化学药品及生物制品的申报要点 云南省食品药品监督管理局 杨 媚.

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1 化学药品及生物制品的申报要点 云南省食品药品监督管理局 杨 媚

2 内容 法规出台的背景 药品注册的概念及要求 药品注册的申报程序 化学药品的注册分类及申报要点 生物制品的注册分类及申报要点
内容 法规出台的背景 药品注册的概念及要求 药品注册的申报程序 化学药品的注册分类及申报要点 生物制品的注册分类及申报要点 补充申请的申报及注意的问题 Company Logo

3 该办法于2007年6月18日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，自2007年10月1日起施行。
法规出台背景 为保证药品的安全、有效和质量可控，规范药品注册行为，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》、《中华人民共和国行政许可法》，制定《药品注册管理办法》。 该办法于2007年6月18日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，自2007年10月1日起施行。 Company Logo

4 药品注册的概念 药品注册，是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。 药品注册申请人，是指提出药品注册申请并承担相应法律责任的机构。 　　境内申请人应当是在中国境内合法登记并能独立承担民事责任的机构，境外申请人应当是境外合法制药厂商。境外申请人办理进口药品注册，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理。 Company Logo

5 药品注册申请包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请。 　　境内申请人申请药品注册按照新药申请、仿制药申请的程序和要求办理，境外申请人申请进口药品注册按照进口药品申请的程序和要求办理。 Company Logo

6 新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。 　　对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。 仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。 Company Logo

7 进口药品申请，是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。
进口药品申请，是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。 补充申请，是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。 再注册申请，是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。 Company Logo

8 申请人应当提供充分可靠的研究数据，证明药品的安全性、有效性和质量可控性，并对全部资料的真实性负责。
药品注册的基本要求 申请人应当提供充分可靠的研究数据，证明药品的安全性、有效性和质量可控性，并对全部资料的真实性负责。 药品注册过程中，药品监督管理部门应当对非临床研究、临床试验进行现场核查、有因核查，以及批准上市前的生产现场检查，以确认申报资料的真实性、准确性和完整性。 Company Logo

9 对他人已获得中国专利权的药品，申请人可以在该药品专利期届满前2年内提出注册申请。
申请人应当对其申请注册的药物或者使用的处方、工艺、用途等，提供申请人或者他人在中国的专利及其权属状态的说明；他人在中国存在专利的，申请人应当提交对他人的专利不构成侵权的声明。对申请人提交的说明或者声明，药品监督管理部门应当在行政机关网站予以公示。 　　药品注册过程中发生专利权纠纷的，按照有关专利的法律法规解决。 对他人已获得中国专利权的药品，申请人可以在该药品专利期届满前2年内提出注册申请。 Company Logo

10 为申请药品注册而进行的药物临床前研究，包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等。生物制品还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始原材料的来源、质量标准、保存条件、生物学特征、遗传稳定性及免疫学的研究等。 Company Logo

11 药物临床前研究应当执行有关管理规定，其中安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
药物临床前研究应当执行有关管理规定，其中安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。 未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证、符合GLP要求的试验室进行。否则，其药品注册申请将不予受理。2007年1月以前已开展的上述药物的非临床安全性评价研究，其药品注册申请资料可予以受理。 Company Logo

12 药物研究机构应当具有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，并保证所有试验数据和资料的真实性；所用实验动物、试剂和原材料应当符合国家有关规定和要求。 申请人委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、检测、样品的试制等的，应当与被委托方签订合同，并在申请注册时予以说明。申请人对申报资料中的药物研究数据的真实性负责。 Company Logo

13 申请人获得药品批准文号后，应当按照国家食品药品监督管理局批准的生产工艺生产。 　　药品监督管理部门根据批准的生产工艺和质量标准对申请人的生产情况进行监督检查。 Company Logo

