第七、八章 中药制剂和生化药物分析.

Presentation on theme: "第七、八章 中药制剂和生化药物分析."— Presentation transcript:

1 第七、八章 中药制剂和生化药物分析

2 －－－中药制剂的定义 是根据中医药理论和用药原则，由单味或多味中药材（或中药浸出物、提取物）按规定的处方和方法加工而成的单方或复方制剂。

3 中药制剂分析的特点 2、化学成分的复杂性 3、中药组方的规律性 4、各成分含量的差异性 5、剂型的多样性 6、分析方法的先进性
1、有效成分的难确定性 2、化学成分的复杂性 3、中药组方的规律性 4、各成分含量的差异性 5、剂型的多样性 6、分析方法的先进性

4 影响中药制剂质量的因素 原料药材的影响 炮制方法的影响 生产工艺的影响 包装、贮藏、保管的影响

5 中药指纹图谱 中药指纹图谱 ——某些中药材或中药制剂经适当处理后，采用一定的分析手段，得到的能够标示其化学特征的色谱图或光谱图。

6 中药制剂样品的前处理 粉碎（或分散） 提取 富集 供试品溶液

7 中药制剂分析的基本程序 取样 供试品溶液的制备 鉴别 检查 含量测定

8 1、取样 2、供试品溶液的制备： 取样是从整批成品中抽取一部分具有代表性的供试品。取样要有科学性、真实性和代表性。取样的原则是均匀合理。
在测定前一般需将待测组分从制剂中提取出来，有的还需要做进一步的纯化处理。

9 －－提取方法 1、萃取法：萃取法是利用溶质在两种互不相溶的 溶剂中溶解度的不同，使物质从一种溶剂转移至另一种溶剂中，经过多次萃取，将待测组分提取出来的方法。 2、冷浸法：冷浸法是将溶剂加入样品粉末中，室温下放置一定时间，组分因扩散而从样品粉末中浸出的提取方法。冷浸法适用于固体制剂中待测组分的提取。 冷浸法操作简便，适用于遇热不稳定组分的提取，但所需时间较长。

10 3、回流提取法：回流提取是将样品粉末置烧瓶中，加入一定量有机溶剂，水浴（或电热帽）加热使微沸，进行回流提取。
回流提取法主要用于固体制剂的提取。提取溶剂沸点不宜过高，对热不稳定或具有挥发性的组分不宜用回流提取法提取。回流提取法提取速度快，但操作较繁琐。 4、连续回流提取法：连续回流提取使用索氏提取器，利用遇热易挥发的溶剂进行反复回流提取。

11 5、水蒸气蒸馏法：部分具挥发性可随水蒸气蒸出的
组分，可采用水蒸气蒸馏法提取，收集馏出液供 分析用。挥发油、一些小分子的生物碱如麻黄碱、 槟榔碱，某些酚类化合物如丹皮酚等可以用该法 提取。该法提出的组分对热应稳定。 6、超声提取法：超声波具有助溶作用，因此可用于 样品中测定组分的提取。

12 超临界流体是指当压力和温度超过物质、 的临界点时，所形成的单一相态。如二氧化 碳的临界温度为31℃，临界压力为7390kPa,当
7、超临界流体萃取（supercritical fluid extraction) 超临界流体是指当压力和温度超过物质、 的临界点时，所形成的单一相态。如二氧化 碳的临界温度为31℃，临界压力为7390kPa,当 压力和温度超过此临界点时，二氧化碳便成 为超临界流体。

13 特点：1、与液体密度相似，有较强的溶解能力
2、溶质在其中的扩散系数与气体相似， 传质快，提取时间短。 3、表面张力为0，使其容易渗透到样品 里，带走组分。 4、萃取的选择性强，通过改变萃取条件， 可以选择性地萃取某些组分； 5、在通常状态下即成为气体，因此萃取 后溶剂立即变成气体而逸出。

14 －－纯化方法 纯化是指组分被提出后，还需要做进一步的处理，以除去干扰组分的干扰。 1、萃取法：萃取法不仅用于待测组分的提取，也可用于纯化。即采用适宜的溶剂直接除去杂质。 2、沉淀法：有些待测组分可与一些试剂反应生成沉淀，过滤使杂质存在于溶液中而得到纯化。

15 3、蒸馏法：某些待测组分具有挥发性，可采用蒸馏法，收集馏液后进行含量测定。如麻黄碱的测定可用此法纯化、分离。
4、色谱法：色谱法为目前常用的纯化分离方法之一，有柱色谱、薄层色谱、纸色谱、离子交换色谱、聚酰胺色谱及凝胶色谱等。柱色谱大多数情况是将待测组分保留于柱上，将杂质洗去，再用适当溶剂将待测组分洗脱下来；也可将待测组分洗下而将杂质保留于柱上，达到纯化的目的。

