药 物 化 学 Medicinal Chemistry

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1 药 物 化 学 Medicinal Chemistry
孟 歌 Tel: (o) Mobile: (c) Office: Pharmaceutical building 317

2 第十章 性激素和 肾上腺皮质激素 Chapter 10 Hormones and related therapeutic agents
Teacher：Dr. Meng Ge Site: Pharmaceutical teaching building 16 Date: Nov, 25, 2013 Autumn semester Xi’an Jiaotong University

3 Background Introduction
性激素和肾上腺皮质激素是体内存在的甾类激素，体内浓度极低，具有重要生理功能，是维持生命、保持正常生活、促进性器官发育、维持生育的重要生物活性物质。 当体内甾体激素水平下降或缺乏时，机体就会产生严重的症候群，丧失生殖力，甚至危及生命。

4 Mechanism of steroid hormone in cell 载体激素在细胞内的作用机制
甾类激素的受体在细胞内，亲脂性的甾类激素进入血液后，通过血液传递，大部分与血浆蛋白可逆性结合，很小剂量的游离状态扩散透过细胞膜进入细胞内，与胞内靶细胞上受体结合产生活性，具有极高的专属性。

5 Classification of Steroid hormones

6 Section I Steroid structure and Nomenclature
1. Steroid Backbones 基本结构：环戊烷多氢菲

7 一、甾类激素的基本结构和命名 甾类的化学结构均具有由A、B、C、D四个环稠合而成的环戊烷并多氢菲母核。A、B、C环构成部分氢化的菲环，D环为五元环戊烷。通常在A/B环稠合处（C-10）及C/D环稠合处(C-13)各有一个角甲基(编号分别为C-19；C-18)，角甲基通常用实线表示。多数甾类在D环17位有侧链。     

8 甾体药物的分类 雌性激素 雄性激素 孕激素 性激素

9 肾上腺皮质激素 盐皮质激素 糖皮质激素

10 甾类药物的基本母核 雌甾烷（18C原子） 雄甾烷（19C原子） 孕甾烷（21C原子）

11 甾核四个环的稠合方式 甾核四个环的稠合方式从理论上讲可有多种，但由于许多方式的能量高，不稳定。
实际上主要有A/B环为顺式和反式两种稠合方式，其特征为5-H的取向。由此分5α-系和5β-系两大类。

12 根据5-位取代基的结构类型分类 5α–系 5β–系 胆甾烷系，A、B环反式稠合 粪甾烷系，A、B环顺式稠合
5α–系 β–系 胆甾烷系，A、B环反式稠合 天然甾类激素均属5α-系，四个环之间均为反式稠合。环A、B、C呈椅式构象，环D呈信封式构象。C-5、C-8、C-9、C-10、C-13、C-14为手性碳原子。 粪甾烷系，A、B环顺式稠合 天然甾类激素均属5α-系，四个环之间均为反式稠合。 环A、B、C呈椅式构象，环D呈信封式构象。 C-5、C-8、C-9、C-10、C-13、C-14为手性碳原子。

13 甾类命名的基本甾环5α-系列 甾类命名时规定了几个最基本的碳环母体烃的名称，例如：5α-雄甾烷，5α-雌甾烷，5α-孕甾烷，命名甾类化合物时，可看作相应碳环母烃的衍生物来命名。用烯表示部分未饱和甾类化合物

14 与甾环相连原子或基团构型表示 1． 将两个角甲基定为β构型（伸向环平面上方）。 2． 用实线表示原子或基团以β构型与核相连，称为β键。
3． 用虚线表示原子或基团以α构型与核相连（伸向环平面下方），称为α键。 4． 用波线表示构型未定，称为ξ键 。

15 命名举例 睾酮的化学名：17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮 雌二醇的化学名：雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
黄体酮的化学名：孕甾-4-烯-3,20-二酮

16 甾类药物的命名步骤 选定并指出母核 给出取代基系统命名法的名称 锁定取代基取代位次 名称格式：取代基构型-位置-名称-母核名称-官能团名称。
注意事项： 1）分子中不饱和键必须指明其位置和数目 2）羟基、甲基、卤素作为取代基，在指明位置的同时，必须指明α-或β-构型。

17 Section II Steroid Biosynthesis
Cholesterol Ester 由胆固醇合成的孕烯醇酮（Pregnenolone） Pregnenolone 是各种甾体激素体内生物合成的共同前体化合物。 The cover image shows metabolism of cholesteryl ester (CE) and role of hormone-sensitive lipase (HSL) in steroidogenesis. The hydrolysis of cholesteryl esters stored in lipid droplets is an important source of cholesterol for optimum steroid biosynthesis. HSL is a multifunctional enzyme that is responsible for neutral cholesteryl ester hydrolase activity. E600 blocks the release of cholesterol from lipid droplets (LD) and thus affects StAR expression and steroid synthesis. Circulating lipoproteins (HDL or LDL) bind to scavenger receptor class B, type 1 (SR-B1) and release cholesteryl esters into the cells. Free cholesterol (FC) for steroid production is mostly obtained in rodents via HDL-mediated cholesteryl ester internalization and followed by cleavage by HSL. However, receptor-mediated uptake of lipoprotein-derived cholesteryl esters is processed via the LDL receptor in the human systems. De novo synthesis of cholesterol from acetyl-co-enzyme A (AC-CoA) provides also FC for steroid synthesis. The StAR protein regulates steroidogenesis by controlling the transport of cholesterol from the outer to the inner mitochondrial membrane, the site of the cytochrome P450scc enzyme. Conversion of cholesterol is the first enzymatic step in steroid hormone biosynthesis. LD, lipid droplets; AL, acid lipase; NP-C1 and C2, Niemann-Pick C1 and C2; Ly, lysosome; HR, HMG-co-enzyme A reductase. HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein. (See P.R. Manna et al., 321–333) Biosynthesis of Pregnenolone

