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Diagnosis and Treatment of Hepatocellular Carcinoma
肝細胞癌的診療指引 高雄榮民總醫院 胃腸科 余憲忠 醫師
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Outline Introduction Screening of HCC (篩檢) Diagnosis of HCC (診斷)
Staging of HCC (分期) Treatment modalities of HCC (治療) Conclusion & Future
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Introduction 肝細胞癌--Hepatocellular cracinoma (HCC) 全世界第五大癌症及第三大癌症死因.
全世界每年約 500,000新病例. 台灣每年約 新病例. 台灣每年約 7000例死於肝細胞癌為第二大癌症死因.
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D. Lavanchy JVH, 2004
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台灣男女性10大癌症發生率(93、94年) 女性共(28,821、29,476人) 男性共(39,075、 39,431人)
(發生人數)部位 百分比 (7,051、 7,159)肝 18、18 (5,426、5,497 )結腸及直腸 14、14 ( 5,537、 5,566)肺 (4,363、4,310)口腔 11、11 (2,660、2,704)攝護腺 7、7 (2,380、2,288)胃 6、6 (1,374、1,403)食道 4、4 (1,380、1,363)膀胱 4、3 (1,196、1,139)皮膚 3、3 (1,123、1,123)鼻咽 (6,585、6879)其他癌症 16、17 男性共(39,075、 39,431人) 百分比 部位(發生人數) 21、22 乳房 (6,176、6593人) 14、14 結腸及直腸(4,109、4107人) 10、9 肝(2,779、 2,757人) 9、9 肺(2,605、 2,746人) 8、7 子宮頸(2,292、 1,977人) 5、4 胃(1,338、 1,292人) 4、4 甲狀腺 (1,132、 1,146人) 3、4 皮膚(965、 1,039人) 3、3 子宮體(877、 987人) 卵巢 (841、 894人) 20、20 其他癌症(5,707、5,938人) 女性共(28,821、29,476人) 資料來源:衛生署國民健康局
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高榮肝癌患者之病因分佈
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Case (1) 吳先生;51 歲男性 從商; non-alcohol Chronic hepatitis C for 10-20 yrs.
1st EV bleeding s/p EVL (3 years ago) Cirrhosis, HCV related, Child A B Liver nodule < 1 cm, S5 2 yrs ago. CT : no tumor. AFP = 6 ng/dL. Regular follow-up and medicine for preventing variceal re-bleeding.
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Case (1) Enlarged nodule 1.5 cm by sonography during follow-up 2 months ago. Admission. CT & MRI : no definite tumor. Liver biopsy: HCC, trabecular type, Grade I. T1N0M0, stage 1; BCLC stage A3. High risk for hepatic resection (portal hypertension, Child B cirrhosis). Radiofrequency ablation (RFA) was done.
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Case (2) 簡先生; 49 歲男性 工人 ; alcoholism
Unknown liver disease in young age. RUQ abdominal pain and BW loss > 10 kgw for 3 months. Progressive anorexia and abdominal fullness for weeks. Admission via MER. Sonography: Cirrhosis and tumors in liver with ascites.
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Case (2) Anemic conjunctiva, unicteric sclera, spider angioma at chest wall, ascites, superficial vein engorgement at abdominal wall & legs pitting edema. Sonography and dynamic CT : huge infiltrative HCC > 10 cm at right lobe with main portal vein thrombosis. AFP = 4087 ng/dL. HBsAg(+), Anti-HCV(-). Cirrhosis, HBV and alcohol related, Child B. T3N0M0, stage IIIa; BCLC stage C. IAIC was performed.
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肝癌的特色 明確的危險因子: B、C型肝炎,酗酒、肝硬化等。 男性多於女性: 男性 : 女性 = 3-5 : 1
八成左右患者同時合併肝硬化: 必須同時治療兩種病,增加複雜及困難度。 臨床症狀早期不明顯,變化亦多: 無法早期治療者預後不良,而早期診斷大多需仰賴定期檢查。
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肝癌的特色 腫瘤指標敏感性不高: 甲型胎兒蛋白(AFP)為其腫瘤指標,但敏感性不高。 生長快且易復發不易根治:
。經治療後復發率仍不低,需規則追蹤。 血管性高之腫瘤: 腫瘤血液供應九成從肝動脈來。影像診斷及治療上有其特色。 對放射線治療及化學治療反應差:目前尚無有效之放射及化學治療。
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HCC 診斷與預後 (before 1985) Survival Analysis in 850 HCC Patients
related to Treatment Stage I Stage II Stage III Mean Surgery * TAE IAIC Chemo No Tx Total * Survival months Okuda. Cancer 1985, 56;
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BCLC staging system Llovet JM. Semin Liver Dis 1999;19.