16 供试品分析 ◆鉴别 ◆杂质检查 ◆含量测定

17 －－鉴别 中药制剂组成复杂，少则几味，多则十几味药，一般不要求对所含有的每种中药都进行鉴别。选择鉴别哪种中药，应遵循处方的原则，首选君药与臣药进行鉴别；贵重药虽然量少，但有时起重要作用，也应加强质量监督；毒、剧药物也需要鉴别。鉴别的方法一般包括显微鉴别、理化鉴别和色谱鉴别。 －－杂质检查 分为一般杂质检查项目和特殊杂质检查 。

18 中药制剂含量测定的方法，主要有化学分析法、分光光度法、薄层扫描法和高效液相色谱法等。
－－含量测定： 有效成分的含量测定是评价中药制剂内在质量的重要方法，但由于中药制剂成分十分复杂，大部分中药制剂的有效成分尚不十分清楚。然而药物的疗效必定有其物质基础，根据中医药理论，结合现代科学研究，选择其生理活性的主要化学成分，作为有效或指标性成分之一，确立含量测定项目，评价药物的内在质量。 中药制剂含量测定的方法，主要有化学分析法、分光光度法、薄层扫描法和高效液相色谱法等。

19 中药制剂分析的方法 一、鉴别试验： 1、显微鉴别：显微鉴别是利用显微镜来观察中药制剂中原药材的组织、细胞或内含物等特征，从而鉴别制剂的处方组成。 2、化学鉴别：化学鉴别法是通过药材中的特定成分与一定试剂发生化学反应来进行鉴别的方法，一般有荧光法、显色法、沉淀法、升华法、结晶法等。

20 3、色谱鉴别： 色谱法分离效能高、灵敏，特别适合中药制剂的鉴别。其中薄层色谱法不需要特殊的仪器设备，操作简便，有多种专属性的检出方法，是目前中药制剂分析中应用最多的鉴别方法。 1）对照品对照 2）阴、阳对照 3）对照药材对照

21 二、杂质检查 水分检查 总灰分和酸不溶性灰分 重金属 砷盐
残留农药：药用植物在栽培过程中，为减少虫害，常需喷洒农药，土壤中残存的农药也可能引入药材中。多数农药的残留期短，但有机氯类如艾氏剂、氯丹、DDT等以及少数有机磷农药能长期残留，所以需要加以控制。接触农药不明的样品，一般可测定总有机氯量和总有机磷量。

22 三、含量测定： 化学分析法：化学分析法包括容量法和重量法。主要用于测定中药制剂中含量较高的一些成分及含矿物药制剂中的无机元素。如总生物碱、总酸类、总皂苷及矿物药等的定量分析。 分光光度法：分光光度法灵敏、简便，在中药制剂分析中也有应用。由于中药制剂成分复杂，不同组分的紫外吸收光谱往往彼此重叠、干扰，因此在测定前必须经过提取、纯化等步骤，以排除干扰。同时应进行回收率试验，以检验测定方法的可靠性。

23 薄层扫描法：薄层扫描法是用一定波长的光 高效液相色谱法：高效液相色谱法是在经典 照射在薄层板上，对薄层色谱有吸收紫外光和
可见光的斑点，或经激发后能发射出荧光的斑 点进行扫描，将扫描得到的图谱及积分数据用 于药品的鉴别、检查和含量测定的方法。 高效液相色谱法：高效液相色谱法是在经典 的液相色谱基础上发展起来的一种分离效能高、 分析速度快、灵敏度高、应用范围广的分析方 法，是近年来中药制剂含量测定的首选方法。

24 中药现代化 中药现代化：在继承和发扬我国中医药优势和特色的基础上，充分利用现代科学技术的理论、方法和手段，借鉴国际认可的医药标准和规范，研究、开发、管理和生产出以“现代化”和“高技术”为特征的“安全、高效、稳定、可控”的现代中药产品，使中药产业实现“大品种”，“大企业”和“大市场”，成为具有强大国际竞争力的现代产业和国民经济新的增长点，扩大我国中药在国际市场上的份额。

25 中药现代化是一个继承和发展的历史过程。我们可以将中药现代化划分为3个发展阶段。
中药现代化进展 中药现代化是一个继承和发展的历史过程。我们可以将中药现代化划分为3个发展阶段。 第一阶段，也称之为基础积累阶段，是自1949年开始至1992年。中医药的科学原理和地位的肯定；《中华人民共和国药品管理法》、《药品生产质量管理规范》等颁布实施；我国的中药新药和新制剂研究、开发和生产逐步走上了科学化、规范化、标准化和法制化的道路，并取得了显著成绩，受到了世界各国的普遍关注。

26 第二阶段，也称之为发展阶段，是自1993年开始至2000年。中药现代化作为国家发展战略被明确提出，并得到较快发展。主要由国家科技部、中医药管理局和国家自然科学基金委等部门主持和资助，以科研院校为先锋和主体，并得到了中药企业的积极参与。提出了必须研制具有自主知识产权的新药和少数中药复方制剂的二次开发的新目标。如复方丹参滴丸和银杏制剂银杏灵。 第三阶段，也称快速发展阶段，是自2001年开始至今后相当长一段时期。在此期间，政府有更多的部委参与到推动中药现代化的进程之中，推动作用已由以资金支持为主转变为以政策引导为主，支持重点已由理论研究、开发研究转变为中药新产品、新工艺、新技术的工程化和产业化，并将逐步形成以企业为主体，科研院校积极参与的格局。