18 Biosynthesis of Steroids
Oxidation Oxidation Oxidation 黄体激素 5-Dehydroepiandrosterone 雄烯二酮

19 Steroid Biosynthesis 芳构化酶 Aromatase可将雄激素的雄烯二酮和睾酮转化为雌激素的雌酮Estrone和雌二醇Estradiol。

20 Section III Steroid Hormone Receptors
Estrogen Hormone Receptors

21 Section III Steroid Hormone Receptors
1. Mechanism of Steroid Hormone Action 甾类激素的受体在细胞内，亲脂性的甾类激素进入血液后，通过血液传递，大部分与血浆蛋白可逆性结合，很小剂量的游离状态扩散透过细胞膜进入细胞内，与胞内靶细胞上受体结合产生活性，具有极高的专属性。

22 Section III Steroid Hormone Receptors
2. Structure of Steroid Hormone Receptors

23 Section IV Estrogens and related Drugs
雌激素是甾类激素中最早发现，雌酚酮是雌激素中最早发现。 30年代，已从孕妇尿液中分离得雌二醇、雌酚酮和雌三醇，后来知道前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为它们的代谢产物。 雌激素是雌性动物卵巢分泌的一类甾体激素，能促进雌性动物等第二性征的发育和性器官的成熟，还与孕激素一起完成女性的性周期、妊娠、哺乳等过程。 临床上用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松症。

24 1. Endogenous Steroidal Estrogens and Derivatives
雌二醇、雌酚酮是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为它们的代谢产物，三者的活性比：10 ∶ 1 ∶ 3 天然雌激素口服无效，雌二醇以其注射剂供药用，作用维持时间短。

25 天然雌激素之间的相互转化

26 典型药物：雌二醇 (Estradiol) 化学名称：雄甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。 结构特点：天然活性激素
C19-去甲基；A环为芳香环； C3-OH；C17-OH或O

27 雌二醇的理化性质 物理性质： 白色或乳白色结晶性粉末，无臭；溶解于丙酮，二氧六环，三氯甲烷，微溶于乙醇和植物油中，不溶于水。雌二醇溶于氢氧化钠碱性水溶液。 化学性质： Ar-OH；酸性； 雌二醇具右旋光性； 雌二醇溶于硫酸后显黄绿色荧光； 遇Fe3+络合显色：加三氯化铁试液呈草绿色，再加水稀释，则变为红色（甾核的反应）。

28 平面伸展型构象 A环为芳香环结构，因而甾体C-10上无甲基取代， C-3酚羟基具有弱酸性，与C-17β羟基保持同平面及0.855nm的距离。

29 雌二醇与受体结合模式图 Estradiol成酯或成醚后活性减弱，在体内经代谢成羟基后再起作用。

30 雌二醇的药理活性 治疗卵巢机能不全或卵巢激素不足引起的病症。
商品Estradiol做成霜剂或透皮贴剂通过皮肤吸收，也可通过制成栓剂用于阴道经粘膜吸收。 保持女性特征等，更年期障碍及月经失调等。 雌二醇活性强，易被代谢失活，作用维持时间短。 雌二醇口服无效，虽在胃肠道迅速吸收，但在肝脏很快被代谢。 因而需要结构修饰。

31 雌二醇的结构修饰 雌二醇但在胃肠道和肝脏中代谢破坏较快。因而不能口服，需要结构修饰。 可修饰的部位：C3-OH或C17-OH。

32 雌激素的结构改造：成酯 将雌二醇3-及17-羟基酯化成前药，如： 苯甲酸雌二醇(Estradiol Benzoate)、
戊酸雌二醇(Estradiol Valerate)、 环戊丙酸雌二醇(Estradiol Cypionate)等。 口服无效，肌注给药后缓缓水解释放出雌二醇，作用维持时间长。 成为前药，长效

33 雌激素的结构改造：成炔或醚 天然雌激素及雌二醇酯类口服均无效，
在雌二醇17-引入α-乙炔基，使17β-羟基稳定不易被代谢，得到半合成强效雌激素炔雌醇(Ethinylestradiol)，口服有效。 将炔雌醇3-羟基成环戊醚，称炔雌醚(Quinestrol),活性约为炔雌醇4倍，作用可维持一个月以上，常与孕激素配伍用作长效口服避孕药。

34 炔化和醚化（可口服） 炔雌醇(Ethinylestradiol) 炔雌醚 (Quinestrol) 尼尔雌醇(Nilestriol)
口服长效雌激素，临床用于 雌激素缺乏引起的更年期综合症。

35 结合雌激素的盐 它是一种口服雌激素药物。

36 典型药物：炔雌醇 (Ethinylestradiol)
化学名：19-去甲-17α-孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-炔-3,17-二醇 结构：*C17

37 炔雌醇的性质 1．炔雌醇具有左旋光性。 2．结构中含有甾核，溶于硫酸显橙红色，在反射光下有黄绿色荧光。将其倾入水中有玫瑰红色沉淀生成。
 炔雌醇的性质 1．炔雌醇具有左旋光性。 2．结构中含有甾核，溶于硫酸显橙红色，在反射光下有黄绿色荧光。将其倾入水中有玫瑰红色沉淀生成。 3．炔雌醇结构中17位有α-乙炔基，与硝酸银试液反应生成白色沉淀：RC≡C+AgNO3——RC≡C-Ag 4. Ar-OH，酸性 用途： 炔雌醇为可口服的强效雌激素，口服活性＞雌二醇10倍； 常与孕激素配伍用合用，抑制排卵，作口服避孕药。

38 炔雌醇的用途 炔雌醇为可口服的强效雌激素； 口服活性 ＞ 雌二醇的10倍； 常与孕激素配伍合用，抑制排卵； 作口服避孕药。
 炔雌醇的用途 炔雌醇为可口服的强效雌激素； 口服活性 ＞ 雌二醇的10倍； 常与孕激素配伍合用，抑制排卵； 作口服避孕药。 常见的雌激素的不良反应： 恶性，呕吐，头晕。久服用导致子宫内膜过度增生而出血。致癌、成血栓、糖和脂质代谢改变、胆结石、高血压等。

39 2、非甾体雌激素 由于发现反式二苯乙烯衍生物具有很强的雌激素活性，其中己烯雌酚(Diethylstilbestrol)用于临床，为全合成的非甾雌激素。 非甾体雌激素主要是二苯乙烯类化合物。 非甾体雌激素结构类型