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新進肝癌診斷及治療之改進 有效之篩檢(Effective screening program)
treat HCC in early stage. 影像檢查的進步(New image modalities) diagnosis less dependency on biopsy. 治癒性療法之改進(Potential curative treatments other than resection) (liver transplantation, local ablative therapy, …) prolong survival. EI-Serge HB. Gastroenterology 2008;134.
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栓塞治療之進步(Increased efficacy of TACE/TAE ) prolong survival.
新進肝癌診斷及治療之改進 栓塞治療之進步(Increased efficacy of TACE/TAE ) prolong survival. 標靶治療的出現(Targeted therapy ) improved outcome of palliative therapy. EI-Serge HB. Gastroenterology 2008;134.
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Guideline of management of HCC
The American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) 2005, 2008. The European Association of the Study of the Liver (EASL) 2005. The Japan Society of Hepatology (JSH) 2007. Taiwan Association of the Study of the Liver (TASL) 2007. Bruix J. Hepatology 2005;42. EI-Serge HB. Gastroenterology 2008;134. Danta M. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005;17. Kudo M. Oncology 2007;72(Suppl 1).
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肝細胞癌診療指引的制定 參酌台灣肝臟研究學會 (Taiwan Asscociation for the Study of the Liver, TASL) 2007年會公佈之肝細胞癌診療指引。 係以美國肝病研究學會於西元2005年公佈之肝細胞癌診療指引為基準。 由本院消化系相關專家,包括內科、外科及放射線科醫師,所制定之貼近符合本院現狀之肝細胞癌診療建議與指引, 並定期開會審核修訂。 包括肝細胞癌之篩檢、診斷、分期、治療及長期追蹤共識,以作為臨床醫師在診治患者時之參考。
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Screening of HCC 肝細胞癌篩檢
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肝細胞癌篩檢 指引一: 肝細胞癌之高危險性族群應定期接受肝癌篩檢計畫。 高危險群定義如下: (1)慢性B 型肝炎患者。
(2)慢性C 型肝炎患者。 (3)原發性膽汁性硬變。 ( 4 ) 任何原因造成之肝硬化。
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High risk group AASLD EASL JSH HBV All cirrhosis Super-high risk
Asian M> 40Y Male HBV cirrhosis F> 50Y Older age HCV cirrhosis Africans> 20Y Cirrhosis by High risk Non-B cirrhosis HBV HCV Chr. HBV HCV Alcohol Alcohol PBC Chr. HCV PBC others Dysplasia mass Other cirrhosis
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肝細胞癌篩檢 指引二: 患者正在等待肝臟移植手術仍應定期接受肝細胞癌篩檢計畫。 指引三:
肝細胞癌篩檢建議使用超音波檢查合併血清alpha胎兒蛋白(AFP) 。
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肝細胞癌篩檢 指引四: 肝細胞癌高危險群患者應每6個月實施篩檢一次。 肝硬化患者依患者個別情況,可考慮每3 至6 個月實施篩檢一次。
肝細胞癌患者經根除或緩和性治療後,亦建議每3個月實施篩檢一次。
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Surveillance Tests AASLD EASL JSH
Ultrasound (US) US+AFP Super-high risk 6 – 12 monthly 6 monthly 3-4 monthly US+markers* 6-12 monthly Dynamic CT or MRI High risk * markers= AFP/AFP-L3/ PIVKA-II 6 monthly
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Diagnosis of HCC 肝細胞癌診斷
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Diagnostic approach for HCC
Tissue-proof by liver biopsy : focal mass with atypical imaging findings or in noncirrhotic liver. Noninvasive diagnosis : focal mass in cirrhotic liver with typical imaging findings.
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Imaging modalities Contrast ultrasound (less available).
