第四节 药品生产质量管理规范及其认证管理 《药品生产质量管理规范》

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1 第四节 药品生产质量管理规范及其认证管理 《药品生产质量管理规范》 Good Practice in the Manufacturing and Quality Control of Drugs Good Manufacturing Practice，GMP GMP是在药品生产全过程实施质量管理，保证生产出优质药品的一整套系统、科学的管理规范，是药品生产和 质量管理的基本准则

2 GMP是国际贸易药品质量签证体制（Certification Scheme in the Quality of Pharmaceutical Moving in International Commerce）不可分割的一部分，是世界药品市场的准入证 一、GMP制度概述 （一）GMP制度的由来 GMP是医药实践经验、教训的总结和人类智慧的结晶。药品生产过程质量控制和质量保证的大量实践经验，导致一套规范化管理制度的形成

3 最早的GMP是美国坦普尔大学6名教授提出的，仅作为FDA内部文件。反应停事件后，美国国会于1963年颁布为法令
1969年， WHO建议各成员国的药品生产采用药品GMP制度并规定：出口药品必须按药品GMP要求进行，定期监督检查及出具符合药品GMP要求的证明 1975年11月WHO正式颁布GMP。1977年，又再次向成员国推荐GMP，并确定为WHO的法规

4 GMP制度是药品生产全面质量管理的一个重要组成部分，是保证药品质量，并把发生差错事故、混药等各种污染的可能性降到最低程度所规定的必要条件和最可靠的办法
目前，全世界已有100多个国家和地区实行GMP管理制度。GMP是行之有效的科学化、系统化的管理制度 （二）GMP分类 1．从GMP适用范围分 (1)国际组织制定和推荐的GMP 如WHO的GMP，欧洲、自由贸易联盟的GMP，东南亚国家联盟的GMP等

5 (2)各国政府颁布的GMP，如中国、美国、日本等许多国家均制定颁布了本国的GMP

6 (2)作为建议性的规定，不具有法律效应的GMP，如我国医药工业公司于1982年制定的GMP、WHO的GMP
1982年，中国医药工业公司和中国药材公司分别制定了GMP(试行)、《中成药生产质量管理办法》，这是我国制药工业组织制定的GMP，也是我国最早的GMP 1988年，依法制定了我国法定的GMP。1992年，卫生部修订颁布了GMP

7 二、GMP的特点和内容 GMP是药品生产过程质量管理实践中总结、抽象、升华出来的规范化的条款，目的是为指导药品生产企业克服不良生产导致劣质药品产生，保证优质生产合格药品。其覆盖面是所有药品、所有药品生产企业。因此，GMP一般具有以下特点 1．GMP的条款仅指明了要求的目标，而没有列出如何达到这些目标的解决办法 各企业应结合本厂生产实际制定各种文件化程序，才能保证贯彻实施

8 2．GMP的条款是有时效性的 因为GMP条款只能依据该国、该地区、现有一般水平来制定，采用目前可行的、有实际意义的方面作出规定 GMP条款均需定期或不定期修订，这和制订药品标准类似，对目前有法定效力或约束力或有效性的GMP，称为现行GMP，或者现版GMP。新版GMP颁发后，前版GMP即废止

9 3．GMP强调药品生产和质量管理法律责任 凡开办药品生产企业，必须向药品监督管理部门履行审批手续，其产品质量严格按GMP的要求，接受药品监督管理部门的监督 4．GMP强调生产过程的全面质量管理 凡能引起药品质量的诸因素，均须严格管理，强调生产流程的检查与防范紧密结合，且以防范为主要手段

10 5．重视为用户提供全方位，及时的服务 按有关部门要求建立销售档案，并对用户信息反馈加以重视，及时解决 GMP的中心指导思想 任何药品的质量形成是生产出来的，而不是检验出来的。因此，必须对影响药品生产质量的因素加强管理

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12 从专业性管理的角度，GMP分两方面 1.质量控制 对原材料、中间品、产品的系统质量控制，主要办法是对这些物质的质量进行检验，并随之产生了一系列工作质量管理 2.质量保证 对影响药品质量的，生产过程中易产生的人为差错和污物异物引入，进行系统严格管理，以保证生产合格药品

13 从硬件和软件系统角度，GMP分为 1.硬件系统 主要包括人员、厂房、设施、设备等的目标要求，这部分涉及必需的人财物的投入，以及标准化管理 2.软件系统 主要包括组织机构、组织工作、生产工艺；记录、制度、方法、文件化程序、培训等。可概括为以智力为主的投入产出