14 申请新药注册，应当进行临床试验。仿制药申请和补充申请，根据本办法附件规定进行临床试验。 临床试验分为I、II、III、IV期。
药物的临床试验 药物的临床试验（包括生物等效性试验），必须经过国家食品药品监督管理局批准，且必须执行《药物临床试验质量管理规范》。 　　药品监督管理部门应当对批准的临床试验进行监督检查。 申请新药注册，应当进行临床试验。仿制药申请和补充申请，根据本办法附件规定进行临床试验。 　　临床试验分为I、II、III、IV期。 Company Logo

15 药物临床试验批准后，申请人应当从具有药物临床试验资格的机构中选择承担药物临床试验的机构。
药物临床试验的受试例数应当符合临床试验的目的和相关统计学的要求，并且不得少于本办法附件规定的最低临床试验病例数。罕见病、特殊病种等情况，要求减少临床试验病例数或者免做临床试验的，应当在申请临床试验时提出，并经国家食品药品监督管理局审查批准。 药物临床试验批准后，申请人应当从具有药物临床试验资格的机构中选择承担药物临床试验的机构。 Company Logo

16 临床试验用药物应当在符合《药品生产质量管理规范》的车间制备。制备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。 申请人对临床试验用药物的质量负责。 申请人在药物临床试验实施前，应当将已确定的临床试验方案和临床试验负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本等报送国家食品药品监督管理局备案，并抄送临床试验单位所在地和受理该申请的省药品监督管理部门。 Company Logo

17 申请人完成临床试验后，应当向国家食品药品监督管理局提交临床试验总结报告、统计分析报告以及数据库。
申请人完成临床试验后，应当向国家食品药品监督管理局提交临床试验总结报告、统计分析报告以及数据库。 2007年10月1日按新法规受理、尚在国家局药审中心审评的、涉及临床试验和/或人体药代动力学研究的注册申请，提交以下资料： 1、涉及临床试验品种：提交锁定的临床试验数据库光盘 2、涉及人体药代动力学研究品种：提交全部图谱的纸质资料。 Company Logo

18 药物临床试验应当在批准后3年内实施。逾期未实施的，原批准证明文件自行废止；仍需进行临床试验的，应当重新申请。
药物临床试验应当在批准后3年内实施。逾期未实施的，原批准证明文件自行废止；仍需进行临床试验的，应当重新申请。 Company Logo

19 国家食品药品监督管理局对下列申请可以实行特殊审批：
新药的申报 国家食品药品监督管理局对下列申请可以实行特殊审批： （一）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂； （二）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品； （三）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药； （四）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。 Company Logo

20 多个单位联合研制的新药，应当由其中的一个单位申请注册，其他单位不得重复申请；需要联合申请的，应当共同署名作为该新药的申请人。新药申请获得批准后每个品种，包括同一品种的不同规格，只能由一个单位生产。 Company Logo

21 对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。 　　改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请，应当由具备生产条件的企业提出；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。 Company Logo

22 新药临床试验的申报程序 申请人完成临床前研究后，应当填写《药品注册申请表》，向省药品监督管理部门如实报送有关资料。省药品监督管理部门应当对申报资料进行形式审查，符合要求的，出具药品注册申请受理通知书；不符合要求的，出具药品注册申请不予受理通知书，并说明理由。 Company Logo

23 省药品监督管理部门应当自受理申请之日起5日内组织对药物研制情况及原始资料进行现场核查，对申报资料进行初步审查，提出审查意见。申请注册的药品属于生物制品的，还需抽取3个生产批号的检验用样品，并向药品检验所发出注册检验通知。省药品监督管理部门应当在规定的时限内（20日）将审查意见、核查报告以及申报资料送交国家食品药品监督管理局药品审评中心，并通知申请人。 Company Logo

24 新药生产的申报程序 申请人完成药物临床试验后，应当填写《药品注册申请表》，向省药品监督管理部门报送申请生产的申报资料，并同时向中国药品生物制品检定所报送制备标准品的原材料及有关标准物质的研究资料。 省药品监督管理部门应当对申报资料进行形式审查，符合要求的，出具药品注册申请受理通知书；不符合要求的，出具药品注册申请不予受理通知书，并说明理由。 Company Logo

