Metabolism of Nucleotides

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1 Metabolism of Nucleotides
第五节 核苷酸代谢 Metabolism of Nucleotides

2 本节主要讨论的问题 核苷酸有哪些重要生理功能？ 食物中核酸如何消化、吸收？ 体内核苷酸如何代谢(合成与分解)？
核苷酸代谢障碍对机体有什么影响？ 核苷酸代谢类似物有何临床作用？

3 核苷酸(ribonucleotide) 核苷（脱氧核苷）和磷酸以磷酸酯键连接形成核苷酸（脱氧核苷酸）。 核苷酸：
AMP, GMP, UMP, CMP 脱氧核苷酸： dAMP, dGMP, dTMP, dCMP

4 5´端 C 核苷酸的连接 核苷酸之间以磷酸二酯键连接形成多核苷酸链，即核酸。 A G 3´端

5 核苷酸是核酸的基本结构单位。 人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。因此，与氨基酸不同，核苷酸不属于营养必需物质。

6 核酸的降解 ？ 何处去？ 水 解 食物核蛋白 胃酸 蛋白质 核酸 单核苷酸 磷酸 核苷 分解 合成 戊糖或磷酸-戊糖 碱基 胰核酸酶
核苷酸酶 核苷酶 （水解或磷酸解） 磷酸 核苷 分解 合成 进入磷酸戊糖途径 或重新合成核酸 ？ 戊糖或磷酸-戊糖 碱基 何处去？

7 核苷酸的生物功用 作为核酸合成的原料 体内能量的利用形式 参与代谢和生理调节 组成辅酶 活化中间代谢物 ATP、GTP cAMP、cGMP
NAD、FAD、CoA 活化中间代谢物 UDPG、CDP-胆碱

8 核苷酸代谢 核苷酸合成 从头合成途径 补救途径 嘌呤核苷酸 嘧啶核苷酸 核苷酸分解 戊糖 碱基 磷酸 嘌呤分解 嘧啶分解

9 Metabolism of Purine Nucleotides
一、嘌呤核苷酸代谢 Metabolism of Purine Nucleotides

10 嘌呤核苷酸的结构 GMP AMP

11 （一）嘌呤核苷酸的合成代谢

12 1、嘌呤核苷酸的从头合成 从头合成途径除某些细菌外，几乎所有生物体都能合成嘌呤碱。 合成部位 肝、小肠和胸腺的胞液。

13 嘌呤碱合成的元素来源 CO2 甘氨酸 天冬氨酸 甲酰基 （一碳单位） 甲酰基 （一碳单位） 谷氨酰胺 （酰胺基） 甘氨坐中间，谷碳站两边，
左手开天门，头顶二氧碳。

14 合成过程：两个阶段 IMP (Inosine-5'-Monophosphate)的合成 AMP和GMP的生成 AMP GMP

15 (1) IMP的合成 (11步反应，过程只需了解)
从头合成途径 (1) IMP的合成 (11步反应，过程只需了解) 活化

16 (PRA)

17

18

19 （IMP） ① R-5’-P活化 （PRPP） ② Gln提供N9 （PRA） ③ Gly加合， 提供C4，C5，N7
ATP AMP ② Gln提供N9 （PRA） 酰胺转移酶 ③ Gly加合， 提供C4，C5，N7 ④ 一碳单位提供 C8 O C HOOC | CH2 CH ⑤ Gln提供N3 ║ C N ⑥ 环化 （脱水） （咪唑环） ⑦ CO2提供C6 N 咪 唑 环 C ⑧ Asp提供N1 ⑨裂解 C ⑩ 一碳单位提供C2 N N H 2 环化 （脱水） （IMP） 11 P P

20 IMP生成总反应过程

21 AMP和GMP的生成 ① 腺苷酸代琥珀酸合成酶； ② 腺苷酸代琥珀酸裂解酶 ③ IMP脱氢酶； ④ GMP合成酶

22 AMP ADP ATP 激酶 GMP GDP GTP

23 从头合成途径的特点 ①参与从头合成途径的酶均在胞液中；
②先合成IMP：在5-磷酸核糖分子上，由氨基酸，CO2，一碳单位逐步提供元素或基团，完成IMP的合成； ③从IMP出发再合成AMP和GMP； ④IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键；AMP 或GMP的合成又各需1个ATP。

24 嘌呤核苷酸从头合成的调节 原则之一：满足需求，防止供过于求。 ATP GTP R-5-P PRPP 合成酶 酰胺 转移酶 PRA IMP
AMPS AMP ADP XMP GMP GDP

