g 十二烷基磺酸钠 g 甘油 ml F ml 加蒸馏水至 ml

51 主要功效 一、降低胆固醇及血脂，增强血管弹性及降低血压，减低血小板凝集并能减少心脏病发作。 二、具有强力杀菌作用，尤其适用肺，胃部的感染及微生物感染。 三、能调节血糖，降低糖尿病发作，并减少30%的直肠癌及50%胃癌的发作。 四、与脂肪结合，清肠，去毒，清血液，消除身体内的杂质 五、有效的去除粉刺，降低感染。 六、适用于发烧，止痛，咳嗽，喉痛及鼻塞等感冒症状。

52 四、 气雾剂的质量评定 安全、漏气检查 装量与异物检查 泄漏率检查 每瓶总揿次检查 每揿主药含量检查 雾滴{粒}分布检查 喷射速率检查
喷出总量检查 微生物限度检查 各类型气雾剂必须进行泄露率检查，具有定量阀门的气雾剂，还应检查每瓶的总揿次、每揿的主药含量和粒度等；非定量气雾剂还应检查喷射速率和喷出总量。 安全、漏气检查： 将填充好抛射剂的半成品放入有盖铅丝篓内，浸没于40±2℃水浴中1小时（或55℃半小时）。取出冷至室温，除去爆破、漏气者、塑料护套与玻璃瓶粘贴不紧者，操作时应注意安全以及水温的均匀和恒定。  二、容器检查 检查裂缝（玻璃瓶），涂层接缝（金属容器） 三、装量与异物检查 1、照瓶： 抽样在灯光下检查每瓶装量、色泽、异物、黑点等异常现象。（本项检查仅限以玻璃为容器的气雾剂检查）。 四、喷射和喷出总量检查 1、试喷： 装上揿钮在通风柜试喷，观察雾型、雾点是否正常；剔除漏气、喷不出、揿压费力及雾型不正常者。 2、喷出总量检查 取供试品4瓶，充分振摇，除去帽盖，分别揿压喷射完，记录每瓶喷射次数，即知灌装剂量。每瓶喷出量不得少于标示装量的85％。 五、喷射总次与喷射剂量检查 定量阀门气雾剂应作每瓶总揿次，每揿喷量或每揿主药含量检查： （1）喷射总次：取样4瓶均不得少于其标示揿次。 （2）喷射剂量：每瓶10次喷量的平均值，应为标示喷量的80%--120%。 （3）每揿主药含量：揿压喷射10或20次，按该品种测定项下的方法测定，所得结果除以取样喷射次数，即为平均每揿含药量，应符合各该品种项下的有关规定。 检查每揿主药含量的品种，不再进行每揿喷量检查。 六、雾粒检查： 液体石蜡和凡士林（2：1）涂在载玻片上干燥后，距喷嘴25～30cm冲击取样，400倍显微镜下检视25个视野，计数，药物粒子大多数应在5 μm左右，大于10μm的粒子不得超过10粒。 七、微生物限度检查： 照微生物限度检查法（〈中国药典〉2000年版一部附录XⅢC）检查，应符合规定 不得检查出致病菌和活满，杂菌数<100个/ml，霉菌总数<100个/ml。 喷射试验和喷射总量检查 1、非定量阀门气雾剂：取供试品4瓶，分别揿压阀门喷射数秒后，擦净，精密称定，置25＋1℃水浴中半小时，取出，擦干，掀压阀门持续准确喷射5分钟，擦净，分别精密称重，然后再置25＋1℃水浴中，按上法重复操作3次，以g/s为单位计算每瓶的平均喷射速率，均应符合各该品种项下的规定。 2、具定量阀门气雾剂：取供试品4瓶，分别试喷数次，擦净，精密称定，喷射 1次擦净，再精密称定，前后二次重量之差即为1次喷量，按上法连续测出3次喷量后，不计重量连续喷射 10次；再按上法连续测出3次喷量，再不计重量连续喷射10次，最后再按上法测出4次喷量。 计算每瓶前后10次喷量的平均值与标示喷量比较，其差异限度均应在标示喷量的20%以内。 4瓶，喷尽，数次，每瓶喷出量不得少于标示装量的85%

53 (一) 安全、漏气检查 40＋1℃水浴中1小时，或55℃水浴中0.5小时。 (二)装量与异物检查 (三)喷射总次和喷射剂量检查 取供试品4瓶，检查喷射总次，每瓶不得少于标示揿次。 另取1瓶，进行喷射剂量检查，试喷5次后，正式揿压10次或20次，计算平均每揿含药量，检查喷射总次，应为规定的80%~120%。