14 硬件部分必然涉及较多经费，以及该国、该企业的经济能力
软件通常反映管理和技术水平问题 用硬件和软件划分GMP内容，有利于GMP的实施 许多发展中国家推行GMP制度初期，往往采用对硬件提出最低标准要求，而侧重于抓软件的办法，效果比较好 从不同角度来讨论GMP的内容，可加深对GMP的理解。具体内容应以所执行的GMP条款为依据

15 三、GMP与ISO9000比较 1．GMP与IS09000相同点 GMP与IS09000的目的都是保证产品质量，确保产品质量达到一定要求；都是通过对影响产品质量的因素实施控制来达到确保产品质量的目的；都强调从事后把关变为预防为主，实施工序控制，变管结果为管因素；都是对生产和质量管理的基本要求，而且标准是随着科学技术和生产的发展而不断发展和完善的 2．GMP与IS09000不同点

16 (1)性质不同 绝大多数国家或地区的GMP具有法律效力，而IS09000则是推荐性的技术标准。但随着竞争的不断加剧，ISO9000也可能演变成强制性标准 (2)适用范围不同 ISO9000标准适用于各行各业，而GMP只适于药品生产企业 从全球产品质量认证的总体情况来看，绝大多数产品的生产企业均实行ISO9000认证，但国际对药品生产企业却依然采用GMP作为质量认证标准

17 GMP与ISO9000不是对立的，而是密切相关的：ISO9000标准系列是对各行各业具有普遍适用性的指导性标准；GMP是具有较强针对性和可操作性的专用性标准。两者的指导思想是完全一致的
四、中国《药品生产质量管理规范》（1998年修订） 《药品管理法》规定：药品生产企业必须按GMP组织生产；药品监督管理部门按规定对药品生产企业是否符合GMP要求进行认证，对合格的发给认证证书

18 1998年,SFDA发布GMP 1999年8月1月起施行 1999年6月印发药品GMP的附录 2002年12月发布修订的《药品GMP认证办法》 2003年1月1日起施行

19 （一）总则 制定药品GMP的依据是药品管理法 药品GMP是药品生产和质量管理的基本准则 药品GMP的适用范围 指药品制剂生产全过程，以及原料药生产中影响成品质量的关键工序。关键工序主要指精制、烘干、包装等工序 医疗机构制剂许可证验收标准也参照药品GMP

20 （二）机构和人员 1．药品生产企业应建立生产和质量管理机构，各级机构和人员职责应明确 2．企业主管药品生产管理和质量管理负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任 3．有关生产、检验人员培训和考核规定

21 （三）厂房与设施 为硬件，对药品生产过程的质量、产品质量的影响大，是药品生产企业建立质量管理体系，进行药品生产质量管理的基础 1．厂房设施总体设计与要求 对药品生产企业厂址选择、厂区规划布局、厂房的设计要求必具有的设施等作出规定 2．药品生产洁净室(区)规定 对药品生产洁净室(区)有关问题作出规定

22 (1)药品生产洁净室(区)空气洁净度 洁净室区空气洁净度划分为4个级别，即100级；10000级；100000级；300000级。空气洁净级别不同的相邻房间之间静压差，应大于5帕，洁净度要求高的房间对相邻的洁净度要求低的房间呈相对正压 (2)洁净室区要求规定 进入洁净室区的空气必须净化。应定期消毒，消毒剂品种应定期更换。温度应控制在18℃～26℃ ，相对湿度应控制在45％～65％。安装的地漏、水池不得对药品产生污染；100级洁净室区内不得设地漏。10000级洁净室区使用的传输设备不得穿越较低级别区域

23 (3)控制人流物流，防止交叉污染 不同空气洁净级别的洁净室区之间人员及物料出入，应有防止交叉污染措施。洁净室区内的人员数量要严格控制，仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入；不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品 (4)洁净室区称量室 备料室和仓储室的取样室，空气洁净级别应与生产要求一致

24 3．产品厂房设施规定 生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施，分装室应保持相对负压。生产-内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统并与其它药品生产区域严格分开 避孕药品的生产厂房应与其他药品生产厂房分开，独立的专用空气净化系统。激素类、抗肿瘤类化学药品生产应避免与其它药品使用同一设备和空气净化系统。

