肾上腺素能药物 （Adrenergic Drugs）

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1 肾上腺素能药物 （Adrenergic Drugs）
肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物，其化学结构均为胺类，故又称为拟交感胺（Sympathomimetic amines）或儿茶酚胺（Catecholamines）。 肾上腺素能拮抗剂是一类能与肾上腺素能受体结合，但无或极少内在活性，不产生或较少产生肾上腺素样作用，却能阻断肾上腺素能神经递质或肾上腺素能激动剂与受体结合，从而拮抗其作用的药物。

2 肾上腺素能受体在体内各组织分布广泛，在心血管，呼吸及内分泌等系统中具备广泛的生理功能。根据生理效应的不同，肾上腺素能受体分为-受体和β-受体。
a-受体可分为1和2亚型，其中1和2受体分别各有三个亚型。 β-受体亦分为β1、β2和β3亚型。现已知肾上腺素能受体属于一种与胞内G-蛋白偶联的跨膜蛋白受体

3 -受体兴奋时，主要表现为皮肤粘膜血管和内脏血管收缩，使外周阻力增大，血压上升。
β-受体兴奋时，心肌收缩力加强，心率加快，从而增加心排血量；同时舒张骨骼肌血管和冠状血管，松弛支气管平滑肌。 凡是能兴奋-受体及β-受体的药物，临床上用于升高血压、抗休克、止血和平喘； 具有兴奋β-受体，特别是兴奋β2-受体的药物，临床上主要用于平喘和改善微循环。 -受体拮抗剂主要用于改善微循环，治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎； β-受体拮抗剂主要用于治疗心率失常，缓解心绞痛及降低血压。

4 Metabolism,and Action Mechanism of Norepinephrine）
第一节 去甲肾上腺素的生物合成、代谢 和作用机理（Biosynthesis, Metabolism,and Action Mechanism of Norepinephrine） 一、生物合成与代谢 去甲肾上腺素（Norepinephrine）是肾上腺素能神经末 梢所释放的主要递质，也可由肾上腺髓质少量分泌。 Norepinephrine的生物合成在肾上腺素能神经细胞内和 轴突中即开始进行，不过，在此含量极少，愈到神经末 梢，含量愈高，末梢内的含量约为细胞体内的3～300

5 倍。酪氨酸（L-Tyrosine）从血液经主动转运进入
肾上腺能神经细胞后，在酪氨酸羟化酶催化下生成 多巴（L-Dopa）；再经芳基L-氨基酸脱羧酶的催化 脱羧生成多巴胺（Dopamine），后者进入肾上腺 能神经末梢的囊泡或颗粒中，经多巴胺b-羟化酶的 催化，转变成去甲肾上腺素；部分去甲肾上腺素进 而在苯乙胺-N-甲基转移酶及甲基供给体—S-腺苷 甲硫氨酸的存在下形成肾上腺素 （Epinephrine，Adrenaline）。

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8 二、作用机理 一般认为，与传出神经系统的G蛋白偶联的肾上腺素能受体是通过腺苷酸环化酶（Adenylyl cyclase，AC）或磷脂酶C（Phospholipase C，PLC）的激活而产生效应的。各种肾上腺素能受体的主要结构之间存在着差异性。 1-受体，当肾上腺素能激动剂与受体结合后，可激活磷脂酶C。被激活的磷脂酶C催化水解磷酰肌醇-4,5-二磷酸酯（Phosphatidylinositol-4,5-biphosphate，P-IP2），产生1,2-二酰甘油（l,2-Diarylglycerol，DAG）和1,4,5-三磷酸肌醇（Inositol-1,4,5-trip-hosphate，IP3），二者均为1受体的第二信使而具生理活性。IP3可引起细胞内Ca2+从贮存部位释放，胞内Ca2+浓度的提高进而促使平滑肌收缩。DAG可活化胞质蛋白激酶C（Cytosolic protein kinase C），导致血管平滑肌缓慢地收缩。

9 各种β-肾上腺素受体与特异的G蛋白偶联（Specific G proteins, Gs）, 激动剂与Gs蛋白偶联的b受体结合后，激活腺苷酸环化酶，在此酶作用下，促使ATP转化成cAMP。后者作为β-受体的第二信使调节效应细胞的生物化学过程。cAMP经磷酸二酯酶作用，迅速水解失活。2-受体的作用类似于β-受体，其不同点是2-受体与 Gi蛋白偶联，并导致抑制腺苷酸环化酶而不是使腺苷酸环化酶激活，因此产生不同的生理效应。