25 省药品监督管理部门应当自受理申请之日起5日内组织对临床试验情况及有关原始资料进行现场核查，对申报资料进行初步审查，提出审查意见。除生物制品外的其他药品，还需抽取3批样品，向药品检验所发出标准复核的通知。 　　省药品监督管理部门应当在规定的时限内（20日）将审查意见、核查报告及申报资料送交国家食品药品监督管理局药品审评中心，并通知申请人。 Company Logo

26 经国家局药审中心审评符合规定的，药审中心通知申请人申请生产现场检查，并告知国家食品药品监督管理局药品认证管理中心；经药审中心审评不符合规定的，将审评意见和有关资料报送国家食品药品监督管理局，国家食品药品监督管理局依据技术审评意见，作出不予批准的决定，发给《审批意见通知件》，并说明理由。 Company Logo

27 申请人应当自收到生产现场检查通知之日起6个月内向国家食品药品监督管理局药品认证管理中心提出现场检查的申请。
申请人应当自收到生产现场检查通知之日起6个月内向国家食品药品监督管理局药品认证管理中心提出现场检查的申请。 药品认证管理中心在收到生产现场检查的申请后，应当在30日内组织对样品批量生产过程等进行现场检查，确认核定的生产工艺的可行性，同时抽取1批样品（生物制品抽取3批样品），送进行该药品标准复核的药品检验所检验，并在完成现场检查后10日内将生产现场检查报告送交药品审评中心。 Company Logo

28 新药监测期　 国家食品药品监督管理局根据保护公众健康的要求，可以对批准生产的新药品种设立监测期。监测期自新药批准生产之日起计算，最长不得超过5年。 　　监测期内的新药，国家食品药品监督管理局不批准其他企业生产、改变剂型和进口。 Company Logo

29 药品生产企业应当考察处于监测期内的新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，并每年向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告。药品生产企业未履行监测期责任的，省药品监督管理部门应当责令其改正。 药品生产企业对设立监测期的新药从获准生产之日起2年内未组织生产的，国家食品药品监督管理局可以批准其他药品生产企业提出的生产该新药的申请，并重新对该新药进行监测。 Company Logo

30 新药进入监测期之日起，国家食品药品监督管理局已经批准其他申请人进行药物临床试验的，可以按照药品注册申报与审批程序继续办理该申请，符合规定的，国家食品药品监督管理局批准该新药的生产或者进口，并对境内药品生产企业生产的该新药一并进行监测。 　 新药进入监测期之日起，不再受理其他申请人的同品种注册申请。已经受理但尚未批准进行药物临床试验的其他申请人同品种申请予以退回；新药监测期满后，申请人可以提出仿制药申请或者进口药品申请。 Company Logo

31 仿制药的申报程序 申请人应当是药品生产企业，其申请的药品应当与《药品生产许可证》载明的生产范围一致。 应当填写《药品注册申请表》，向省区、直药品监督管理部门报送有关资料和生产现场检查申请。省药品监督管理部门对申报资料进行形式审查，符合要求的，出具药品注册申请受理通知书；不符合要求的，出具药品注册申请不予受理通知书，并说明理由。 Company Logo

32 省药品监督管理部门应当自受理申请之日起5日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查，并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3批样品，送药品检验所检验。 省药品监督管理部门应当在规定的时限内（20日）对申报资料进行审查，提出审查意见。符合规定的，将审查意见、核查报告、生产现场检查报告及申报资料送交国家局药品审评中心，同时通知申请人；不符合规定的，发给《审批意见通知件》，并说明理由，同时通知药品检验所停止该药品的注册检验。 　　 Company Logo

33 国家局药品审评中心依据技术审评意见、样品生产现场检查报告和样品检验结果，形成综合意见，连同相关资料报送国家食品药品监督管理局，国家食品药品监督管理局依据综合意见，做出审批决定。符合规定的，发给药品批准文号或者《药物临床试验批件》；不符合规定的，发给《审批意见通知件》，并说明理由。 Company Logo