54 (四)喷射试验和喷射总量检查 1、非定量阀门气雾剂：取供试品4瓶，分别揿压阀门喷射数秒后，擦净，精密称定，置25＋1℃水浴中半小时，取出，擦干，掀压阀门持续准确喷射5分钟，擦净，分别精密称重，然后再置25＋1℃水浴中，按上法重复操作3次，以g/s为单位计算每瓶的平均喷射速率，均应符合各该品种项下的规定。

55 2、具定量阀门气雾剂：取供试品4瓶，分别试喷数次，擦净，精密称定，喷射 1次擦净，再精密称定，前后二次重量之差即为1次喷量，按上法连续测出3次喷量后，不计重量连续喷射 10次；再按上法连续测出3次喷量，再不计重量连续喷射10次，最后再按上法测出4次喷量。 计算每瓶前后10次喷量的平均值与标示喷量比较，其差异限度均应在标示喷量的20%以内。

56 3、喷射总量：取供试品4瓶，喷尽，数次，每瓶喷出量不得少于标示装量的85%。
(五)喷雾的药物粒度和雾滴大小的测定 取供试品1瓶，在5cm处垂直向清洁干燥的载玻片喷射1次，用2ml四氯化碳小心次洗载玻片上的喷射物，吸干多余的四氯化碳，待干后，盖上盖玻片，在显微镜下检视25个视野，计数粒子应在5m左右，大于10m粒子不得超过10个。

57 (六) 有效部位的药物沉积量(体外)和药效(体内)的评价
1、体外评价 RF%=2~6阶台药物沉积量/药物装量100 OE%=(药物装量-喷雾装置中药物剩余量)/药物装量100 RF—吸入沉积分数(respirable fraction，RF%)； OE—呼出率(out efficiency，OE%)。

58 2、体内评价 模型动物为雄性豚鼠，禁食12h以上，自由饮水，通过测定不同时间点血药浓度来评价药效。

59 第三节 喷雾剂（spays） 一、概述 定义：是指含药溶液、乳状液或混悬液填充于特制的装置中，使用时节助手动泵的压力、高压气体、超声振动或其他方法将内容物以雾状等形式喷出的制剂。 可分为单剂量喷雾剂和多剂量喷雾剂。以局部应用为主，喷射雾滴较大，不是加压包装。 特点： 局部治疗为主、雾滴较大，制备方便，成本较低。 常见以鼻腔、体表喷雾给药 如抗组胺药物（治疗鼻腔充血、过敏等 ）；抗菌药等（治疗烫伤或晒伤 ）；含抗菌剂、除臭剂的喷雾剂（治疗口臭、喉炎）

60 二、喷雾剂的应用 适用于溶液、乳液、混悬液或凝胶喷射给药 可用于鼻腔、口腔、喉部、眼部、耳部和体表等不同的部位，其中以鼻腔和体表的喷雾给药比较多见。 含抗菌剂、除臭剂和芳香剂的喷雾剂可用于治疗口臭、喉痛和喉炎等； 可用于运动员伤痛、浅表真菌感染等，也可以用做全身治疗，如通过鼻粘膜毛细血管使药物吸收进人体内。

61 分类： 按使用方法：单剂量喷雾剂和多剂量喷雾剂 按雾化原理：喷射喷雾剂和超声喷雾剂 按用药途径:吸入和外用喷雾剂
按分散系统：溶液型、乳剂型和混悬型 按定量与否：定量和非定量喷雾剂

62 塑料瓶（白色不透明，质轻但强度高，便于携带） 玻璃瓶（棕色透明，强度差）
要求：无毒、无刺激，性质稳定， 不与药物相互作用 二、喷雾装置 喷雾用阀门系统（手动泵） 容器 塑料瓶（白色不透明，质轻但强度高，便于携带） 玻璃瓶（棕色透明，强度差）

63 新型喷雾装置： 1.智能型喷射雾化器： 如Halolite喷雾器
2.超声波雾化器：具有雾化效果好，体积小、重量轻、便于携带、药物降解小等优点 3.Respimat喷雾器：是将特定的药物制剂与给药系统结合为一体的喷雾器。

64 三、处方设计 溶液型：药液应澄清 乳剂型：乳滴分散均匀 混悬型：药物粒子分散均匀且保持稳定 必要时加入适当附加剂，如溶解、抗氧剂、稳定剂等

65 制备工艺 配液 灌装 装上手动泵 一般避菌环境下配制，注意污染； 烧伤等创面用喷雾剂应无菌环境下配制

66 【实例】鲑降钙素鼻喷雾剂 处方： 鲑降钙素 0.275mg 氯化钠 1.5mg 枸橼酸钠 20mg
苯扎氯铵 0.2mg PVP-K30 20mg 柠檬酸 20mg Tween mg 注射用水 2ml 【制备】精密称取鲑降钙素与所有辅料，分别溶于适量的注射用水，溶解后，将两溶液混匀，加注射用水至所需配量，测PH值（ ）。用0.22μm滤膜过滤器过滤，灌装，充氮气，加泵阀。