40 典型药物：己烯雌酚 (Diethylstilbestrol)
反式己烯雌酚有效，顺式无效。 化学名：(E)-4,4′-(1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚。 结构：分子大小、电性等立体结构与雌二醇相似，可与受体结合，而顺式或己烷雌酚活性小. 己烯雌酚结构中有双键，反式异构体供药用。反式己烯雌酚与天然雌激素空间结构极相似，活性与雌二醇相近，顺式异构体的活性仅为反式的十分之一。 ？？

41 顺反活性差异的解释 雌二醇 己烯雌酚（反式） 己烯雌酚（顺式）

42 己烯雌酚的性质 1． 己烯雌酚几乎不溶于水，由于结构中有酚羟基，可溶于稀氢氧化钠溶液。
    己烯雌酚的性质 1． 己烯雌酚几乎不溶于水，由于结构中有酚羟基，可溶于稀氢氧化钠溶液。 2． 己烯雌酚溶于硫酸后溶液显橙黄色，加水稀释颜色消失。 3． 己烯雌酚与FeCl3能呈色反应。

43 己烯雌酚的合成 己烯雌酚的用途 为全合成的非甾雌激素，可口服， 用途与雌二醇相同，也用于前列腺癌。 可以利用分子的对称性进行设计。
    己烯雌酚的用途 为全合成的非甾雌激素，可口服， 用途与雌二醇相同，也用于前列腺癌。 己烯雌酚的合成 可以利用分子的对称性进行设计。 See Section 8

44 Review: 2013,11,20

45 Why is the biological activity of Diethylstilbestrol similar to that of estradiol?
雌二醇 己烯雌酚（反式） 己烯雌酚（顺式）

46 3. 选择性雌激素受体调节剂 Selective Estrogen Receptor Modulator(SERM)
指能在乳腺或子宫阻断雌激素的作用，又能作为雌激素样分子保持骨密度，降低血浆胆固醇水平，即呈现组织特异性地活化雌激素受体和抑制雌激素受体双重活性的一类化合物。 选择性雌激素受体调节剂主要是三苯乙烯类化合物。如：三苯乙烯衍生物他莫昔酚为选择性雌激素受体调节剂，临床用于治疗乳腺癌。 三、选择性雌激素受体调节剂(Selective Estrogen Receptor Modulator，SERM) 具有抗雌激素作用的化合物，因可用于避孕和治疗雌激素依赖型乳腺癌而备受关注。一般可以通过两种机制产生抗雌激素作用：拮抗雌激素受体和抑制雌激素生物合成。人们对二苯乙烯类非甾体雌激素进行结构改造时发现一些三苯乙烯类化合物具有抗雌激素作用，并由此产生了一系列雌激素受体拮抗剂。其中，第一个上市的药物氯米芬(clomifene)可促进排卵，临床用于不孕症的治疗。他莫昔芬(tamoxifen)是此类药物的典型代表，作用强，毒性低，用于治疗乳腺癌。 后来发现tamoxifen对人体不同组织部位的雌激素受体表现出不同作用，如对乳腺呈现抗雌激素作用，而对内分泌系统、子宫、肝、骨细胞、心血管系统等则表现为雌激素样作用。于是选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator，SERM)应运而生，专指组织特异性地对雌激素受体呈现拮抗和激动作用的药物。事实上传统的抗雌激素药物大部分都属于SERM，只有极少数是完全的雌激素受体拮抗剂如氟维司群(fulvestrant)，由estradiol衍化而来，用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌。 氯米芬(clomifene):不孕症 氟维司群(fulvestrant):乳腺癌

47 典型药物：枸橼酸他莫昔芬 化学名:（Z）-N, N-二甲基-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-乙胺枸橼酸盐
药用品为: 顺式几何异构体。

48 Tamoxifen的构效关系

49 Tamoxifen及其类似物的活性差异 适应症 靶器官 他莫昔芬 乳腺癌 乳腺 雷洛昔芬 骨质疏松 骨骼
Triphenylethylenes 适应症 靶器官 他莫昔芬 乳腺癌 乳腺 雷洛昔芬 骨质疏松 骨骼 Benzothiophene

50 Other FDA-approved SERMs
Chemical structures of the three FDA-approved selective estrogen receptor modulators (SERMs), including tamoxifen and toremifene, and raloxifene. Idoxifene and miproxifene (page 485). 托瑞米芬 Shao and Brown Breast Cancer Res :39

51 4. 芳构化酶抑制剂 Aromatase Inhibitors
Aromatase is a key enzyme for biosynthesis of estrogen. 芳构化酶是一种细胞色素P-450酶复合物，可将雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇(图21—7和图21—8)，是雌激素生物合成的关键酶。芳构化酶抑制剂(aromatase inhibitors)可显著降低体内雌激素水平(减少80％～95％)，用于治疗雌激素依赖型疾病如乳腺癌。其中，有些药物的作用优于tamoxifen，已经从二线药物转为一线药物。

52 4. 芳构化酶抑制剂 Aromatase Inhibitors
Aromatase is a key enzyme for biosynthesis of estrogen. 芳构化酶是一种细胞色素P-450酶复合物，可将雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇(图21—7和图21—8)，是雌激素生物合成的关键酶。芳构化酶抑制剂(aromatase inhibitors)可显著降低体内雌激素水平(减少80％～95％)，用于治疗雌激素依赖型疾病如乳腺癌。其中，有些药物的作用优于tamoxifen，已经从二线药物转为一线药物。

53 芳构酶及其抑制剂复合物 Aromatase and its inhibitor

54 芳构化酶抑制剂的作用机制 Aromatase inhibitors 通过降低体内雌激素水平，治疗雌激素依赖性的乳腺癌。

55 芳构化酶抑制剂的作用机制

56 芳构酶抑制剂的类型 Aromatase inhibitors include the nonsteroidal anastrazole and letrozole, and the steroidal exemestane.