34 国家食品药品监督管理局依据技术意见，发给药品批准文号或者《审批意见通知件》。
申请人完成临床试验后，应当向国家食品药品监督管理局药品审评中心报送临床试验资料，并报送省药监局，省局应当组织对临床试验进行现场核查。省局在规定的时限内（20日）将《药品注册研制现场核查报告》连同《药品注册管理办法》规定的其他资料一并交国家局药审中心。 国家食品药品监督管理局依据技术意见，发给药品批准文号或者《审批意见通知件》。 Company Logo

35 化学药品的注册分类及申报资料要求 化学药品的注册分类 1.未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；
化学药品的注册分类及申报资料要求 化学药品的注册分类 1.未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；　　 （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 Company Logo

36 2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：
2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。 Company Logo

37 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。
4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。 Company Logo

38 三、药理毒理研究资料 （16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27）
申报资料要求 一、综述资料（1、2、3、4、5、6） 二、药学研究资料（7、8、9、10、11、12、13、14、15） 三、药理毒理研究资料 （16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27） 四、临床试验资料 （28、29、30、31、32） Company Logo

39 化学药品的注册分类及申报资料要求 Company Logo

40 Company Logo

41 对于注册分类1的品种，临床试验完成后应根据临床期间进行的各项研究的结果，重新整理报送资料项目1～30的全部资料。
申请注册分类1~5的品种，报送资料1~30项（资料项目6除外）；临床试验完成后，报送1~6，12，14，28~32及重新整理的与变更相关的资料和补充的资料。 对于注册分类1的品种，临床试验完成后应根据临床期间进行的各项研究的结果，重新整理报送资料项目1～30的全部资料。 同时申请注册属于注册分类3的原料药和属于注册分类6的制剂的，其原料药的注册申请应当符合申报生产的要求。 Company Logo

42 申请注册分类6的药品，应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究，按国家标准与已上市产品进行质量对比研究。无法按照国家标准与已上市产品进行质量对比研究的，应按照新药的要求进行质量研究，必要时对国家药品标准项目进行增订和/或修订。 Company Logo

43 单独申请注册药物制剂，必须提供原料药的合法来源证明文件，一式2份，分别放入资料项目2的资料（证明性文件）和资料项目13号的资料（原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书）中。使用国产原料药的申请人，应当提供该原料药的药品批准证明文件、检验报告书、药品标准、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、与该原料药生产企业签订的供货协议、销售发票等的复印件。 Company Logo

44 使用进口原料药的，应当提供与该原料药生产企业或国内合法的销售代理商签订的供货协议、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》、口岸药品检验所检验报告书、药品标准复印件等。药品注册过程中，研制制剂所用的进口原料药未取得《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。 Company Logo

45 基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准： 　　1．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的； 　　2．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销《药品生产许可证》的； Company Logo

46 3．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的； 　　4．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。 Company Logo

47 5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。 6.由已上市销售生物制品组成新的复方制品。
生物制品的注册分类及申报资料要求 治疗用生物制品 一、注册分类 1.未在国内外上市销售的生物制品。 2.单克隆抗体。 3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。 4.变态反应原制品。 5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。 6.由已上市销售生物制品组成新的复方制品。 Company Logo

48 7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。 8.含未经批准菌种制备的微生态制品。
7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。 8.含未经批准菌种制备的微生态制品。 9.与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。 10.与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。 11.首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。 Company Logo

49 12.国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。
12.国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。 13.改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。 14.改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。 15.已有国家药品标准的生物制品。 Company Logo

50 （三）药理毒理研究资料 （16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28）
二、申报资料项目 （一）综述资料 (1、2、3、4、5、6) （二）药学研究资料 （7、8、9、10、11、12、13、14、15） （三）药理毒理研究资料 （16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28） （四）临床试验资料 （29、30、31、32、33） （五）其他 （34、35、36、37、38） Company Logo