Triple-phase helical CT scan. Tripe-phase dynamic contrast enhanced MRI. Typical findings: Early enhanced at arterial phase and early washout at portal venous phase. Sensitivity > 90% & specificity > 95%
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Noninvasive diagnosis of HCC (JSH)
A. Background liver disease (≧1 factor) HBV / HCV / Cirrhosis B. Tumor markers (≧1 factor) AFP > 200 ng/mL / PIVKA-II > 40 mAU/mL / AFP-L3 > 15% C. Typical imaging findings (≧1 factor) Dynamic CT or MRI / CTHA+CTAP A+B+C, A+C, B+C, C= confirmed HCC A+B, B= high susp. HCC (dynamic CT/ MRI needed)
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Diagnosis of HCC (EASL)
A. > 2 cm nodule in cirrhotic background CT / MRI / Angiography : ≧ 2/3 typical. CT or MRI or Angiography (1/3)+ AFP > 400 ng/mL. B. 1-2 cm nodule in cirrhotic background Liver biopsy. / F/U if biopsy negative. C. < 1 cm nodule in cirrhotic background F/U 3 monthly. D. Nodules in non-cirrhotic liver or atypical imaging Liver biopsy . / Re-biopsy if needed.
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肝細胞癌診斷 指引五: 超音波篩檢發現,在背景為肝硬化之肝臟中,發現有疑似肝細胞癌之結節,大或等於2公分,同時電腦斷層檢查或磁振造影檢查,至少有一種呈現典型肝細胞癌之典型血管特徵(動脈相呈高血管性合併在門脈相及靜脈相有顯影劑早期消褪現象),即可比照肝細胞癌治療。 若為1-2公分結節,除影像學典型特徵外,應合併AFP>200 ng/ml ,方可比照肝細胞癌治療。 若不完全符合上述特徵,或背景無肝硬化時,建議實施肝臟切片檢查。
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肝細胞癌診斷 指引六: 若病患已準備接受手術切除,則不建議術前實施診斷性肝臟切片檢查。
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肝細胞癌診斷 指引七: 超音波篩檢發現小於一公分之結節,建議每3 至6 個月以超音波追蹤一次,如果經過兩年的追蹤,結節大小並沒有增加,可恢復至一般肝細胞癌篩檢計畫之篩檢頻率。
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肝細胞癌診斷 指引八: 肝臟切片檢查應由深具經驗之病理專家判讀,若切片檢查檢查結果為陰性,建議每3 至6 個月以超音波或電腦斷層追蹤一次,直至結節消失、變大或是具備肝細胞癌之診斷特徵。 結節變大,但仍無典型肝細胞癌之診斷特徵,建議重新安排切片檢查。
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Staging of HCC 肝細胞癌分期
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肝細胞癌分期 指引九: 評估肝細胞癌之預後,腫瘤分期系統必須綜合考量腫瘤階段、肝功能及身體功能,治療方式之評估亦須考慮預期壽命。
目前本院治療以TNM系統為主Okuda和 BCLC 系統兩者為參考為較理想之分期系統。
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Okuda staging system Criteria score 1 score 0 Tumor size 50% 50%
Ascites detectable absence Albumin 3 g/dL 3 g/dL Bilirubin 3 mg/dL 3mg/dL Stage Total score I 0 II III 3-4
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TNM staging system Stage I T1 N0 M0 Stage II T2 N0 M0
Stage IIIA T3 N0 M0 Stage IIIB T4 N0 M0 Stage IIIC Any T N1 M0 Stage IV Any T Any N M1 T1– Single tumor without vascular invasion T2– Single tumor with vascular invasion or Multiple tumors ≦ 5 cm T3– Multiple tumors > 5 cm or Main vascular tumor invasion T4– Tumor invasion to adjacent organs
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CLIP staging system Criteria score 0 Score 1 score 2 Child-Pugh A B C
Tumor No.& single >1 & >1 & total area ≦50% >50% AFP (ng/mL) < ≧ 400 Portal vein negative positive thrombosis Score 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6
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JIS score Variables Score 0 1 2 3 Child-Pugh A B C
TNM stage * I II III IV JIS : Japan Integrated staging score. * Modified by the Liver Cancer Study Group of Japan
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BCLC stage Stage PS Tumor Okuda PH BIL Class
A single I (-) (-) very early A single I (+) (-) Early A single I (+) (+) A x < 3cm I-II (+) (+) B > 5cm or I-II Intermediate Multinodule C Vascular I-II Advanced invasion D any stage III Terminal
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Staging system of HCC (1)
Okuda stage: helpful in identifying patients with advanced HCC. TNM stage: poor correlation with prognosis and treatment suggestion. CLIP score: poorly assess populations undergoing radical therapies. Good prognostic prediction. JIS score: good prognostic staging system of use in countries where small HCCs can be detected. BCLC staging: a favorable treatment selection staging. The prognostic predictive power is not the best. Marrero JA. Hepatology 2005; 41. Llovet JM. Semin Liver Dis 1999;19.