25 强毒微生物及芽孢菌制品的区域与相邻区域保持相对负压，并有独立的空气净化系统
中药材和脏器制剂的制剂生产，必须与其前处理、提取、浓缩或脏器组织的洗涤处理，严格分开 4．仓储区、检验室、实验室、实验动物房的有房间、布局、设施等规定

26 （四）设备 1．总要求 设备设计、选型、安装应符合生产要求；易清洗、消毒或灭菌；便于生产操作和维修、保养；并能防止差错和减少污染 用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，并有合格标志 2．具体规定及管理规定

27 与药品直接接触的设备表面，不与药品发生化学变化或吸附药品
制备、储存和分配纯水、注射用水应能防止微生物的滋生污染。其储罐和输运管道的材料应无毒、耐腐蚀；安装避免死角、盲角、定期清洗、灭菌 与设备连接的主要固定管道应标明物料名称和流向 生产设备应有明显状态标志，并定期维修、保养和验证 检验设备要定期检验。设备仪器的使用维修、保养均应作记录，并有专人管理

28 （五）物料（原料、辅料、包装材料等） 1．物料购入、储存、发放、使用 应制定管理制度 2．物料购入 应从符合规定的单位购入。物料应符合国家药品、包装材料标准 3．物料储存规定 待检、合格、不合格物料要严格管理，分别存放，并有明显标志。应按物料质量性能、不同属性分类储存。特殊管理药品及易燃、易爆及危险品储存保管，应严格执行国家有关规定

29 物料应按规定使用期储存，无规定使用期限的，其储存一般不超过3年，期满后复验
4．药品的标签、说明书管理 标笺说明书的内容、式样、文字必须与国家食品药品监督管理局批准的一致标笺、说明书应有专人保管，按品种规格专柜存放，凭批包装指令发放 标笺要计数发放。发放、使用、销毁应有记录

30 （六）卫生 1．制定制度规程 药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生制度，并由专人负责。车间、工序、岗位应制定清洁规程。药品生产人员应有健康档案，直接接触药品的生产人员每年至少体检一次 2．生产区卫生规定 生产区不得存放非生产物品及个人杂物。生产中的废弃物应及时处理 更衣室、浴室厕所的设置不得对清洁室区产生不良影响。清洁室区应定期消毒。

31 3．对工作服的规定 工作服选材、式样及穿戴方式应与生产操作和洁净级别要求相适应，并不得混用 无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及腰部，并能阻留人体脱落物 不同洁净级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。 级以上区域的洁净工作服应在洁净室区内洗涤、干燥、整理

32 （七）验证 证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动 1．范围 药品生产验证；产品的生产工艺及关键设施、设备验证；当影响产品质量的主要因素发生改变，及生产一定周期后，应进行再验证。 2．程序

33 （八）文件（信息及其承载媒体） 记录、规范、程序文件、图样、报告、标准 (IS09000：2000) 1．药品生产企业生产管理和质量管理应有制度和记录范围 2．药品生产管理文件 生产工艺规程；岗位操作法或标准操作规程；批生产记录。并明确上述文件的内容

34 3．药品质量管理文件 药品的申请和审批文件；物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程；产品质量稳定性考察；批检验记录 4．文件的要求及文件管理制度

35 （九）生产管理 1．防止药品生产随意性 生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改 2.防止生产中药品被污染和混淆的措施 生产前应确认无上次生产遗留物。防止尘埃产生和扩散 不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行 防止物料、产品所产生的气体等引起的交叉污染。生产操作间、设备、容器应有状态标志。加强药材前处理管理

36 3．批生产管理 （1）定义 ①批（batch） 在规定限度内，具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。每批药品均应编制生产批号 ②批号(batch number) 用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查该批药品的生产历史

37 ③批生产记录(batch record) 一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况 (2)各类药品批的划分原则 ①注射剂 以同一配液罐一次所配制的药液所生产的 ②粉针剂 以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的

38 ③冻干粉针 以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内所生产的 ④固体半固体(中西药) 在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的 ⑤液体制剂 在灌装(封)前经最后混合的药液所生产的

39 ⑥中药液体制剂及膏滋、浸膏、流浸膏 以灌装前经同一台混合设备，最后一次混合的药液所生产的 ⑦连续生产的原料药 在一定时间间隔内生产，在规定限度内的 ⑧间歇生产的原料药 由一定数量产品，经最后混合所得，在规定限度内的