57 Steroidal AIs 较早的AIs始于对其底物雄烯二酮结构变化，多为雄烯二酮衍生物，基于机制的芳构化酶失活剂，属于不可逆抑制剂。
福美坦 依西美坦 不抑制其他P-450酶，不与甾体激素受体结合，口服有效。 Breast Cancer 口服无效， 2周1次肌肉注射。

58 Nonsteroidal AIs 非甾体的芳构化酶抑制剂结构中含三唑环，可与芳构化酶蛋白的血红素基的铁原子配位结合，是芳构化酶的高度选择性竞争性抑制剂。 使用芳构化酶抑制剂会带来因雌激素缺乏而出现的副作用，如心慌、燥热、骨质疏松等，并对孕妇造成致命伤害，故孕妇禁用。 阿那曲唑 来曲唑

59 Section 5 Adrogens and Related Drugs
雄性激素具有维持雄性生殖器官的发育及促进第二性征的发育的活性，临床上用于内源性激素分泌不足的补充治疗。雄性激素具有同化作用，能促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的代谢。 对雄性激素的结构改造发展了蛋白同化激素，雄性激素的副作用减小。对雄激素结构稍加变动(如19去甲基、A环取代、A环骈环等)可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加，即促进蛋白质合成和骨质形成，刺激骨髓造血功能及蛋白质代谢，从而使肌肉增长，体重增加。临床上用于治疗病后虚弱；营养不良；消耗性疾病等。

60 Section 5 Androgens and Related Drugs
雄性激素能促进男性性器官及副性征的发育、成熟，对抗雌激素抑制，抑制子宫内膜生长及卵巢、垂体功能。 对雄激素结构稍加变动(如19去甲基、A环取代、A环骈环等)可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加，即促进蛋白质合成和骨质形成，刺激骨髓造血功能及蛋白质代谢，从而使肌肉增长，体重增加。

61 1. Endogenous Steroidal Androgens and Derivatives
雄性激素具有维持雄性生殖器官的发育及促进第二性征的发育的活性，临床上用于内源性激素分泌不足的补充治疗。男性体内存在多种内源性甾体雄激素，具有雄甾烷的基本母核，3-和17-带有羟基或者羰基。 睾酮(Testasterone)是睾丸分泌的激素，在消化道内易被破坏，口服无效。注射剂为其油溶液，作用维持时间短。

62 雄激素的生物合成与代谢途径

63 雄激素的主要代谢过程 二氢睾酮是睾酮的体内活性形式，Δ4-雄烯二酮活性很小，是睾酮的体内贮存形式。
活性比：二氢睾酮∶睾酮∶Δ4-雄烯二酮 ＝ 150 ∶ 100∶10。

64 典型药物：睾酮 化学名：17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮；又：睾丸酮 结构特点： C10-含角甲基（C19-CH3） 4-烯-3-酮结构
C17含OH或O 性质：C=O特殊反应 与NH2-NH2 -R成腙反应 与NH2-OH成肟反应

65 睾酮的结构修饰与改造 睾酮胃肠道不吸收,不能口服。
17-羟基酯化，制成前体药物，例如丙酸睾酮，庚酸睾酮，苯乙酸睾酮等。由于脂溶性增大，注射后可被贮存在脂肪组织中，缓慢释放，作用时间延长。 17-引入α-甲基，成甲睾酮 (Methyltestosterone)，因位阻作用，口服有效。 C19去甲基，A环取代或并合，蛋白同化作用增强， 如苯丙酸诺龙。

66 典型药物： 1．丙酸睾酮 (Testosterone Propionate)
化学名：17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯；丙酸睾丸素。 性质：丙酸睾酮为睾酮的前药，有长效作用，在体内逐渐水解释放出睾酮发挥药效。 丙酸睾酮具右旋光性，由于结构中有△4 -3-酮结构(△为希腊字母，△4即4和5位间为双键)，丙酸睾酮有紫外吸收。 用途：作为雄性激素替补治疗药物, 与睾酮、甲睾酮相同。

67 丙酸睾酮的进一步结构修饰 酯化：不易代谢，稳定性提高；长效。

68 典型药物： 2．甲睾酮 (Methyltestosterone)
化学名：17-α-甲基-17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮，又称甲基睾丸素。 性质：甲睾酮具有右旋光性。溶于硫酸-乙醇液中显黄色并带有黄绿色荧光（甾核的反应）。 用途：甲睾酮为雄性激素，可口服。临床用于男性性腺机能减退症，无睾症和隐睾症；妇科子宫肌瘤、子宫内膜异位症等。 主要副作用：肝毒性。

69 2. Anabolic Androgenic Steroidal
蛋白同化激素:是一种能够够促进细胞的生长与分化，使肌肉扩增，甚至是骨头强度与大小的甾体激素。 雄性激素具有蛋白同化作用，同化激素是由天然来源的雄性激素经结构改造而得的半合成激素类药物，通过改变睾酮或甲睾酮的化学结构，使同化作用保留或增强，使雄性激素活性降低，发展了同化激素，雄性激素的副作用减小。 临床上用于治疗病后虚弱；营养不良；消耗性疾病等。

70 常见的蛋白同化激素 睾酮是最为常见的天然来源的蛋白同化激素，也是天然的雄性激素。
常见如：雄激素，南诺龙（苯丙酸诺龙）,司坦唑（康力龙）及美雄酮（去氢甲基睾丸素），丙酸睾酮等.