25 AMP ADP ATP IMP XMP GMP GDP GTP
原则之二：相互调整，比例平衡 腺苷酸代琥珀酸 AMP ADP ATP GTP IMP XMP GMP GDP GTP ATP

26 2、嘌呤核苷酸的补救合成

27 参与补救合成的酶 腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT)
次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) 腺苷激酶 (adenosine kinase)

28 补救合成的生理意义 补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。 体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。

29 遗传疾病 Lesch-Nyhan 莱-尼综合征，自毁容貌综合征 -----罕见的性染色体X连锁遗传病 疾病生化本质: HGPRT基因缺陷
缺乏HGPRT，使得次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为IMP和GMP，而是降解为尿酸， 明显的高尿酸血症。

30 Lesch-Nyhan syndrome 临床表现： 1、高尿酸血症和高尿酸尿症 2、痛风性关节炎 3、智力迟钝，大脑瘫痪 4、舞蹈样动作，自残行为

31 3、脱氧核糖核苷酸(dNTP)的生成 在核苷二磷酸水平上进行 （N代表A、G、U、C等碱基）

32 核糖核苷酸还原酶，Mg2+ NDP dNDP 二磷酸核糖核苷 二磷酸脱氧核苷 NADP+ NADPH + H+ 硫氧化还原蛋白还原酶
还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2 氧化型硫氧化还原蛋白 S NADP+ NADPH + H+ 硫氧化还原蛋白还原酶 (FAD) dNDP + ATP 激酶 dNTP + ADP

33 （二）嘌呤核苷酸的分解代谢 核苷酸 核苷 核苷酸酶 Pi 核苷磷酸化酶 碱基 1-磷酸核糖 部位：肝、小肠

34 嘌呤碱的最终 代谢产物 特点：嘌呤环不被打破 产物不易溶于水。

35 痛风症（gout） 痛风症一词来源于拉丁语“GUTTA” 。 正常人血浆尿酸含量 0.12～0.36 mmol/L（2 ～ 6mg%)。

36 痛风的尿酸钠晶体

37

38

39 嘌呤代谢紊乱——痛风病

40 高嘌呤饮食 体内核酸大量分解 肾疾病 嘌呤核苷酸代谢酶缺陷 血中尿酸含量升高

41 痛风的治疗 别嘌呤醇 次黄嘌呤 别嘌呤醇 抑制黄嘌呤氧化酶，从而抑制尿酸的生成 与PRPP反应生成别嘌呤核苷酸，减少嘌呤核苷酸的生成

42 别嘌呤醇抑制尿酸的生成 鸟嘌呤 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤 尿酸 黄嘌呤氧化酶 次黄嘌呤 别嘌呤醇

43 别嘌呤醇减少嘌呤核苷酸的生成 别嘌呤醇 黄嘌呤氧化酶 别嘌呤醇核苷酸 尿酸生成减少 嘌呤核苷酸 嘌呤核苷酸合成↓ 从头合成的酶 OH C N
PRPP 黄嘌呤氧化酶 别嘌呤醇核苷酸 反馈 尿酸生成减少 嘌呤核苷酸 从头合成的酶 嘌呤核苷酸合成↓

44 治疗方案 一方面抑制尿酸的生成， 另一方面促进尿酸的排泄， 如：用别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶。
如：使用含碱性的药物（如口服小苏打片或枸橼酸钾），使尿液中的pH值升高。 尿酸在碱性环境中不容易形成结晶，可以减轻其对肾小管的伤害。

45 Metabolism of Pyrimidine Nucleotides
二、嘧啶核苷酸代谢 Metabolism of Pyrimidine Nucleotides

46 嘧啶核苷酸的结构 CTP UMP dTMP

47 （一）嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径
1、嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单 合成部位 主要是肝细胞胞液 合成原料 谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸

48 嘧啶合成的元素来源 氨基甲 酰磷酸 天冬氨酸

49 合成过程 尿嘧啶核苷酸的合成 谷氨酰胺 + HCO3- 2ATP 氨基甲酰磷酸合成酶II 2ADP+Pi 谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸

50

51 NADH+H+ NAD+

52 胞嘧啶核苷酸(CTP)的合成 UDP UTP 二磷酸核苷激酶 ATP ADP ATP ADP 尿苷酸激酶 CTP合成酶 谷氨酰胺 ATP
谷氨酸 ADP+Pi UTP

53 dTMP的生成 UDP 脱氧核苷酸还原酶 dUDP CTP CDP dCDP dCMP TMP合酶 dUMP 脱氧胸苷一磷酸 dTMP
N5, N10-甲烯FH4 FH2 FH2还原酶 FH4 NADP+ NADPH+H+ dUMP 脱氧胸苷一磷酸 dTMP