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BCLC staging system
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Treatment modalities of HCC 肝細胞癌治療
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治癒性療法 肝臟移植 手術切除 局部消除治療 放射頻熱燒灼術 純酒精注射 冰醋酸注射
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非治癒性療法 肝動脈栓塞治療 肝動脈局部化學治療 標靶治療 其他
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肝 臟 移 植 (換 肝) 肝臟移植是切除原有敗壞肝臟,再植入健康肝臟,讓患者重新獲得正常肝功能及生活。 同時解決肝硬化及肝癌兩種問題。
肝 臟 移 植 (換 肝) 肝臟移植是切除原有敗壞肝臟,再植入健康肝臟,讓患者重新獲得正常肝功能及生活。 同時解決肝硬化及肝癌兩種問題。 術後存活率最高,復發率最低。但不易獲得。 適應症:米蘭規約 (Milan criteria) 單一腫瘤,腫瘤直徑不超過5cm,若多發性腫瘤,腫瘤數不超過三顆,最大一顆直徑,不超過3cm,另外,腫瘤必須沒有侵犯血管。 5 年存活率: >70% (Milan) 5 年復發率 : < 15% (Milan)
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手術切除
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手術切除 將腫瘤切除乾淨,並適當保留肝臟。 術後存活率高,復發率相對較低。但病患常苦於殘存肝功能不足而無法接受手術。 適應症:
單一或多發性腫瘤,腫瘤沒有侵犯主要血管,沒有遠處轉移。同時,殘存肝功能必須足夠。 5 年存活率: 26-57% 5 年復發率 : > 50% Prognostic factors: Mass < 5 cm, Single tumor, Margin-free > 2 cm Vascular invasion (-)
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酒精注射
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射頻燒灼
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局部消除治療 適應症:用於無法開刀治療之小型肝癌患者。 將肝腫瘤以注入純酒精或冰醋酸的治療方式,或是熱燒灼法,局部加以清除。
儘量清除腫瘤細胞,同時對殘存肝臟細胞的傷害減到最少。 以超音波引導經皮進行治療。安全性佳,併發症低,可重覆進行治療。 每次治療之範圍有限,仍不適用於太大腫瘤、數量太多之肝癌。 適應症:用於無法開刀治療之小型肝癌患者。
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Pre-treatment After PEI
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HCC, 4.9 cm S 8, RFA
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RFA in small HCC Lin SM et al Gastroenterology 2004; 127:
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RFA vs. PEIT (4 years survival rates)
74% 57% Shiina S, et al. Gastroenterology 2005;129:
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RFA v.s. PEI/PAI RFA PEI/PAI Success >90% 70-90%
Sessions Survival (5yr) % 30-50% Complications % 3.2% Tx Mortality % < 0.1% Local recurrence(2yr) 8-14% 22-34% All recurrence (2yr) > 50% > 50% Lin SM.Gastroenterology 2004;127. LencioniRA.Radiology 2003;228. Livraghi T.Radiology1999;210. Shiina S.Gastroenterology2005;129
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肝細胞癌治療 指引十: 肝細胞癌患者之治療,優先評估能否手術治療(包括切除或肝臟移植) 。
尤其在無肝硬化或代償良好之肝硬化患者,單一肝臟腫瘤(包括大型肝癌,腫瘤大於8公分以上)以手術切除治療為主。 所謂之代償良好之肝硬化,以Indocyanine Green retention (ICG) test 為主要判定參考。
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肝細胞癌治療 指引十: 但單一腫瘤不大於5 公分、或2 至3 顆腫瘤且最大者小於3 公分的狀況下,臨床醫師可依患者狀況考慮局部腫瘤消除治療術(包括經皮酒精注射治療percutaneous ethanol injection therapy、經皮醋酸注射治療percutaneous acetic acid injection therapy、及射頻燒灼治療radiofrequency ablation therapy)。
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肝細胞癌治療 指引十一: 切除手術前後給予化學治療目前並不建議常規使用。但臨床醫師可依患者實際狀況考量建議給予手術後之輔助治療。