71 同化激素的结构改造 甲睾酮的化学结构中2，3位稠合杂环，同化作用增强。例如司坦唑醇(Stanozolol)，达那唑(Danazol) 用于临床。 甲睾酮的化学结构中2位引入羟亚甲基，例如羟甲烯龙(Oxymetholone) 同化作用增强，雄性激素活性降低。

72 1．苯丙酸诺龙(Nandrolone Phenylpropionate)
化学名：17β-羟基-雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯，又名：南诺龙。 改造来源：睾酮结构中去除19-甲基，同化作用增强，雄性激素活性降低。 苯丙酸诺龙具有右旋光性。19位去除甲基，同化作用增强，雄性激素活性降低。 临床用于慢性消耗性疾病、严重灼伤、手术前后、骨折不易愈合等。

73     2．达那唑(Danazol) 化学名：17-α孕甾-2,4-二烯-20-炔并[2,3-d]异恶唑-17β-醇 性质：达那唑具右旋光性。结构中17位有乙炔基，与硝酸银试液作用，生成白色炔银沉淀。 用途：达那唑为弱雄激素，兼有蛋白同化作用及抗孕激素作用。临床用于治疗子宫内膜异位症等。

74 常见的雄性激素及蛋白同化激素

75 常见的雄性激素及蛋白同化激素 化合物名称 M A M/A 剂量，mg 丙酸睾丸素 1 20～100/周 氯司替勃 0.85 0.1 8.5
50/天 雄诺龙 2.5 1.53 1.6 屈他雄酮 2 0.5 4 100/月 苯丙酸诺龙* 1.5 0.15 10 10~25/天 甲基睾丸素 10～20/天 美雄酮 2.14 0.57 3.7 5/天 羟甲烯龙* 4.09 0.39 10.5 5～10/天 司坦唑醇* 30 0.25 120 4～6/天 乙雌烯醇* 3 0.2 15 2～16/天 A＝雄性活性，M＝蛋白同化活性，*为蛋白同化激素

76 3. Androgen Receptor Antagonists 雄激素受体拮抗剂
氟他胺 尼鲁米特 本身无激素样活性，但能竞争性地拮抗人前列腺中的雄性激素受体对双氢睾酮的利用，导致前列腺组织中雄激素依赖性的DNA和蛋白质的生物合成受阻，前列腺癌细胞的消亡。临床上常与其他药物联合用于治疗前列腺癌。

77 4. 5α-Reductase Inhibitors
5α-还原酶可使Testosterone转变为生理活性更强的双氢睾酮，后者能促使前列腺增生，引起良性前列腺增生和前列腺癌，以及雄激素源性脱发、痤疮等疾病。 5α-Reductase: I type (liver)and II type(前列腺和睾丸) （二氢睾酮）

78 典型药物：非那雄胺Finasteride
第一个用于治疗良性前列腺增生的5α-还原酶抑制剂。 小剂量（1mg/d）能促进头发生长，临床上用于治疗雄激素源性脱发。

79 度他雄胺(Avodart) 安福达, 适尿通: 治疗脱发
GlaxoSmithKline’s dual 5a-reductase inhibitor for treatment of benign prostatic hyperplasia. The drug is currently under investigation for the prevention of prostate cancer. Stephen V. Frye UNC Eshelman School of Pharmacy The University of North Carolina at Chapel Hill Genetic Medicine Building Campus Box 7363 Chapel Hill, NC Born March 8, 1961 in Greensboro, North Carolina Office: Mobile: Tykerb (泰立沙)拉帕替尼(lapatinib)(喹啉环) (a dual erbB2/EGFR inhibitor approved for the treatment of metastatic breast cancer) and Pazopanib (Votrient， in Phase III trials for renal carcinoma) were discovered within his department.

80 Section 6 Progesterone and Related Drugs 孕激素
孕激素是卵泡排卵后形成的黄体分泌的激素，与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征。 主要用于保护妊娠，与雌激素配伍用做口服避孕药，也用在雌激素替补治疗中，起抵消副作用的用药。

81 孕激素 类的化学结构

82 孕激素及其相关药物分类 黄体酮（Progesterone）为天然孕激素。

83 （一）Endogenous Steroidal Progestogens and Derivatives 黄体酮及其衍生物
黄体酮代谢失活发生在3-酮、 4-烯及20-酮处。 5β-还原酶 3α-羟甾脱氢酶 6 α-羟基黄体酮 20α-羟甾脱氢酶 5β-孕甾烷3α, 20α-二醇 Metabolism Process of Progesterone

84 典型药物：黄体酮 （Progesterone）
化学名：孕甾-4-烯-3,20-二酮 结构特点： C10含角甲基 4-烯-3、20-二酮 C17-含2个C的衍生物

85 黄体酮的性质与用途 1．具有右旋光性。 2．黄体酮结构中17位有甲基酮结构，可与高铁离子络合显色。例如与亚硝基铁氰化钠反应显蓝紫色。
3．黄体酮结构中3位羰基C=O ，可与异烟肼反应生成腙显黄色，亦可成肟反应 用途：黄体酮为孕激素，临床上用于先兆性、习惯性流产、痛经等。

86 黄体酮的结构修饰与改造 结构修饰原因：黄体酮口服活性低,不能口服。
因C6-发生羟基化、C16、17发生氧化、C3、20的酮成醇而失活。故进行C6、16修饰1、 C6引入R、X、双键等，C 17引入乙酰氧基的黄体酮。成醋酸甲羟孕酮(安宫黄体酮)。 17α-位引入己酰氧基，阻止20-代谢，得己酸羟孕酮, 注射给药，作用持续时间1~2周以上，与戊酸雌二醇配伍为长效注射避孕药。 引入17α-乙酰氧基，6-引入取代基，阻止黄体酮在4-、3-和6-的代谢，得口服黄体酮类合成孕激素醋酸甲羟孕酮（Medroxyprogesterone Acetate）、醋酸甲地孕酮（Megestrol Acetate）、氯地孕酮。

87 黄体酮的结构改造及其衍生物 Hydroxyprogesterone Caprote chloromadinone 目前常用的孕激素药物

88 2．醋酸甲羟孕酮 （Medroxyprogesterone Acetate）
又名甲孕酮，安宫黄体酮。 化学名：6α-甲基-17α-羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯。 性质： 1．醋酸甲羟孕酮具右旋光性。 2．醋酸甲羟孕酮与醇制氢氧化钾试液一起加热，17α位醋酸酯结构被水解，再与硫酸一起加热即发生醋酸乙酯香味。

89 Review 2013,11,25 How to identify the Medroxyprogesterone Acetate and Progesterone by chemical method? Principle: SPR: The acetate ester on 17-positon of Medroxyprogesterone Acetate will be the the difference from that of Progesterone. Hydrolization under basic condition will be the efficient way to discriminate the two compounds.