27 其中，具有自主知识产权的新药品种开发涉及以下内容：
a) 中药剂型现代化研究，研制适合发挥中药药效和易于被现代社会接受的中药新剂型，如微囊、毫微囊、微球、脂质体等，研制使用新的药用辅料，重点是缓释和控释材料、快速崩解和速释材料、生物降解高分子材料等，使中成药能够更好地发挥其药效和更易于被现代社会所接受； b) 中药制剂质量控制技术及方法研究，研究能够保证中成药生产过程中质量稳定的关键技术及方法，研究中成药指纹图谱的应用； c) 生产技术及工艺工程化研究，研究新的生产技术的应用，如超微粉碎技术、超临界二氧化碳萃取技术、膜分离和浓缩技术等中成药生产技术，研究新型中成药生产设备，实现中成药生产程控化、检测自动化、输送管道化、包装机械化，使中成药生产能够形成规模，满足国际、国内医药市场的需求；

28 d) 中成药优良品种现代化、国际化研究，筛选一批适应证明确、疗效肯定、药味适中的中药品种进行规范化临床疗效评价研究，选择30种中药品种，对其有效物质基础和作用机理进行深入研究，开展这些品种的制剂现代化研究，有计划、有步骤地选择一些疗效特点明显、质量稳定、具有潜在国际市场的中药优良品种．按照国际新药研究规范和惯例，开展临床前研究和临床研究，争取其中3个品种进入国际医药市场，形成规模效益； e) 中药现代化科技产业基地建设，研究地方中药产业优势集合、资源配置，中药优良品种的研究开发与产业化研究，联合或重组当地中药产业，组建大型中药现代化企业集团。

29 第二节 生化药物分析 生化药物系指运用生物化学的理论、方法和技术，从动物、植物及微生物等生物体中提取分离的天然活性物质，以及这些物质及其衍生物的化学合成、半合成和现代生物技术制得的产品。

30 两条肽链:A链21个氨基酸残基,B链30个残基,分子量5700道尔顿,1953年确定全部化学结构.
牛胰岛素的人工合成 1965年我国的上百位化学工作者经过6年多坚持不懈的努力，获得了人工全合成牛胰岛素晶体。这是世界上第一个人工合成的蛋白质。

31 一、生化药物分析的特点 分子量的不确定性 分析项目的特殊性 分析方法的多样性

32 二、生化药物分析的方法 1、鉴别： 化学反应法 利用药物与某试剂在一定条件下反应，生成有颜色的产物或沉淀进行鉴别。 紫外分光光度法 ：
化学反应法 利用药物与某试剂在一定条件下反应，生成有颜色的产物或沉淀进行鉴别。 紫外分光光度法 ： 酶法 ： 电泳法：肝素的鉴别采用糖凝胶电泳法 生物法：利用生物体进行试验来鉴别药物。

33 热原是由微生物所分泌的某一种代谢产物，一般认为是内毒素，能使恒温动物（包括人）的体温升高。
2、杂质检查： 1)一般杂质检查： 2)特殊杂质检查： 3、安全性检查： 1）热原检查： 热原是由微生物所分泌的某一种代谢产物，一般认为是内毒素，能使恒温动物（包括人）的体温升高。

34 2．异常毒性试验 异常毒性试验是用一定剂量的药物按指定的操作方法和给药途径给予规定体重的某种试验动物，观察其急性毒性反应。反应的判断以试验动物死亡与否为终点。
3．过敏试验 过敏试验是检查异性蛋白的试验。 4．降压物质检查 降压物质是指某些药物中含有的能导致血压降低的杂质，包括组胺、类组胺或其他导致血压降低的物质。在用动物脏器或组织为原料制备生化药物的过程中，正常组织内存在的组胺及部分氨基酸脱羧形成的组胺、酪胺等胺类物质，均为这类杂质的来源。 5．无菌检查 无菌检查是对药品及敷料是否染有活菌的检查，是《中国药典》2000年版中较重要的检查项目之一。

35 4、含量测定： 生化药物的含量表示方法有两种，一种是用含量百分比表示，适用于化学结构明确的小分子药物或经水解后变成小分子的药物。另一种是用生物效价或酶活力单位表示，适用于酶类、蛋白质类等药物。常用的定量方法有酶法、电泳法、生物检定法和理化法等。