54 核苷酸的从头合成总结 5-磷酸核糖 CO2 + Gln PRPP Gln Gly 氨基甲酰磷酸 一碳单位 Gln Asp CO2 乳清酸 Asp 一碳单位 dTMP UMP IMP GMP AMP UTP CTP GTP ATP

55 2、嘧啶核苷酸的补救合成 嘧啶 + PRPP 磷酸嘧啶核苷 + PPi 尿嘧啶核苷 + ATP UMP +ADP 胸腺嘧啶核苷 + ATP
嘧啶磷酸核糖转移酶 尿嘧啶核苷 + ATP 尿苷激酶 UMP +ADP 胸腺嘧啶核苷 + ATP 胸苷激酶 TMP +ADP

56 （二）嘧啶核苷酸的分解代谢 嘧啶碱 1-磷酸核糖 嘧啶核苷酸 核苷 核苷酸酶 PPi 核苷磷酸化酶

57 胸腺嘧啶 胞嘧啶 CO2 NH3 NH3 CO2 β －丙氨酸 β-氨基异丁酸

58 胞嘧啶 胸腺嘧啶 尿嘧啶 β-脲基异丁酸 二氢尿嘧啶 丙二酸单酰CoA 甲基丙二酸单酰CoA 尿素 乙酰CoA 琥珀酰CoA TAC TAC
NH3 尿嘧啶 β-脲基异丁酸 二氢尿嘧啶 H2O H2O CO2 + NH3 β-丙氨酸 β-氨基异丁酸 肝 丙二酸单酰CoA 甲基丙二酸单酰CoA 尿素 乙酰CoA 琥珀酰CoA TAC TAC 糖异生

59 嘧啶核苷酸与嘌呤核苷酸分解代谢最大的不同是
嘧啶环被彻底打破，产物易溶于水，故嘧啶代谢异常的疾病较少。

60 三、核苷酸的抗代谢物 嘌呤核苷酸抗代谢物主要是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。
采用竞争性抑制或“以假乱真”等方式抑制合成代谢中的酶，从而干扰和阻断核苷酸的合成, 从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。 由于肿瘤细胞的核酸与蛋白质代谢旺盛, 因此抗代谢物可用于肿瘤的化疗。

61 嘌呤类似物 氨基酸类似物 叶酸类似物 6-巯基嘌呤 6-巯基鸟嘌呤 8-氮杂鸟嘌呤等 氮杂丝氨酸等 氨蝶呤 氨甲蝶呤等

62 6-巯基嘌呤( 6-Mercaptopurine，6-MP)
次黄嘌呤 (H) 6-巯基嘌呤 (6-MP)

63 - 6-MP 核苷酸是 IMP的类似物 6-MP 6-MP核苷酸 从头合成途径 补救合成途径 HGPRT PRPP酰胺转移酶 IMP
AMP 和 GMP -

64 氨基酸类似物 氮杂丝氨酸 (AS) 是 Gln的类似物.

65 叶酸类似物 氨蝶呤 (aminopterin, AP)和甲氨蝶呤 (methotrexate, MTX) MTX

66

67 氮杂丝氨酸 MTX 6-MP 甲酰甘氨酰 胺核苷酸 （FGAR） PRPP 谷氨酰胺 （Gln） = PRA 甘氨酰胺 核苷酸 （GAR） 甲酰甘氨 脒核苷酸 （FGAM） 次黄嘌呤 （H） PRPP PPi = 5-氨基异咪唑- 4-甲酰胺核苷酸 （AICAR） = 5-甲酰胺基咪唑- （FAICAR） IMP AMP = GMP = PRPP PPi = 腺嘌呤（A） = PRPP PPi 鸟嘌呤(G)

68 嘧啶核苷酸的抗代谢物 嘧啶类似物 胸腺嘧啶(T) 5-氟尿嘧啶(5-FU)

69 某些改变了核糖结构的核苷类似物

70 嘧啶核苷酸类似物的作用环节 氮杂丝氨酸 阿糖胞苷 UMP UTP CTP CDP dCDP UDP dUDP dUMP dTMP 氨甲碟呤
5FU

71 本章要求 掌握：核苷酸从头合成的成环原料、基 本阶段及特点，嘌呤核苷酸分解代谢终产物及其临床意义.
掌握：核苷酸从头合成的成环原料、基 本阶段及特点，嘌呤核苷酸分解代谢终产物及其临床意义. 熟悉：临床常见核苷酸抗代谢物及其作 用机理。 了解：核苷酸的合成代谢和分解代谢过程，核酸的消化与吸收。

72 复习题 一、名词解释： 1、核苷酸的从头合成途径 2、核苷酸的补救合成途径 3、核苷酸的抗代谢物 二、问答： 1、简述核苷酸的生物学功用。
2、试述核苷酸补救合成的生理意义。