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肝細胞癌治療 指引十一: 切除手術後之輔助治療建議如下:
(1)切除手術後1-2個月請執行一次CT 或MRI,以評估有無早期復發。若有復發之肝癌,且為高血管性腫瘤,在肝功能穩定之情形下,建議給予TAE治療;若有復發之肝癌,且為低血管性腫瘤,建議給予IAIC治療。
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肝細胞癌治療 指引十一: (2)若肝癌之最大徑尚未大於5公分,若追 蹤性CT或MRI未發現復發性腫瘤,原則上不建議給予手術後之輔助治療。
(3)若肝癌最大徑大於或等於5公分,若 無血管侵犯(包括影像學或病理檢查) ,不建議給予手術後之輔助治療。 (4)若肝癌之最大徑大於或等於5公分,若 有血管侵犯(包括影像學或病理檢查),建議給予手術後之IAIC輔助治療 。
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肝細胞癌治療 指引十二: 若肝細胞癌合乎米蘭規約(Milan criteria:單一腫瘤不大於5 公分或2 至3 顆腫瘤且最大者小於3 公分),肝臟移植手術為有效之治療選擇。 台灣外科醫師專家共識,若大小超過米蘭規約,但符合舊金山大學規約(University of San Francisco, UCSF criteria:單一腫瘤不大於6.5 公分,或2 至3 顆腫瘤、最大者小於4.5 公分且總直徑不大於8 公分),臨床醫師可依患者狀況考慮是否接受肝臟移植手術。
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肝細胞癌治療 指引十三: 若患者預期等待肝臟移植之時間超過六個月,應在手術前治療針對腫瘤先予治療。
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肝細胞癌治療 指引十四: 局部腫瘤消除治療術為安全且有效之治療方式,若患者不適於接受手術切除治療時,可採取局部腫瘤消除治療術。或以此作為等待肝移植前之過渡治療。
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血管栓塞
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血管栓塞
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肝動脈栓塞治療 在X-光導引下,實行動脈血管攝影找出腫瘤之支配動脈,注入藥物,並將支配之動脈以藥物塞住,造成腫瘤壞死。
治療多處病灶,可重複治療。 併發症較多,不易完全壞死,對正常肝細胞傷害相對較多,大多需重複治療多次,復發率高。 適應症:用於無法開刀治療或局部消除治療之肝癌患者,但不能合併門靜脈栓塞。
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Aliment Pharmacol Ther
2005;21:
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TAE/TACE Survival : 3-yrs – 47% ; 5-yrs – 26% ; 7-yrs – 16%
Advanced events: about 10% Treatment related mortality: 0.5% Takayasu K. Gastroenterology 2006;131.
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Cumulative survival of patients with early HCC received surgery, TAE/TACE or supportive treatment
Huang YH, et al. Liver Int. 2004;24:
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肝細胞癌治療 指引十五: 動脈栓塞化學療法(Transarterial chemoembolization, TACE)或是動脈栓塞療法(Transarterial embolization, TAE)對於不適合手術治療之大腫瘤或多發性腫瘤、且無血管侵犯或肝外轉移時,為第一線之非手術療法。
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晚期肝癌治療需求 目前一般化學或放射線治療效果有限, 而且沒有證據顯示對延長生命有幫助 。
目前一般化學或放射線治療效果有限, 而且沒有證據顯示對延長生命有幫助 。 對於大部分的肝癌患者而言,目前並 沒有標準而且有效的治療方式。 <#>
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肝動脈局部化學治療 將導管經鎖骨下動脈置入至總肝動脈,注入化療藥物,對全部肝臟做化療。
可治療多處病灶,門靜脈栓塞也可治療,毒性比全身性化療輕,但有一定之併發症。 對正常肝細胞傷害多,大多需重複治療多次,平均反應率約1至3成,只對部分患者有療效。 適應症:用於無法開刀,局部消除治療或栓塞之晚期肝癌患者,但殘存肝功能不能太差。
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IAIC in VGH-KS Responder: CR+PR+SD=52%, Mean survival=18.2m
WHO guidelines -- by CT and Sonography, effects lasting 4 weeks CR – complete disappearance of entire tumor PR -- 50% reduction of tumor, no new lesion, MR - 50% reduction of tumor to no change NC – no change to 25% progression in tumor PD -- 25% increase in tumor Responder: CR+PR+SD=52%, Mean survival=18.2m Non-responder: PD=48%, Mean survival=6.5m