40 (3)每批产品的生产管理 应按产量和数量的物料平衡检查 批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，由操作人、复核人签字 批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期后一年。未规定有效期的药品，其批生产记录至少保存3年 清场记录应纳入批生产记录。产品应有批包装记录 4．工艺用水(包括饮用水、纯化水、注射用水) 应符合质量标准，并定期检验

41 (十)质量管理 1．企业的质量管理部门 受企业负责人直接领导，负责药品生产全过程的质量管理和检验 2．质量管理部门的主要职责 (1)制定、修订内控标准、检验操规；取样留样的制度；仪器、设备、试剂等管理方法。以及质管、质检人员职责

42 (2)决定物料和中间产品的使用；决定成品发放；审核不合格品处理程序
(3)对物料中间产品、成品进行检验工作，出具检验报告，并评价其稳定性。监测洁净室区尘粒数和微生物数

43 五、药品GMP认证 国家依法对药品生产企业(车间)实施药品GMP监督检查并取得认可的制度 国家药品监督管理工作的重要内容 保证药品质量的一种科学先进的管理方法 国际贸易药品质量认证体制的重要内容 与国际认证机构开展双边、多边认证合作的基础

44 1995年，我国开始实施药品GMP认证。《药品管理法》及其《实施条例》

45 （一）药品GMP认证组织机构 1．SFDA 主管全国药品GMP认证工作，负责制定、修订GMP，GMP认证检查评定标准；设立国家药品GMP认证检查员库及其管理工作；负责生产注射剂、放射性药品、规定的生物制品的企业认证工作；负责进口药品GMP认证和国际药品贸易中药品GMP互认工作 SFDA药品GMP认证中心简称局认证中心，承办SFDA的GMP认证具体工作

46 2．省级药品监督管理局的职权职责 负责本行政区域内，生产注射剂、放射性药品、规定的生物制品的企业药品GMP认证的初审工作。负责除上述品种、剂型以外的其他药品生产企业的药品GMP认证工作。负责本行政区域内药品GMP认证日常监督管理及跟踪检查工作

47 （二）药品GMP认证申请和审查 1．药品GMP认证申请 新开办的药品生产企业，药品生产企业新增生产范围，药品生产企业新建改建、扩建生产车间的，应自取得药品生产证明文件，或经批准正式生产之日起30日起，按规定申请药品GMP认证 已开办的药品生产企业应在规定的期限内申请药品GMP认证

48 SFDA规定 所有药品制剂和原料药生产企业必须在2004年6月30日前取得药品GMP证书 2004年7月1日起，凡未取得相应剂型或类别药品GMP证书的企业一律停止其生产 2003年1月1日开始，只受理企业所有车间剂型整体认证申请

49 2．审查及程序 (1)申请认证企业向所在地省级药品监督管理局提出认证申请，填写<药品GMP认证申请书》，并按规定项目提交资料 (2)应由SFDA认证的企业(车间)，省级药品监督管理局对认证资料进行初审(20日内)，合格的报SFDA；国家药监局5日内进行形式审查，符合要求的予以受理转局认证中心；局认证中心进行技术审查(20日内)

50 (3)应由省级药品监督管理局认证的企业、车间，省级药监局接受申请资料后，组织对其进行初审、形式审查和技术审查
(4)经技术审查需要补充资料的，企业必须在2个月内报送

51 （三）现场检查 局认证中心和省级药品监督管理局按药品GMP认证权限范围，分别制定现场检查方案，从国家药品GMP认证检查员库中随机选派药品GMP认证检查员，组织实施现场检查 检查组一般由3人组成，实行组长负责制；检查组成员应在首次会议上向被检查企业出示《国家药品GMP认证检查员证》

52 现场检查报告须检查组全体人员签字现场检查时间一般为3～4日
（四）审批与发证 1．颁发证书 SFDA对局认证中心提交的审核资料进行审核，符合认证标准的，颁发《药品GMP证书》，并予公告。省级药品监督管理局对其审核合格的企业、车间，颁发《药品GMP证书》，并予公告同时报SFDA

53 2．限期改正和不合格通知书 经现场检查，对不符合标准的，责令企业限期改正。限期改正时限为6个月。改正时限期到，原认证部门选派检查组再次进行现场检查仍不符合药品GMP认证标准的，不予通过，由局认证中心或省级药品监督管理局发认证不合格通知书 3．《药品GMP证书》 有效期5年，期满前6个月，按规定重新申请药品GMP认证。新开办药品生产企业的《药品GMP证书》有效期1年，期满前3个月，按规定申请复查，合格的发给有效期5年的《药品GMP证书》