90 安宫黄体酮的用途 安宫黄体酮的孕激素作用较黄体酮强20倍，长效、无雌激素活性，可口服或注射给药。 适应症（Indication）：
临床用于痛经、功能性子宫出血、先兆流产或习惯性流产等。

91 3． 醋酸甲地孕酮 （Megestrol Acetate）
化学名：6-甲基-17α-羟基-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮醋酸酯 性质： 1． 醋酸甲地孕酮具右旋光性。 2． 酸甲地孕酮与醇制氢氧化钾试液一起加热，17α位醋酸酯结构被水解，再与硫酸一起加热即发生醋酸乙酯香味。 用途：醋酸甲地孕酮为孕激素，作用较强。临床上主要与雌激素配伍用作口服避孕药。

92 孕激素的构效关系

93 （二）睾酮衍生物 Testosteone Derivatives
在睾酮结构中引入17α-乙炔基得具有孕激素活性的炔孕酮 (Ethisterone,妊娠素)，为发展新一类孕激素开辟了途径。 在炔孕酮(妊娠素)结构中去除19-甲基，口服孕激素活性较妊娠素强5倍，称为炔诺酮(Norethisterone, Norethindrone)。

94 1．炔诺酮(Norethisterone, Norethindrone)
化学名：17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮 性质： 1．炔诺酮具有左旋光性。 2．炔诺酮结构中有乙炔基，溶于乙醇后可与硝酸银试液反应，生成白色炔诺酮银盐沉淀。 用途：炔诺酮为孕激素，与雌激素配伍用作口服避孕药。

95 炔诺酮的结构改造 1. 将炔诺酮酯化：醋酸炔诺酮、庚酸炔诺酮，长效;
1. 将炔诺酮酯化：醋酸炔诺酮、庚酸炔诺酮，长效; 2. 将炔诺酮18-甲基换成乙基，称为炔诺孕酮(Norgestrel)其孕激素活性为炔诺酮的5～10倍， (Levonorgestrel)临床用作口服避孕药。 3. 手性左旋体：炔诺孕酮仅左旋体有活性，称为左炔诺孕酮左炔诺孕酮。 4. 双键异位异构化：异炔诺酮，配伍新药。

96 2．左炔诺孕酮(Levonorgestrel)
化学名：D(-)-17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮。 性质：炔诺孕酮(Norgestrel)为消旋体，其中仅左旋体即左炔诺孕酮有活性，右旋体无活性。 用途：左炔诺孕酮为19去甲型甾体孕激素，与雌激素配伍用作口服避孕药。

97 左炔诺孕酮的结构改造 诺孕烯酮Norgestrienone 屈螺酮Diospirenone 诺孕酯 Norgestimate
孕二烯酮Gestodene 去氧孕烯Desogestrel 依托孕烯Etonogestrel

98 （三） Progestogen Receptor Antagonists 孕激素受体拮抗剂
孕激素受体拮抗剂：指与孕激素竞争其受体并拮抗阻断其活性的化合物，也称抗孕激素Antiprogestins。 米非司酮(Mifepristone)为孕激素拮抗剂(抗孕激素)，对孕激素受体及糖皮质激素受体有很强的亲和力，无孕激素、雌激素、雄激素活性，与前列腺素并用，用作抗早孕药。 双炔失碳酯(Anordrin)为抗着床避孕药。

99 典型药物：米非司酮 (Mifepristone)
司米安 化学名：11β-[4-(二甲胺基)苯基]-17β-羟基-17-(1-丙炔基)雌甾-4,9-二烯-3-酮。 用途：非手术性抗早孕药。 开发公司：20世纪80年代由法国罗氏公司。

100 米非司酮的结构特点分析 在C-11β位增加二甲氨基苯基（由孕激素活性转变为抗孕激素作用）。
引入了∆9（使整个甾体母核共轭性增加）。 因其以上的结构特点使它比其他常用的甾体抗孕激素药物具有更加独特的药代动力学，表现有较长的消除半衰期平均为34h，以及血药峰值与剂量无明显关系。

101 米非司酮的药理活性 米非司酮为受体水平抗孕激素药物，具有终止早孕、抗着床、诱导月经及促进宫颈成熟等作用。
竞争性作用于孕酮竞争受体和肾上腺皮质受体，抑制孕激素黄体期和妊娠期的激素，而达到拮抗孕酮的作用，与糖皮质激素受体亦有一定结合力。使妊娠早期流产，称无痛免药物流产。 米非司酮能明显增高妊娠子宫对前列腺素的敏感性。小剂量米非司酮合并前列腺素类药物，可得到满意的终止早孕效果。

102 甾体激素和拮抗剂作用的机理 甾体激素（P，孕激素）; 激素拮抗剂（RU，Mifepristone）

103 Mifepristone的构效关系

104 米非司酮的结构改造 米非司酮能竞争性作用于孕酮受体和肾上腺皮质受体。 80-90年代的研究：是分离对肾上腺皮质受体的作用。
用于一些依赖孕激素的肿瘤疾病如：乳腺癌、脑瘤等。 修饰部位：C17、C11。

105     2．双炔失碳酯(Anordrin) 化学名：2α,17α-二乙炔基- 2β,17β-二羟基-A-失碳雄甾烷二丙酸酯 用途：抗着床避孕药。

106 Section 7 Adrenal Cortical Hormones and Related Drugs 肾上腺皮质激素
位于肾脏上方的肾上腺是人体重要内分泌器官，其髓质主要分泌儿茶酚胺类，以肾上腺素为主。 肾上腺皮质激素(Adrenal Cortical Hormones)是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌的促肾上腺激素的刺激所产生的一类激素。 从肾上腺皮质分离出近50种化合物。

107 肾上腺皮质激素的分类 肾上腺皮质激素的生理生物功能较广泛而重要：调控糖、蛋白质、脂质代谢，抗炎和免疫抑制作用，或维持电解质平衡等。

108 盐皮质激素 醛固酮主要调节机体水盐代谢，维持电解质平衡，促进体内保留钠离子、排出钾离子，主要影响体内水盐平衡，称为盐皮质激素。

109 糖皮质激素 主要调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代谢，能促进蛋白质转化为糖的过程，增加肝糖元，增强机体抵抗力，具有抗炎、抗风湿作用，称抗炎皮质激素，由于主要影响糖代谢，对水盐代谢影响小，也称糖皮质激素。