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其他治療方法 放射線治療 化學治療 光子刀 質子治療 微波療法 基因療法 冷凍療法
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肝癌的臨床治療趨勢─標靶治療 標靶治療是指透過具有鎖定腫瘤細胞生長途徑的特性,猶如導彈科技般,可達到僅阻斷癌細胞成長、摧毀癌細胞的治療效果。
療效具有專一性,並減少傳統化療藥物的副作用,使病患生活品質更加舒適;也減輕家屬照護負擔。
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肝癌標靶藥物─Nexavar 標靶藥物蕾莎瓦(Nexavar)是全球第一個經研究證實,能有效延長肝癌患者存活期的口服藥物。
作用機轉:蕾莎瓦能同時阻斷肝癌細胞血管生成與腫瘤細胞增生,達到改善肝癌患者總生存期、延緩疾病惡化、延長患者存活時間等治療目標。
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Sorafenib in Advanced HCC
10.7 months 7.9 months Llovet JM, et al. NEJM 2008;359:
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Targeted therapy Oral multikinase inhibitor of the vascular endothelial growth factor receptor, the platelet-derived growth factor receptor, and Raf pathway. Sorafenib 800 mg v.s. placebo for HCC in BCLC stage C. 1. Survival : m v.s. 7.9 m (p<0.001) 2. Time to progression: 5.5 m v.s. 2.8 m (p<0.001) 3. Partial response: 2% v.s. 1% . Llovet JM. N Engl J Med. 2008;359.
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肝細胞癌治療 指引十六: 其他治療,包括標靶治療、經肝動脈注射化學治療、放射治療、及全身性化學治療不建議作為常規之治療方式。
但對於不適合手術、局部消除治療、或動脈栓塞化學療法之患者,臨床醫師可依患者實際狀況考量是否給予治療。 標靶治療已臨床證實針對末期病患有延長存活之療效,臨床醫師可依患者實際狀況考量是否給予治療。 目前針對標靶治療後如何追蹤及判定其療效仍未有定論,暫定依肝癌治療後之追蹤頻率及方式及WHO的定義判定其療效。
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肝細胞癌治療 指引十七 : 目前肝細胞癌尚無有效之Neo-adjuvant或Adjuvant治療藥物,除手術切除患者依本指引建議可實行輔助治療外,其餘患者若非進行臨床試驗或醫師針對特殊病患實際狀況考量之外,不建議作為常規之治療方式。
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Conclusion & Future The therapeutic options for advanced HCC are limited. New agents and strategies are of major relevance. The treat algorithm should be revised step by step through prospective investigations of low-evidenced items. It is important to undertake adequate treatments after considering the various conditions found individual cases.
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未來的展望 肝癌篩檢可使腫瘤能在早期被發現並接受治癒性療法,將改變整體預後。
肝癌的初級預防(Primary prevention)已有成效:肝炎的防治進步迅速,疫苗的普及可有效降低肝癌發生。 肝癌的次級預防(Secondary prevention)將逐漸收受到成效: 現有之抗病毒療法,已證實能降低病毒性肝炎患者罹癌之機率。 肝癌的三級預防(Third prevention)將逐漸受到重視:如何在有效治療肝癌之後,同時預防再發。 救援治療復發之腫瘤:很現實又重要的課題。
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Llovet JM, Bruix J. J Hepatol 2008;48:S20-37
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未來的展望 RFA將成局部治療之主流:優於其他局部治療的療效及普遍性,且仍不斷改進技術及儀器。
PEI仍有其存在之角色:屬RFA高危險之腫瘤仍需依賴此ㄧ安全又有效之治療。 合併治療將成中大型肝癌治療之趨勢:以RFA可治療大範圍之優勢,合併其他治療有其潛力。 肝動脈栓塞之技術及藥物將會有改進。 肝動脈化學治療需有更多之經驗及報告,以找出適合之病患。 標靶治療未來仍有待進一步研究。
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