67 【实例】莫米松糠酸酯喷雾剂 处方： 莫米松糠酸酯 3g Tween 80 适量 水（含防腐剂和增稠剂） 适量
水（含防腐剂和增稠剂） 适量 适应症：用于治疗季节性鼻炎和常年性鼻炎，对过敏性鼻炎有预防作用。

68 四、喷雾剂的质量控制 《中国药典》二部附录规定喷雾剂应标明： 每瓶的装量 主药含量 总喷次 每喷主药含量和贮存条件 喷雾剂检查项目：
每瓶总喷次 每揿喷量 每喷主药含量、装量 微生物限度 对于烧伤、创伤或溃疡用喷雾剂进行无菌检查

69 第四节 粉雾剂 （powder aerosols ）
一、概述 定义：是指或一种以上的药物，经特殊的给药装置给药后以干粉形式进入呼吸道，发挥全身或局部作用的一种给药系统，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特点。 根据给药部位的不同，可经鼻用粉雾剂和经口腔用（肺吸入）粉雾剂。PI可有效地用于低剂量和高剂量药物的吸入或喷入给药。粉雾剂中的药物通过呼吸道粘膜下丰富的毛细血管吸收，因而作为呼吸道粘膜吸收制剂

70 一、粉雾剂的定义 吸入型粉雾剂(powder aerosol for inhalation)和非吸入型粉雾剂。 吸入型粉雾剂系指微粉化药物或药物与载体以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，用特制的干粉吸入装置(dry powder inhaler, DPI)，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。 非吸入型粉雾剂系药物或药物与载体以胶囊或泡囊形式，采用特制干粉给药装置，将雾化药物喷至腔道粘膜的制剂。

71 二、吸入型粉雾剂与气雾剂相比的特点 1. 粉雾剂不含抛射剂，无环保问题和毒副作用； 2. 气雾剂受阀门系统限制，剂量较小，一般最大剂量约为1mg；粉雾剂既可用于低、高剂量的药物，如色甘酸钠(用量20mg以上)，只能用粉雾剂； 3. 气雾剂要求病人在用药时吸气必须与揿压阀门的动作同步，大约有30%的患者不能正确使用气雾剂、而粉雾剂大多由病人自己吸气而吸入，顺应性好。 应用：吸入型粉雾剂主要用于治疗哮喘和慢性气管炎； 非吸入型粉雾剂常见用于咽炎和喉炎等的治疗。

72 吸入型粉雾剂具有以下一些优点： 1．无胃肠道降解作用； 2．无肝脏首过效应； 3．药物吸收迅速，给药后起效快； 4．大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其它方法的应用来提高； 5．小分子药物尤其适用于呼吸道直接吸入或喷入给药： 6．药物吸收后直接进入体循环，达到全身治疗的目的； 7.可用于胃肠道难以吸收的水溶性大的药物； 8．顺应性好，特别适用于原需进行长期注射治疗的病人； 9．起局部作用的药物，给药剂量明显降低，毒副作用小。

73 影响粉雾剂疗效的因素： 1．粉末的特性及处方组成，不同的给药部位对微粒大小的要求不同，如肺吸入粉雾剂要求主药粒径应小于5μm，而鼻用粉雾剂粒径则应为30～150μm；含药粉末应具备一定的流动性，以保证填充和吸入时剂量的准确性，并在使用时可最大限度的雾化。 2．吸入装置的选择，应根据主药特性选择适宜的给药装置，需长期用药的宜选用多剂量贮库型装置，主药性质不稳定的则宜选择单剂量给药装置。 3. 患者的生理、病理状态，患者的年龄、性别、身高、体形及粘液分泌状况均与疗效有密切关系，并应对患者进行粉雾剂正确使用的培训。

74 二、吸入粉雾剂的组成 （一）药物与附加剂 一般要求 粒径<10um, 大多在5um左右，； 粉雾剂需注意防止吸潮（阴暗处保存），
必要时加入适宜附加剂 常用载体：乳糖、葡聚糖、甘露醇、木糖醇等； 常用润滑剂：硬脂酸镁和胶体二氧化硅等