10 第二节 肾上腺素能激动剂（Adrenergic Agonists）
一、发展概述

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13 二、-肾上腺素能激动剂 -肾上腺素能激动剂根据其对-受体的选择性可分为1-激动剂和2-激动剂。
1-兴奋时主要引起血管收缩，肝糖原分解，钾离子释放、心脏正性变力、胃肠道平滑肌松弛及减少唾液分泌。 2-受体兴奋时，可负反馈调节Norepinephrine的释放、血小板聚集及血管收缩。 Norepinephrine可激动血管的1-受体，使血管收缩，亦具较弱的心脏1-受体激动作用，使心 肌收缩性加强，心律加快，传导加速，心排出量增加，临床常用于休克、药物中毒性低血压及上消化道出血的治疗。

14 1-受体激动剂 1-受体激动剂的代表药物为间羟胺(Metaraminol)、甲氧明(Methoxamine) 和麻黄素（Ephedrine），对心脏的刺激性较小，它们不具儿茶酚胺结构，不是COMT的底物，所以它们的作用时间比去甲肾上素长；同时，高浓度的甲氧明具有-受体阻断作用。甲氧明在体内经代谢脱O-甲基生成保留生物活性的间酚代谢物。他们主要用于手术或休克过程中低血压症状的治疗。

15 Methoxamine

16 Metaraminol

17 Ephedrine

18 1-受体激动剂噻洛唑啉（Xylometazoline）、羟甲唑啉
（Oxymetazoline）、四氢唑啉（Tetrahydrozoline）、 萘甲唑啉（ Naphazoline ）。 该类药物的结构特点是在咪唑啉环的2位与取代芳环间有 一碳桥，因此它们的结构中都具有苯乙胺的基本骨架。构 效关系研究表明，苯环邻位亲脂性取代基对1、2-受体 的亲和力是必须的，苯环对位、邻位较大亲脂性取代基的 存在可提高药物对a 1-受体的选择性，该类药物常用作治 疗鼻充血和眼充血。

19 Oxymetazoline Xylometazoline Tetrahydrozoline Naphazoline

20 2-受体激动剂 2-受体激动剂主要有2-氨基咪唑啉类的可乐定 （Clonidine）、阿可乐定（Apraclonidine）和
溴莫尼定（Brimonidine）；胍类衍生物胍法辛 （Guanfacine）和胍那苄（Guanabenz）及甲 基多巴（Methyldopa）

21 Clonidine可激动外周2-受体而使血压短暂升高。同时，Clonidine又是中枢2-受体和与检测血压相关的咪唑啉-I1受体激动剂，从而可导致血压持久下降，临床上用于治疗中度高血压。
Clonidine的pKa为8.3，在生理PH条件下80%的Clonidine被离子化，胍基上的三个氮原子共享其正电核，同时由于邻位氯原子的位阻效应，苯环与咪唑环不在同一平面。 Clonidine

22 Apraclonidine Brimonidine
阿可乐定和溴莫尼定均用于治疗青光眼。它们可激动眼内的2-受体而减少房水的产生，加强房水的外流，从而降低眼压。 Apraclonidine Brimonidine

23 2-受体激动剂 胍法辛 (Guanabenz)和胍那苄 (Guanfacine)为Clonidine的咪唑啉开环类似物，属中枢性2-受体激动剂，作用于Clonidine相似。 Guanfacine Guanabenz

24 甲基多巴（Methyldopa）经代谢活化而产生降压作用。当甲基多巴被转运透过血脑屏障进入中枢后，在芳基L-氨基酸脱羧酶的作用下，经脱羧转化成-甲基多巴胺，再经多巴胺b-羟化酶的立体选择性的氧化羟基化生成1R,2S--甲基去甲肾上腺素，后者是一2-受体激动剂，抑制交感神经冲动的传出，导致血压下降。同时代谢中间体-甲基多巴和活性代谢物-甲基去甲肾上腺素具较强的亲水性，不易透过血脑屏障而浓集于中枢，故降压作用温和、持久。

25 重酒石酸去甲肾上腺素（Norepinephrine Bitartrate）
(R)-()-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚(R,R)-二羟基丁二酸盐一水合物 (R)-()-4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-1,2-benzenediol (R,R)-2,3-dihydroxybutanedionate (1:1) salt monohydrate

26 重酒石酸去甲肾上腺素的合成

27 左旋体的药效比右旋体大27倍。 在120℃加热3min或在80～90℃与浓硫酸共热2 h，均发生消旋化。 遇光或空气易被氧化变质，在pH 6.5的缓冲液中加碘液，氧化生成去甲肾上腺素红，用硫代硫酸钠使碘色消退，溶液显红色。

28 三、β-肾上腺素能激动剂 异丙肾上腺素是典型的非选择性β受体激动剂，对 β1-、 β2-受体选择性低，当作治疗支气管哮喘，
其β1-受体激动活性可刺激心脏。 选择性β1-受体激动剂 多巴酚丁胺( Dobutamine ) 普瑞特罗(Prenalterol) 扎莫特罗(Xamoterol)