51 3.已上市销售疫苗变更新的佐剂，偶合疫苗变更新的载体。 4.由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫苗。
预防用生物制品 一、注册分类 1.未在国内外上市销售的疫苗。 2.DNA疫苗。 3.已上市销售疫苗变更新的佐剂，偶合疫苗变更新的载体。 4.由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫苗。 5.采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗（流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外）。 6.已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗。 Company Logo

52 7.采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗。 8.与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗。
7.采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗。 8.与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗。 9.更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗；采用新工艺制备并且实验室研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗。 10.改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）的疫苗。 11.改变给药途径的疫苗。 Company Logo

53 12.改变国内已上市销售疫苗的剂型，但不改变给药途径的疫苗。 13.改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗。
12.改变国内已上市销售疫苗的剂型，但不改变给药途径的疫苗。 13.改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗。 14.扩大使用人群（增加年龄组）的疫苗。 15.已有国家药品标准的疫苗。 二、申报资料项目 共有18项资料，申请临床试验报送资料项目1～11；完成临床试验后报送资料项目1、2和12～18。 Company Logo

54 （一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项： 1.持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。 2.使用药品商品名称。
补充申请的申报 （一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项： 1.持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。 2.使用药品商品名称。 3.增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症。 4.变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。 5.变更药品规格。 Company Logo

55 9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。
6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。 7.改变影响药品质量的生产工艺。 8.修改药品注册标准。 9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。 10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。 Company Logo

56 13.修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目。
11.申请药品组合包装。 12.新药的技术转让。 13.修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目。 14.改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等。 15.改变进口药品的产地。 16.改变进口药品的国外包装厂。 17.进口药品在中国国内分包装。 18.其他。 Company Logo

57 （二）省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监督管理局直接备案的进口药品补充申请事项：
（二）省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监督管理局直接备案的进口药品补充申请事项： 19.改变国内药品生产企业名称。 20.国内药品生产企业内部改变药品生产场地。 21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10事项外）。 22.改变国内生产药品的有效期。 23.改变进口药品制剂所用原料药的产地。 24.变更进口药品外观，但不改变药品标准的。 Company Logo

58 25.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改进口药品说明书。 26.补充完善进口药品说明书安全性内容。
25.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改进口药品说明书。 26.补充完善进口药品说明书安全性内容。 27.按规定变更进口药品包装标签。 28.改变进口药品注册代理机构。 29.其他。 Company Logo

59 （三）省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项： 30.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说明书。
（三）省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项： 30.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说明书。 31.补充完善国内生产药品说明书安全性内容。 32.按规定变更国内生产药品包装标签。 33.变更国内生产药品的包装规格。 34.改变国内生产药品制剂的原料药产地。 35.变更国内生产药品外观，但不改变药品标准的。 36.其他。 Company Logo

60 Company Logo

61 化学药品种补充申请中申报的几个常见问题及审核要点： 1、药品包装盒内配用医疗器械 （1）药品注射剂包装内允许配用一次性使用输液器或注射器
化学药品种补充申请中申报的几个常见问题及审核要点： 1、药品包装盒内配用医疗器械 （1）药品注射剂包装内允许配用一次性使用输液器或注射器 （2）经阴道给药的药品包装内可以配用一次性指套。 （3）其他药品包装中配用的医疗器械应当是药品使用必需的，并已获得《医疗器械产品注册证》的产品。 申报项目：省局审批的事项其他项申报 Company Logo

62 2、药品试行标准 2007年10月1日起，根据新《办法》获得生产批准的品种，其药品标准即为正式标准。此前已批准的药品试行标准，仍按照原《药品注册管理办法》关于药品试行标准转正的程序和要求，申报和办理药品试行标准转正。 Company Logo