75 （二）给药装置 (1)胶囊型吸人粉雾剂给药装置。如：
1)Spinhaler使用时胶囊被金属刀片刺破，在吸人过程中胶囊随刀片旋转，粉末从胶囊壁上的孔中释放出来，进入相对较宽的气道中，当气体流速达35L/min时，胶囊壁发生强烈颤动而使释药完全。 2)Rotahaler。该装置最初用于沙丁胺醇，后又用于倍氯米松二丙酸酯(BDP)的给药。该装置较为简单，通过装置的转动，胶囊分为两部分，药物粉末从中释放进人给药室中，在气流的作用下进入患者的口腔。

76 3)ISF Haler。ISF Haler是由ISF公司研制的一种螺旋式吸人器，使用时用小针将胶囊两端刺破，吸人时胶囊像螺旋桨一样在一小腔中旋转，粉末则通过小孔进入吸入气流中。该吸入器常用于色甘酸钠的给药。 4)Berotec Haler。Berotec Haler用于非诺特罗的给药。吸人时刺孑L的胶囊呈静态，其气道较窄，吸气阻力较高，故易产生湍流。若气体流速适当，则可产生到达肺深部的“粉雾云”。

77 主体结构：雾化器主体、扇叶推进器(3)、口吸器(4)三部分。

78 (2)泡囊型吸人粉雾剂给药装置。如： 1)碟式吸纳器。碟式吸纳器是设计精美、使用方便的组合型粉末雾化器，药碟由8个含药的泡囊组成。刺针刺破泡囊后，由吸嘴吸人药物，转轮可自动转向下一个泡囊。 2)圆盘状吸人器。每一个给药器具装有8剂支气管扩张药硫酸沙丁胺醇(每剂20o 或400 p,g)，最近该公司又上市了羟萘酸沙美特罗圆盘状吸人剂，商品名为serevent Diskhaler，每次释出50 g药物，可产生持久的气管舒张作用。

79 由Biota公司开发的Relenza(Zanamivir)于1999年5月份首次在澳大利亚上市，然后葛兰素一威康公司从Biota公司转让来，于1999年9月份在它的第一个欧洲市场英国上市，目前已在所有欧盟国家获得上市批准。Relenza所采用的吸纳器(Diskhaler)即为盘状吸入器，药盘是由4个含药的泡囊组成的，一次两吸，每日二次。

80 (3)多剂量贮库型吸人粉雾剂给药装置。如：
1)Spims于粉吸入器。美国杜拉公司开发了肺部干粉吸人系统Spiros，并正在采用相同的核心技术研制3种Spiros~粉释放系统，1130剂盒式、l6剂泡罩碟式释药系统和专为生物技术产品(如肽类和蛋白质类药物)设计的单剂给药系统。

81 Spires干粉吸人器利用了电动机械能，有克服普通干粉吸人器在一定程度上给药剂量不均匀的特点。Spiros吸人器中的药物及相关载体首先被传输到一个带推进器的药仓，在此，药物被转速为15 000转／分钟的电池动力推进器喷出。推进器由计量式呼 吸开关控制，当呼吸量为15—60L／min时即可开启。Spiros干粉吸人器虽由呼吸致动，但并不依赖于患者的呼吸频率，使用寿命长，且可重复利用，上面还装有可视剂量指示器和电池情况警示器。研制这种吸人器应注意的一个主要问题是要保证药粉颗粒大小变化的一致性。

82 2)Clickhaler。 Clickhalerj置用范围广，可释放不同规格的剂量，为呼吸引动式，由病人主动吸人药粉。它采用了许多安全装置，如剂量计数器(dose—counter)，以预防因疏忽而误用双剂量或多剂量的问题。 此外，目前在研的尚有多个新颖的干粉吸人器，如Flowcaps、Uhrahaler、Novolizer、Maghaler、Twisthaler等，均为多剂量贮库型干粉吸放器。

83 三、喷雾剂的处方举例 醋酸奥曲肽鼻用粉雾剂 【处方】醋酸奥曲肽 1.39mg 微晶纤维素 18.61mg

84 四、喷雾剂的质量控制 吸入型气雾剂的检查项目为： 装量差异、含量均匀度、排空率、每瓶总吸次、每吸主药含量、有效部位沉积率、微生物限度。
非吸入型粉雾剂的检查项目为： 粒径(30—150µm)、装量差异、含量均匀度、排空率和微生物限度。 胶囊型和泡囊型粉雾剂（吸入与非吸入型）应标明： 药物含量、用法（如在吸入装置中吸入，而非吞服)、有效期和贮藏条件、以确保正确使用。

85 《中国药典》二部附录规定喷雾剂应标明： 每瓶的装量 主药含量 总喷次 每喷主药含量和贮存条件 喷雾剂检查项目： 每瓶总喷次 每揿喷量 每喷主药含量、装量 微生物限度 对于烧伤、创伤或溃疡用喷雾剂进行无菌检查