110 糖皮质激素的生理活性 1、糖代谢：促进糖原异生和糖原合成，抑制糖的有氧氧化和无氧酵解，而使血糖来路增加，去路减少，升高血糖。
2、蛋白质代谢：促进蛋白分解，抑制其合成，形成负氮平衡。可提高蛋白分解酶的活性，促进多种组织（淋巴、肌肉、皮肤、骨、结缔组织等）中蛋白质分解，并使滞留在肝中的氨基酸转化为糖和糖原而减少蛋白质合成。 3、促进脂肪分解，抑制其合成。可激活四肢皮下脂酶，使脂肪分解并重新分布于面、颈和躯干部。 4、水盐代谢：保钠排钾。引起低血钙，也能增加肾小球滤过率和抗利尿作用。

111 糖皮质激素的结构特征 具有含有Δ4的孕甾烷骨架； 具有肾上腺皮质激素共有的 C-3-酮结构（共性） ；
总：含4-烯-3,20-二酮-21-羟基-11-17α含O功能基的孕甾烷结构。

112 1. Endogenous Adrenal Cortical Hormones
生理活性强的肾上腺皮质激素有7种 糖 盐 主要天然肾上腺皮质激素

113 可的松和氢化可的松的代谢途径

114 典型药物：氢化可的松 (Hydrocortison)
化学名为：11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮。 作用：抗炎、免疫抑制、抗休克等, 影响电解质平衡，引起钠潴留。

115 氢化可的松的结构修饰 C-21位的修饰（酯化） 作用时间延长，稳定性增加 醋酸氢化可的松

116 醋酸氢化可的松 (Hydrocortisone Acetate)
化学名：11β,17α,21-三羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯 性质： 1．醋酸氢化可的松具右旋光性。 2．醋酸氢化可的松溶于硫酸后即显黄至棕黄色并带绿色荧光。 3．醋酸氢化可的松与乙醇制氢氧化钾试液一起加热，21位醋酸酯结构被水解，再与硫酸一起加热即发生醋酸乙酯香味。 4． 醋酸氢化可的松结构中有羰基，与硫酸苯肼试液反应，生成苯腙显黄色。

117 醋酸氢化可的松的药理作用 氢化可的松为天然糖皮质激素，抗炎作用强于可的松；
还具有免疫抑制作用、抗休克作用，临床用于肾上腺皮质功能减退症，严重感染并发的毒血症，自身免疫性疾病，过敏性疾病等； 也有一定的盐皮质激素活性，长期应用可引起水钠潴留、水肿等多种副作用。

118 糖皮质激素的药理活性总结 1、 非特异性抗炎作用：治疗各种感染性和炎症性疾病，。
2、 过敏反应和自身免疫性疾病：支气管哮喘、皮炎、风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、肾病综合症。 3、 抗休克作用的辅助治疗。 4、 肾上腺危象和慢性肾上腺功能紊乱。 5、 血液病、神经炎症和局部治疗皮肤病、眼病。 副作用较多 1）兴奋CNS。2） 促进胃酸和胃蛋白酶的分泌。 3）长期大量应用糖皮质激素类药物可引起骨质疏松。

119 糖皮质激素的构效关系

120 2. Glucocorticoid Drugs 糖皮质激素类药物
糖皮质激素为皮质激素中最重要的一类。 对机体的糖、脂肪、蛋白质代谢具有调节作用，能提高机体对抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力。 皮质激素的副作用，长期使用皮质激素使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染引起并发症。

121 糖皮质激素的结构改造 主要目的是将其促进糖代谢及促进盐代谢两种活性分开，增强抗炎作用，减小水钠潴留、水肿等副作用。
氢化可的松的结构改造部位及发展主要药物简要概括如下。

122 1．引入△1双键 可的松结构中引入△1双键称为泼尼松(Pridnisone),
氢化可的松结构中引入双键称为泼尼松龙(Prednisolone),抗炎作用增强，副作用减小。将结构中21位的羟基酯化，制成醋酸酯，可提高药物的化学稳定性，例如醋酸泼尼松龙(Prednisolone Acetate)。

123 C-1位脱氢的结构修饰 与受体的亲和力增加， 抗炎活性增加 醋酸氢化泼尼松

124 2．引入9α-F 在氢化可的松结构中引入9α-F，得到氟氢可的松(Fludocortisone),抗炎作用增强约十倍，但是钠潴留作用增强约125倍，多以软膏供外用，治疗皮脂溢性皮疹等。

125 3．引入9α-F，16α-CH3 C-9位的修饰（提高作用强度） C-16位的修饰 引入氟，抗炎活性和钠潴留同时作用增加。
引入9α-F的同时，再在C-16上引入基团可减低或消除钠潴留作用，如引入16α-CH3的地塞米松(Dexamethasone)抗炎作用增强，钠潴留作用轻微，为临床上常用抗炎皮质激素。

126 4. C-6位的结构修饰 C-6位引入氟原子后可阻滞C-6氧化失活。 醋酸氟轻松
醋酸氟轻松其抗炎及钠潴留活性均大幅增加，而后者增加得更多，因而只能外用，治疗皮肤过敏症。 醋酸氟轻松

127 5．引入9α-F,16α-OH并将16α- OH及17α-OH与丙酮缩和生成缩 酮

128 与丙酮生成缩酮之实例 醋酸曲安奈德(Triamcinolone Acetonide Acetate) 抗炎作用增强约5倍，几无钠潴留作用。
醋酸氟轻松(Fluocinolone Acetonide Acetate)抗炎作用比氢化可的松约强100倍，制成软膏外用，用于各种皮炎、皮肤病。