36 1、酶法 酶法通常包括两种类型：一种是以酶为分析对象的分析，即酶活力测定法；另一种是以酶为分析工具或分析试剂的分析，即酶分析法。
1、酶法 酶法通常包括两种类型：一种是以酶为分析对象的分析，即酶活力测定法；另一种是以酶为分析工具或分析试剂的分析，即酶分析法。 －－酶活力测定法：酶活力是指酶催化一定化学反应的能力。酶活力测定法的目的在于测定样品中某种酶的含量或活性。 －－酶分析法：酶分析是一种以酶为分析工具（或试剂）的分析方法。酶分析法则主要用酶作试剂测定样品中酶以外的其他物质的含量。分析的对象可以是酶的底物、辅酶活化剂甚至抑制剂。

37 2、电泳法 电泳法是指带电微粒如蛋白质、核苷酸和其他微粒分子在电场的作用下，向其对应电极方向按各自的速度泳动，而使组分分离，再进行检测或计算百分含量的方法。 3、生物检定法 生物检定法是利用药物对生物体（整体动物、离体组织、微生物等）的作用以测定其效价或生物活性的一种方法。

38 4、理化法： （1）重量法： （2）滴定法： （3）比色法： （4）紫外分光光度法： （5）高效凝胶过滤色谱法： （6）高效离子交换色谱法：

39 药物按照作用靶点的销售额和比例 生物制药 $13亿 蛋白 $0亿 其他 $72亿 酶抑制剂 $121亿 离子通道 $34亿
生物制药 $13亿 蛋白 $0亿 其他 $72亿 酶抑制剂 $121亿 离子通道 $34亿 激酶抑制剂 $0亿 受体拮抗剂 $40亿 转运蛋白抑制剂 $60亿 受体激动剂 $34亿

40 组 合 生 物 合 成

41 组 合 生 物 合 成 用组合方式，将红霉素A的基因发生多处变异，重组到微生物中，得到上百个6-deoxuerythronolide B类似物，超过了天然存在的大环内酯数目(McDaniel RM, Thamchaipenet A, Gustafsson C et al. Proc Nat Acad Sci USA 1999, 96: )。

42 反义寡核苷酸 （antisense oligonucleotide）

43 反义寡核苷酸 吸收性：能够进入并停留在靶组织处 特异性：能够与靶标DNA或mRNA片段 发生特异性结合，而不与其它 核酸结合
稳定性：能够耐受核酸酶的水解 易得性：容易合成并大量制备

44 反义寡核苷酸药物 ⊙Fomivirsen, FDA已经批准(1998-08-24)抗艾滋病药物, 是21链节的硫代寡核苷酸：
5’-GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCG-3’ ⊙ Alicaforsan, 20链节硫代寡核苷酸, III期临床，抗炎药： 5’-GCCCAAGCTGGCATCCGTCA-3’ ⊙ Afovirsen, 20链节硫代寡核苷酸, II期临床，抗病毒药： 5’-CTGCTCCTTCTACCTTCGTT-3’ ⊙ Trecovirsen, 25链节硫代寡核苷酸，II期临床,抗HIV-1,结合于mRNA的起始子： 5’-CTCTCGCACCCATCTCTCTCCTTCT-3’ ⊙Zitevir,17链节硫代寡核苷酸，II期临床，为HIV整合酶抑制剂： ’GTGGTGGGTGGGTGGGT-3’

45 生物小分子 蛋白质 核酸 糖

46 1980~1989年间诺贝尔化学奖 1980 P.Berg, W.Gilbert 基因重组DNA， DNA顺序
R.Hoffmann, 福井谦一 分子轨道对称守衡，前沿轨道 A.Klug X-射线测定染色体结构 1983 H.Taube 金属络合物间电子转移 1984 R.B.Merrifield 多肽固相合成 1985 H.A.Hauptman, J.Kart 直接法解X-衍射晶体结构 1986 J.C.Polanyi,D.R.Herschbach,李远哲 分子束 1987 C.J.Peedersen, D.J.Cram,J.M.Lehn 超分子, 主客体 1988 J.Deisenhofer, H.MicheL, R.Huber 生物体中光能和电子转移 1989 S. Altman,T. R. Cech Ribozyme

47 1990~1999年间诺贝尔化学奖 1990 E. J. Corey 有机合成设计和合成 1991 R. R. Ernst 二维核磁共振
R. A. Marcus 电子转移 K. Mullis, M. Smith PCR,寡聚合苷酸导向的定位突变 G. A. Olah Carbocation M. Molina, F. S. Rowland, P. Crutzen 臭氧层的破坏 H.W. Kroto, R.E. Smalley, R. F.Curl C60的发现 J. Walder, P. Boyer, J. Skou ATP合成酶,离子泵 Walter Kohn, A. Pople 量子化学 A. H. Zewail 飞秒化学

48 蛋白质的化学 结构：一级结构, 二级结构, 三级结构, 四级结构 氨基酸序列分析仪

49 蛋白质的合成 多肽固相合成技术的发明 多肽自动合成仪

50 两条肽链:A链21个氨基酸残基,B链30个残基,分子量5700道尔顿,1953年确定全部化学结构.
牛胰岛素的人工合成 1965年我国的上百位化学工作者经过6年多坚持不懈的努力，获得了人工全合成牛胰岛素晶体。这是世界上第一个人工合成的蛋白质。