63 3、变更药包材 变更药包材的主要验证工作是稳定性研究，应参照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》的要求提交相应的稳定性研究资料证明包材变更对药品质量、稳定性不会产生负面影响，一般情况下，口服制剂、外用制剂的变更包材申请不需要提供处方、工艺研究资料。 但是注射剂的包材选择和灭菌条件选择密切相关，由于一些材质的包材不能耐受过度杀灭条件，注射液变更包材如申报资料未提供灭菌工艺资料，则无法评价包材变更的合理性。基于产品的耐热性及临床应用情况，目前对氯化钠注射液及灭菌注射用水两个品种的灭菌条件要求达到F0≥12，其他产品的灭菌条件也至少要达到F0≥8，由于注射液的灭菌工艺不符合上述要求的品种不予批准，在选择包材时需要予以关注。 Company Logo

64 4、变更规格 根据国家食品药品监督管理局《关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函〔2004〕91号）》规定，药品规格的确定必须符合科学性、合理性和必要性的原则。申请的药品规格应当根据药品用法用量、剂型特点等合理确定，一般不得大于单次最大用量，也不得小于单次最小用量。申请人需要注意根据临床用药需要以及药品的具体情况等，分析拟增规格的合理性。 Company Logo

65 基于以上规定，以下情况的注册申请将不予批准：
基于以上规定，以下情况的注册申请将不予批准： （1）所申请的药品规格与同品种已上市规格不一致，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的； （2）所申请的药品规格虽为同品种已上市规格，但该规格已不符合临床需要的； （3）除氯化钠及葡萄糖静脉输液外，大容量注射剂采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，小容量注射剂采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格，即使该规格已有上市或已收入了国家药品标准，但未能提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的。 Company Logo

66 对于已上市的不合理规格需要逐步整顿规范，以减少政府和患者的药费支出、避免规格混乱影响临床用药安全。因此，申请人如不能科学论证规格的合理性，不要盲目提出增加规格的申请。 Company Logo

67 5、变更储存条件 修改贮藏条件，尤其是放宽储存条件，应提供充分的稳定性研究资料证明药品在拟定的包装、贮藏条件和有效期内，药品质量仍能符合经严格论证（如有关物质检查方法的专属性、灵敏度等）的注册标准的相关要求，需要注意对至少3批产品进行稳定性考察，一般应采用生产规模产品；如果提供的是中试规模产品的稳定性试验数据，还需要详细说明理由。放宽储存条件应以不降低药品的稳定性为前提，建议提供变更前后两种贮藏条件下样品的稳定性对比研究资料，以分析药品稳定性的差异。 Company Logo

68 6、凡进入药品电子监管网（入网药品目录）的品种，在产品外标签上加印（加贴）药品电子监管码标识的无须备案。
补充内容 6、凡进入药品电子监管网（入网药品目录）的品种，在产品外标签上加印（加贴）药品电子监管码标识的无须备案。 Company Logo

69 新旧法规交替该注意的一些问题 2007年10月1日～2008年9月1之间按《药品注册管理办法》未进行生产现场检查，申报资料已报送国家药审中心的注册申请，经药审中心审评符合规定的，通知省局组织实施进行生产现场检查。 2007年10月1日前已经取得《药物临床试验批件》的品种，其临床试验按照原《药品注册管理办法》关于临床试验的要求和《药物临床试验批件》的内容进行。临床试验结束后按照新《办法》的规定申报生产。 Company Logo

70 2007年10月1日前受理的申请生产的治疗类大容量化药注射剂、中药注射剂、多组分生化注射剂等高风险品种，国家局药品审评中心已经完成技术审评送达药品注册司的，由药品注册司通知申请人申请生产现场检查，并告知国家局药品认证管理中心。申请人自收到生产现场检查通知之日起6个月内向国家局药品认证管理中心提出生产现场检查的申请，国家局药品认证管理中心在收到生产现场检查的申请后，组织对样品批量生产过程等进行现场检查，确认核定的生产工艺的可行性，同时抽取1批药品，送负责该药品标准复核的药品检验所检验。 　 Company Logo

71 　2007年10月1日前受理的申请生产的治疗类大容量化药注射剂、中药注射剂、多组分生化注射剂等高风险品种，国家局药品审评中心尚未完成技术审评的，由国家局药品审评中心按照新《办法》的要求通知申请人申请生产现场检查。 　　 　　生物制品注册申请的生产现场检查，由国家局组织对生产工艺的可行性进行核查。 Company Logo