129 氢化可的松结构修饰总结 C21-OH成酯，增加稳定性，延效为前体药物， 如：可的松醋酸酯。 C1引入双键，抗炎增强，钠潴留不变，
如醋酸泼尼松龙。 C6或C9α引入F，抗炎增强，钠潴留增强， 如：醋酸氟轻松。 C16引入OH、CH3等，抗炎增强，钠潴留降低。 如醋酸地塞米松；抗炎＞氢化可的松20倍。

130 典型药物1：醋酸泼尼松龙 (Prednisolone Acetate)
化学名：11β,17α, 21-三羟基-孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯。 用途：与醋酸氢化可的松相同，抗炎作用较强，水盐代谢副作用弱。

131 醋酸泼尼松龙的性质 1) 具有右旋光性。 2) 醋酸泼尼松龙溶于硫酸后显玫瑰红色，再加水稀释颜色消失并有灰色絮状沉淀生成。
3) 醋酸泼尼松龙与乙醇制氢氧化钾一起加热，21-醋酸酯水解，再与硫酸一起加热即发生醋酸乙酯香味。 4) 醋酸泼尼松龙结构中17位有还原性的α-羟基酮结构，在甲醇溶液中与碱性酒石酸铜试液反应，生成橙红色氧化亚铜（Cu2O）沉淀。

132 典型药物2：醋酸地塞米松 (Dexamethasone)
化学名：16α-甲基-11β,17α,21-三羟基9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯。 化学结构特点：在孕甾烷的母核上，在可能被取代的位置上都引入了取代基。 用途：与醋酸氢化可的松相同，抗炎作用增强约25倍，几无钠潴留作用。最强的糖皮质激素之一，而盐皮质激素活性副作用大为减弱。是临床常用的甾体激素，作用强，副作用小。

133 醋酸地塞米松的性质 1）有右旋光性 2）与乙醇制氢氧化钾试液一起加热，21位醋酸酯结构被水解，再与硫酸一起加热即发生醋酸乙酯香味。
3）结构中17位有还原性的α-羟基酮结构，在甲醇溶液中与碱性酒石酸铜试液反应，生成橙红色氧化亚铜（Cu2O）沉淀。 4）用氧瓶燃烧法进行有机破坏后，显氟离子鉴别反应。（有机破坏后吸收在氢氧化钠液中，生成氟化钠，加茜素氟蓝试液，12%醋酸钠的稀醋酸溶液及硝酸亚铈试液即显蓝紫色）。

134 地塞米松的结构修饰 21-OH 醋酸基团可被其它基团取代：如： 地塞米松磷酸钠； 17,21-双酯化产物：丙酸地塞米松；
可增加稳定性，适应不同制剂的要求。

135 3. Adrenalcorticoid Biosynthesis Inhibitors
从胆固醇开始的肾上腺皮质激素生物合成过程包括了许多酶的作用。这些酶抑制剂可减少内源性皮质激素的合成，产生抗皮质激素的活性。

136 肾上腺皮质激素生物合成抑制剂 米托坦 Mitotane 美替拉酮 Metyrapone 屈洛司坦Trilostane
氨鲁米特Aminoglutethimide 美替拉酮 Metyrapone 此类抗肾上腺皮质激素药物包括：①胆固醇侧链裂解酶和11 β-羟化酶抑制剂米托坦(mitotane)和氨鲁米特(aminoglutethimide)，临床用于不能手术的肾上腺皮质癌、肾上腺皮质增生及异位肿瘤、垂体性库欣症。由于aminoglutethimide也是芳构化酶抑制剂，所以也用于治疗乳腺癌。② 11 β -羟化酶抑制剂美替拉酮(metyrapone)，用于库欣症的诊断、鉴别和治疗。③3 β一羟甾脱氢酶可逆抑制剂曲洛司坦(trilostane)，用于治疗库欣症和原发性醛固酮增生症。④抗真菌药酮康唑(ketoconazole)在较高剂量时可抑制17a羟化酶／17，20-裂解酶的活性，更大剂量时还可抑制胆固醇侧链裂解酶，明显阻断性激素和肾上腺皮质激素的合成。 屈洛司坦Trilostane 酮康唑Ketoconazole

137 4.肾上腺皮质激素受体拮抗剂 Adrenalcorticoid receptor antagonists

138 4. Adrenalcorticoid receptor antagonists
孕激素受体拮抗剂米非司酮(Mifepristone)是重要的抗早孕药物(详见本章“孕激素受体拮抗剂”)，高剂量时也具有糖皮质激素受体拮抗作用。 雷小平，徐萍主编.药物化学.高等教育出版社, 螺内酯 Spironoclactone 米非司酮 Mifepristone 伊普利酮 Eplerenone

139 Section 8 General synthetic method of steroids
里程碑Milestone： 发明用薯蓣皂甙(Diosgenin)为原料进行半合成生产甾体药物，使生产规模扩大，成本降低。

140 主要甾体的半合成原料 薯蓣皂甙(Diosgenin)

141 1. Semi-synthesis of steroid drugs
From Diosgenin to dexamethasone Stage 1

142 1. Semi-synthesis of steroid drugs
Stage 2- part A

143 1. Semi-synthesis of steroid drugs
Stage 2- part B

144 2. 甾体药物的全合成 Total-synthesis of steriod drugs
Norgestrel was the first steroid drug synthesized by total synthesis. Synthesis of Levonorgestrel- Part A 乙基环戊二酮 6-甲氧基-四氢萘-1-酮 格式反应 Norgestrel是第一个实现全合成的甾体药物，其合成方法具有代表性。下面简述其活性异构体levonorgestrel的合成路线(图21-23)。6-甲氧基-四氢萘-1-酮为起始物，经格式反应，再与乙基环戊二酮反应生成中间体A。A经选择性还原后环合产生甾核骨架B。早期A的还原缺乏立体选择性，得到的产物是消旋体。后采用生物催化立体选择性还原解决了这一难题，使活性异构体levonorgestrel的合成得以实现。 甾核骨架

145 2.Total-synthesis of steriod drugs
Synthesis of Levonorgestrel- Part B 由B到levonorgestrel的部分氢化、Birch还原Oppenauer氧化、烯醚水解双键转位、引入17a-乙炔基等反应均为甾体化学的典型反应。 烯醚水解

146 The End！ Thanks！