51 酶动力学 酶催化的机理 生物化学模拟 生物合成与生物转化

52 核酸： DNA双螺旋结构的发现 碱基配对原则 Watson-Crick获1962年诺贝尔医学或生理学奖)

53 核酸的功能 DNA的复制 基因表达 遗传密码的发现 中心法则

54 中心法则

55 核酸类药物的合成 基于固相技术的自动合成仪

56 药物科学对基因工程的贡献 1980年P.Berg、F.Sanger和W.Gilbert因在DNA分裂和重组、DNA测序以及现代基因工程学方面的杰出贡献而共获诺贝尔化学奖。

57 药物科学对基因工程的贡献 1982年A.Klug因发明“象重组“技术和揭示病毒和细胞内遗传物质的结构而获得诺贝尔化学奖。

58 药物科学对基因工程的贡献 1993年M.Smith因发明寡核苷酸定点诱变法以及K.B.Mullis因发明多聚酶链式反应技术对基因工程的贡献而共获诺贝尔化学奖。

59 3. 药物的发明 （Discovery)

60 随机筛选 分子设计

61 抗生素

62 抗生素

63 抗生素

64 4. 放射性和铀裂变的重大发现

65 1903年居里夫妇因发现了放射性比铀强400倍的钋， 以及放射性比铀强200多万倍的镭为此而获得了诺贝尔物理学奖。
1911年为表彰居里夫人在发现钋和镭、开拓放射化学新领域以及发展放射性元素的应用方面的贡献，居里夫人被授予了诺贝尔化学奖。

66 1908年卢瑟福因从事关于元素衰变和放射性物质的研究,提出了原子的有核结构模型和放射性元素的衰变理论而获得了的诺贝尔化学奖。
1935年约里奥-居里夫妇因第一次用人工方法创造出放射性元素而荣获了的诺贝尔化学奖。

67 1938年费米因人工合成了60种新的放射性元素而获得了的诺贝尔物理学奖。
1944年哈恩因发现了核裂变现象而获得了诺贝尔化学奖。 1942年费米领导下成功的建造了第一座原子反应堆。 1945年美国在日本投下了原子弹。

68 5. 化学键和现代量子化学理 论在药物研究中的应用

69 L.Pauling的价键学说和杂化轨道理论。
莫利肯的原子轨道线性组合分子轨道的理论。 福井谦一的前线轨道理论。 Woodward和Hoffman的分子轨道对称守恒 原理。 分子设计。

70 2001 The prize is being awarded with one half jointly to:
WILLIAM S. KNOWLES, and RYOJI NOYORI, for their work on chirally catalysed hydrogenation reactions and the other half to: K. BARRY SHARPLESS for his work on chirally catalysed oxidation reactions.

71 7.药物分析化学

72 光谱：原子吸收、原子发射 波谱：红外光谱、紫外光谱 核磁共振、质谱 色谱：气相色谱、液相色谱、TLC X-射线衍射：单晶、粉末
能谱：电子能谱 色谱：气相色谱、液相色谱、TLC X-射线衍射：单晶、粉末

73 各种联用技术：GC/MS, LC/MS, CE/MS, HPLC/NMR, GC/IR
2002 The prize is being awarded for the development of methods for identification and structure analyses of biological macromolecules with one half jointly to:

74 8. 药用高分子科学和材料

75 三大合成高分子材料 塑料、橡胶、纤维 功能材料：纳米

76 1953年H.Staudinger因提出了高分子这个概念，创立了高分子链型学说建立了高分子粘度与分子量之间的定量关系，从而获得了的诺贝尔化学奖。

77 1963年Ziegler和Natta因发现了配位聚合反应和实现了丙烯的定向聚合而共获了诺贝尔化学奖。
1974年Flory因在高分子性质方面的成就也获得了诺贝尔化学奖。

78 21世纪药物科学的作用和地位

79 药物科学所面临的 重大挑战 环境问题 人口控制与健康 食品问题 资源与可持续发展

80 高效安全的农药，生物农药。 利用药物科学和生物的方法增加动植物食品的防病有效成分，提供安全的有防病作用的食物和食物添加剂 改进食品储存加工方法，以减少不安全因素等

81 核药学 显像诊断药物与治疗药物以及特异性增敏剂（用于增强信号/本底比值或疗效）。如：同位素标记分子显像剂，常用于PET的正离子同位素有碳-11（t1/2 20.4分） 、氮-13（t1/2 9.96分） 、氧-15（t1/2 2分） 、氟-18（t1/2 110分） 、碘-124（t1/2 4.18天）等。常用于SPECT的有鎝-99m（t1/2 6小时） 、碘-123（t1/2 13小时） 、銦-111（t1/2 2.8天） 、鎵-67（t1/2 3.3天）等