72 2007年10月1日前受理的申请生产的对除治疗类大容量化药注射剂、中药注射剂、多组分生化注射剂和生物制品之外的其他注册申请，在通过技术审评后，发给药品批准文号，由各省局组织开展生产现场检查和首批产品的抽验工作，检验合格后方可上市销售。 Company Logo

73 “过渡期集中审评”化学药品不批准品种再申报的几点建议
“过渡期集中审评”化学药品不批准品种再申报的几点建议 随着过渡期集中审评工作逐渐接近尾声，对“过渡期集中审评”注册分类5类和6类化学药品中结论为“不批准”品种的复审或再申报事宜，有如下意见供注册申请人参考： Company Logo

74 一、根据药品注册的相关法律、法规，申请人如对审批意见持有异议，有权依法申请复审、行政复议或者提起行政诉讼，也可依法重新申报。       由于过渡期品种的审评结论是由专家组按照国家局颁布的《化学药品技术标准》、相关技术指导原则等，并结合具体品种的研究情况通过会议方式做出的，因此建议申请人在接到《审批意见通知件》后，首先对照相关的技术标准、指导原则等对不批准的理由进行认真分析，慎重考虑是否选择复审。 Company Logo

75 按照注册法规的要求，复审时不能提交新的研究资料，因此对于申报资料确实存在严重缺陷、不符合相关技术标准的品种，不宜采用复审的方式，以免造成时间上的浪费；对这些品种，如要继续开发，申请人可对相关问题研究完善使之符合现行《药品注册管理办法》和相关技术标准的要求后重新申报。 Company Logo

76 二、如拟重新申报，建议申请人关注品种的立题依据。       药品上市的首要科学原则是药品带给患者的利益要大于患者所承受的风险，药品评价就是综合药品的质量控制、安全性和有效性信息，结合风险管理进行利益/风险比的评估。但是一个药品的利益/风险比并不是一成不变的，而是随着社会的进步、科技的发展、信息的增多在不断变化。随着对药品的认识不断加深，新的更为安全有效的药物不断出现，一些已上市药品的利益/风险比也需要重新进行评估。 Company Logo

77 由于5、6类化学药品均是基于国内已上市药品开发的，建议申请人在决定重新申报前系统调研已上市药物的质量、安全性、有效性方面的信息，对其开发价值、临床价值进行认真评估：（1）对于有充分的临床研究信息和临床应用信息，能够证明患者获益大于风险的品种，可选择继续开发；（2）对于临床已淘汰的药物，或者现有信息证明风险较大且已有其他安全性、有效性更好的药品替代的品种，则不宜再继续开发；（3）对于缺少充分的临床研究信息和临床应用信息，无法进行利益/风险比评估的品种，即使是按5、6类申报，也有可能需要进行系统的安全性、有效性方面的研究，应慎重开发。 Company Logo

78 三、申请人如选择重新申报，应对照现行《药品注册管理办法》和相关技术指导原则的要求，查漏补缺，完善相关研究工作。对于原申报时已经完成的一些研究工作，经申请人分析评估后，如果符合相关技术指导原则、技术标准的要求，可作为重新申报时申报资料的一部分。重新申报时，如果原辅料来源、处方工艺均未发生改变，除聚合物检查外其他质量研究工作经申请人评估后认为能够符合相关技术指导原则的要求，则处方工艺和除聚合物检查外其他质控项目的研究资料等，可提交原申报时的相关资料。 Company Logo

79 需要注意的是，申请人接到的《审批意见通知件》中罗列的不批准理由可能并未涵盖该品种存在的所有问题，例如对于存在真实性问题或者灭菌工艺不符合要求的品种，由于未对资料的其他部分进行详细审评，故可能还存在其他方面的技术问题。因此，建议申请人对照相关技术指导原则的要求对申报资料进行全面审视，补充完善相应工作，务求各个方面均能符合要求。 Company Logo

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