82 药学继续推动材料科学的发展 生物医学材料（如药物控释载体、人造器官、人造骨骼等） 纳米材料

83 分子导线 分子开关 分子马达 DNA芯片 未来的计算机

84 生物化学传感器

85 药学是提高人类生存质量和生存安全的有效保障生物效应的基础
对环境无害的化学药品、生活用品、生产方式。 大环境和小环境中不利因素的产生、转化和与人体的相互作用，提出优化环境建立洁净生活空间的途径。 从分子水平了解病理过程，提出检测方法，建议预防途径。

86 环境问题与绿色药学 控制害虫而不危害有用的动物：新农药 保证新合成的化学品不会破坏环境或无不良的生物效应：CFCs与臭氧层
干净的制造化学药品：绿色合成

87 环境问题与绿色化学 “解铃还需系铃人” 一个洁净的世界、一个可持续发展的社会在很大程度上依赖于药物科学的进步。

88 绿色合成技术 绿色合成反应——原料、试剂易得，原料和试剂在反应中充分利用，尽量少的副产物和无法循环使用的溶剂，低能耗的反应条件。 选择性反应
原子经济性反应 催化反应：化学催化/生物催化

89 Brink, G-J, Science, 2000, 287: 绿色合成反应

90 不符合原子经济性要求的反应

91 原子经济性反应

92 生物催化与生物转化 酶催化的反应: 纯化的酶 微生物(发酵)/酵母 植物培养细胞 化学修饰酶

93 人口与健康问题

94 人口与健康问题 计划生育药物 治疗重大疾病的药物： 心脑血管疾病 肿瘤 高血脂 糖尿病 爱滋病 老年性疾病

95 药物科学家如何创制新药？ 随机筛选药物 天然药物科学 分子药物设计 组合药物科学

96 天然药物：紫杉醇（Taxol)

97 天然药物的结构改造

98 天然药物的结构改造

99 组合药物科学 固相组合合成 液相组合合成 溶液相组合合成 生物组合合成

100 人口与健康问题 药物控制释放制剂 人造器官 人造血液

101 人类基因组计划 破解人类基因组全部30亿个碱基对的顺序，人类基因组中全部基因的定位，并开展模式生物基因组研究。
1. 将人类全部遗传信息表达在 四张图中 ——遗 传图、物理图、序列图和基因图。 2.由此计划带来的公共卫生、教育、医疗等领域 所涉及的伦理学和法学等的研究。 酝酿于80年代中期，正式启动于90年代初，预计2003年完成。美国政府为代表的国际性计划，是本世纪投资最大的科研计划之一。

102 “后基因组计划”中 药物科学做什么? 药物基因组学——许多遗传性疾病、癌症发病机理将被阐明。 如何调控？ 药物分子设计 合成的问题

103 21世纪药物科学的热点研究领域

104 生命科学中的基本药学问题 1. 生物大分子之间、生物大分子与小分子之间的各种相互作用； 2. 生物功能分子的结构与功能关系；
3. 生命过程的复杂性。

105 来自于生命科学的挑战 糖与糖缀合物的化学：结构、合成方法与技术、功能——信息传递机理
复杂体系的分析技术：活体、在线，ppm (百万分之一)到ppb(十亿分之一) 高级结构蛋白质的合成与组装 生物超分子体系的认识:超分子化学 生命的起源的认识:分子复制与分子进化

106 药物科学与生物学的不同 “生物学家致力于阐明自然生命的过程，而药物科学家则习惯于如何去调控这一过程”。
生物学家注意认识世界,而药物科学家则想改造世界。

107 药物科学与生物学的不同 药物科学家看起来比较审慎,善于分析并较多的在本学科内独善其身。他们将注意力集中在分子上面，他们醉心于一个多手心的中心、具有很大合成难度的分子带来的挑战，并力图用最短的路线和最高的产率来得到目标分子，通过用相对较少但巧妙的技术以获得精确的资料。对他们来讲注重蛋白质和核酸的化学更甚于它们的生理重要性。另一方面。生物学家似乎较具有艺术性、调和性和主要用右脑思考。他们喜欢使用种类繁多却不太精密的技术来研究细胞和器官内的复杂现象。他们喜欢神秘和复杂，当揭去面纱，显露出分子本质时，他们中有些人则会感到失望。

108 材料科学中的基本药学问题 模拟生物材料形成过程

109 可持续发展的基本药学问题 环境化学 绿色药物科学——从源头上杜绝不安全因素

110 21世纪药物科学 的发展趋势

111 寻求结构多样性的研究与功能研究相结合 1. 根据需要（功能）去设计、合成新结构药物;
2. 不仅研究传统的分子合成化学，也研究高级结构（分子以上层次），特别是高级有序结构的构筑学（Tectonics）; 3. 组合药物科学; 4. 发现和寻找新的合成方法一个永久课题。

112 复杂体系的研究 复杂系统中的药物科学过程 如中药体系.

113 新实验方法的建立和方法学研究 分析仪器的微型化; 建立时间、空间的动态、原位、实时跟踪监测技术;
建立方法和仪器去研究微小尺寸复杂体系中的化学过程（如扫描显微技术）; 数学和计算机的应用。

114 结 语 21世纪药物科学仍将是一门实用的和创造性的科学，它将帮助我们解决人类所面临的一系列重大问题，与此同时，药物科学本身将得到进一步发展。有理由相信21世纪的药物科学将更加繁荣兴旺，药物科学将迎来它的黄金时代。

115 21 世纪我国制药战略重点

116 当今世界新药研究将呈现以下发展趋势：由化学合成药为主转向与天然药物并重；由传统药物（中药）与现代化学药物相互独立向两者结合、由纯治疗型药物为主转向与营养型、缓解型药物并重；由常用型为主转向与特种型发展并重。新药研究技术不断推陈出新，合理药物设计、组合化学技术、手性药物、药物安全性评价新模型等已成为新药研究技术的发展方向。新型药物制剂大量涌现，并向定时、定向、定量、缓控释及高生物利用度方向发展。生物技术制药异军突起，特别是基因药物、基因重组药物、基因治疗药物等将在21世纪具有诱人的前景。

117 中药的历史渊源流长，其内在的科学性和独特的疗效正受到国内外关注，在“回归自然”世界潮流中，实现中药现代化的任务更为迫切。
生物技术在医药领域将会受到更为广泛且卓有成效的应用，呈现强劲的发展势头；药物的研制开发与生产面临着由单一化学模式向化学与生命科学相结合发展的战略转移。 世界经济竞争日趋激烈，医药知识产权保护和药品专利法业已实施，我国新药研制面临着由仿制向创新的战略转移。 随着药品及其剂型种类的日益增多，在临床应用中愈来愈重视药品的安全性、有效性和合理性，与临床的结合日益紧密。

118 中医药学作为独特的学术体系已是一门有数千年历史、成熟的学科。由于中医药在许多疾病的治疗方面具有良好疗效，深受国人的欢迎。进入21世纪的中医药学必将走向现代化、国际化，同时也需要这一古老独特的科学体系能与飞跃发展的现代生命科学技术尽快“接轨”， 对其治疗、防病机理进一步加以阐明。我国中药资源丰富，历史悠久，品种繁多，具有广阔的开发利用前景，中药产业正成为国民经济新的增长点。另一方面，目前我国常用的化学合成药，绝大部分是仿制国外的产品，随着我国将加入世界贸易组织（WTO），由于知识产权等问题，仿制工作将受到限制。药物研制的重点与突破口转为“源头创新”包括从天然资源中开发新药已是大势所趋刻不容缓。

119 医药工业-----现代化 药学科学----综合化 医药研究---技术高新化 知识更新----终身化 医疗体制----医药分离 药品管理---处方药、非处方药分类管理

120 特别应指出21世纪的预防药物至关重要。预防药物不是一般意义上的保健品。一般意义上的保健品以补为目标，从增强体质的角度出发产生效应。预防药物也不是一般意义上的药物。通常意义上的治疗药物是针对已经出现的疾病产生治疗作用的物质。

121 21世纪初重大疾病的防治观

122 以肿瘤、心血管和神经退行性疾病为代表的非传染性及非损伤性疾病的发生和发展包含多个环节。针对性地干预任意环节均可终止疾病进程，由此引伸出机理依赖的药物设计。医学和药学发展的进程表明，所述重大疾病的临床处置将逐步转向预防。在预防物质参与下的预防包含着深刻的含义，终将形成全新的疾病防治观念。预防药学正在生长。

123 恶性肿瘤 肿瘤的病理过程可以分为引发、促瘤和发展三个阶段。致癌物质进入人体之后经过代谢，导致ROS形成和转化。在促瘤阶段，DNA发生损伤并导致突变，然后进展为细胞结构改变。异常的细胞在失控的状态下增殖，形成肿瘤。在肿瘤引发阶段，通过调控致癌物质代谢、阻断ROS转化，以及抗氧化等措施，可以息灭肿瘤引发反应；在促瘤阶段，采取抗炎治疗，可以使DNA修复，终止细胞的结构变异；在肿瘤发展阶段，通过抗增殖和诱导分化或凋亡，可以阻止肿瘤形成。

124 癌转移 侵袭和转移是恶性肿瘤的两个基本特性。恶性肿瘤通过癌细胞转移将局部病变扩散，成为全身多灶性分布的疾病。癌细胞的血行转移涉及多个步骤。包括 1) 癌细胞脱离原发瘤进入微血管； 2) 癌细胞包裹在微血栓中在血循环中运行； 3) 癌细胞在靶器官的微血管中被捕获； 4) 癌细胞从血管中转移到组织内； 5) 癌细胞在组织内生长、繁殖，形成肿瘤转移灶. 癌细胞与正常细胞间的粘附以及对基底膜的穿透与破坏若被阻断，所述步骤可被中断，癌转移过程可被终止。

125 心脑血管疾病 心脑血管栓塞性疾病，例如不稳定型心绞痛、急性心肌梗塞、短暂性脑缺血，以及中风都与血小板活化有关。血小板活化之后，表面的糖蛋白受体αⅡ6β3 暴露，受体的构象发生变化，继而与纤维蛋白原结合，导致血栓形成。血小板活化包含多个过程，血小板与纤维蛋白原结合也包含多个过程。阻断其中的任何一个过程，都可以阻止血栓形成。

126 神经退行性疾病 神经退行性疾病，例如老年性痴呆和帕金森氏症，都以神经细胞的变性与丢失为基本特征，包括复杂的过程。早老性痴呆的发病过程可描述为老年斑形成、神经原纤维缠结、脑血管壁淀粉样蛋白沉积，以及海马锥体细胞出现颗粒空泡变性。阻断其中的任何一个过程，都可以防止老年性痴呆。

127 以肿瘤、癌转移、心脑血管栓塞、以及早老性痴呆为例的新认识代表了20世纪末在非损伤性及非传染性疾病取得一些重要进展。这些重要进展涉及两个主要方面:
一方面认识到，非损伤性及非传染性疾病的发生和发展包含多个环节; 另一方面认识到，针对性地干预其中的任意环节，均可终止疾病进程。

128 在药物设计中开辟了一个非常活跃的领域-基于机理的药物设计(mechanism based drug design)。通常认为，在疾病发展之前的处理属于预防，在疾病发展之后的处理属于治疗。从这种认识出发，21世纪的新药研究不仅将继续包括治疗药物(drugs)研究, 也将扩展到预防药物(agents)研究，而且后者的权重会不断增大。 与此相适应，与20世纪相比，21世纪不仅将是以预防医学为主题的医学发明时期, 也是以预防药学为主题的药学发明时期。人类将采取预防为主的方针战胜肿瘤、心血管疾病以及神经退行性疾病等非损伤性及非传染性疾病。预防将为这些重大疾病的高危人群提供可靠的防患措施。

129 21世纪的预防医药学与经典的预防医药学在深度和广度上都有明确的区别。21世纪的预防除改善生存环境（例如讲卫生）和提高生活质量（例如强体质）等经典内容之外，特别强调针对疾病发生和发展的机理的任意环节的预防。例如针对肿瘤发生和发展的病理过程（引发、促瘤和发展）中的某个环节进行外来干预，终止肿瘤形成。这种预防可定义为针对性预防。

130 实施针对性预防依赖于两个要素: 一是针对疾病发展过程的任意环节（最好是上游环节）提出预警指标，即寻找出以专属性检测物质为基础的预报与某种疾病相关的环节正在形成的简便检测方法; 一是提供有针对性的预防物质-预防药物。

131 21世纪的预防药物至关重要。预防药物不是一般意义上的保健品。一般意义上的保健品以补为目标，从增强体质的角度出发产生效应。预防药物也不是一般意义上的药物。通常意义上的治疗药物是针对已经出现的疾病产生治疗作用的物质。药学将面临研究、生产及使用治疗药物和预防药物的任务，更加需要对疾病的发生和发展过程有深刻认识。药学与临床医学、基础医学、分子生物学及细胞生物学之间的关系将变得更加密切。

132 以肿瘤、心血管和神经退行性疾病为代表的非传染性及非损伤性疾病的发生和发展包含多个环节。针对性地干预任意环节均可终止疾病进程，由此引伸出机理依赖的药物设计。医学和药学发展的进程表明，所述重大疾病的临床处置将逐步转向预防。在预防物质参与下的预防包含着深刻的含义，终将形成全新的疾病防治观念。预防药学正在生长•以肿瘤、癌转移、心脑血管栓塞、以及早老性痴呆为例的新认识代表了20世纪末在非损伤性及非传染性疾病取得一些重要进展。这些重要进展涉及两个主要方面: •一方面认识到，非损伤性及非传染性疾病的发生和发展包含多个环节; •另一方面认识到，针对性地干预其中的任意环节，均可终止疾病进程。

133 与此相适应，与20世纪相比，21世纪不仅将是以预防医学为主题的医学发明时期, 也是以预防药学为主题的药学发明时期。人类将采取预防为主的方针战胜肿瘤、心血管疾病以及神经退行性疾病等非损伤性及非传染性疾病。预防将为这些重大疾病的高危人群提供可靠的防患措施•

134 在过去的十年里，我国的新药研究在艰难中起步，出现了激烈的竞争局面。在国家利益的驱动下由大学和科研院所推行的科技创新活动理所当然地制约了我国新药研究的步伐和方向。在社会主义市场经济指导下形成科学目标与产品目标兼顾，中西药研究并重，基础研究与应用研究有机结合的科研格局既是科技创新的保证。

135 通过鼓动创新和激励竞争提高研究水平，保证研究质量，发展研究成果，训练研究队伍，是倡导的科研管理模式。
在科研工作中把科技创新意识与国民经济的需求挂钩，以重点实验室为基地组织基础理论研究，落实科学目标，以应用药物研究所为基地组织开发研究，落实产品目标，是身体力行的科技创新策略，推行这种策略无疑会有助于逐步落实科技创新目标。