29 多巴酚丁胺Dobutamine 分子中具一手性中心。 外消旋体可直接激动1、 β1-受体，但由于二个对映体对受体选择性的差异，因此外消旋体的药理作用是选择性β1-受体激动剂。 研究表明S(-)异构体是1、 β1- 受体激动剂；R(+)异构体是1-受体阻断剂，对β1-受体激动活性仅是S(+)异构体的1/10。 因此，当其外消旋体作用于临床时，其对映体间的a效应，相互抵消，主要呈现β1--效应多巴酚丁胺主要用于治疗心脏手术后的排出量低的休克或心肌梗死并发心力衰竭，作为儿茶酚类药物。多巴酚丁胺易被COMT代谢失活，作用时间短，不能口服。

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31 选择性β2-受体激动剂 硫酸沙丁胺醇（ Salbutamol Sulfate） 1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐（1-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-(tertbutylaminol)ethanol hemisulfate）

32 硫酸沙丁胺醇合成

33 硫酸沙丁胺醇的代谢

34 四、肾上腺素能激动剂的构效关系 1、必须具苯乙胺基本结构，如碳链增长为三个碳 原子，其作用强度下降；碳链较短的苄胺同类物仅
稍有升高血压作用。由于氨基的存在，该类药物在 生理pH条件下高度电离。氨基及苯环上取代基的不 同对受体的选择性及作用时间的长短有一定影响。 2、多数肾上腺素能激动剂在氨基的β位具有羟 基，此β -羟基的存在，对活性有显著影响。其中R- 构型者具较大活性，如R-肾上腺素的支气管扩张作用 比S-构型异构体强45倍；R-异丙肾上腺素比其S-构 型异构体强约800倍。一般认为，该类药物有三部分 和受体形成三点结合即：氨基、苯环和两个酚羟基， 以及β -醇羟基。

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36 3、苯环3,4-二羟基的存在可显著增强、 β活性，但此类具儿茶酚胺结构的药物常常不能口服。如去甲肾上腺素和肾上腺素，口服后其间位羟基迅速被COMT甲基化而失活。而当儿茶酚型的二个羟基的位置被改变为3,5位二羟基或保留4位羟基，将3位羟基改变为3位羟甲基或用氯原子取代等，均能保留β活性，且由于不易被COMT酶催化代谢而可口服、长效， 如果苯环上仅保留3位羟基，则活性有所下降，而β活性几乎被消除。当苯环上无取代基时，作用减弱。麻黄碱的作用强度仅为麻黄碱的1/1000，但作用时间比后者长7倍。

37 4、侧链氨基氢被非极性烷基取代时，基团的大小对受体的选择性有密切的关系。在一定范围内，N-取代基越大，对β-受体的亲和力愈强。去甲肾上腺素主要表现为-受体激动活性，肾上腺素是、β-受体激动剂，而N-异丙基取代的异丙肾上腺素是β-受体激动剂，其可能的原因是β-受体在靠近氨基结合的天冬氨酸残基处有一个较大的亲脂性口袋，而受体不存在此口袋。当N-叔丁基取代，可提高药物对β2-受体的选择性，如Colterol是选择性的β2-受体激动剂， 当氨基H被比叔丁基更大的亲脂性基团取代时，则表现出1-受体拮抗活性，而N-双烷基取代，可使活性大大下降，毒性较大。

38 5、侧链氨基--碳原子上引入甲基，亦称为苯异丙胺类，由于甲基的位阻效应，可阻碍MAO酶对氨基的氧化、代谢脱氨，使药物的作用时间延长。同时，此甲基的引入，使药物分子产生了一个新的手性中心，该手性中心的存在，明显影响药物的生物化学性质和受体选择性。例如：-甲基去甲肾上腺素（-Methylnorepinephrine）具有四个光学异构体，其中绝对构型为1R2S的异构体活性最强，且选择性地作用于2-受体。

39 五、肾上腺素类药物稳定性 （一）自动氧化性

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41 加热时间、pH、温度对肾上腺素氧化速度的影响
℃ 加热后肾上腺素含量％ pH 3.9 pH 4.2 pH 4.5 肾上腺素 Na2SO3 3 100 91 95 115 89 90 87 84 120 69 81 83 85 67 80 6 94 74 78 86 54 50 68 0.5 －

42 （二）β-碳原子的消旋化

43 第三节 肾上腺素能拮抗剂（Adrenergic Antagonists）
一、-肾上腺素能拮抗剂 1.非选择性-受体拮抗剂 2.选择性1-受体拮抗剂

44 1.非选择性-受体拮抗剂 该类药物主要有妥拉唑啉(Tolazoline)、酚苄明(Phenoxybenzamine)和酚妥拉明(Phentolamine)等。其中酚妥拉明和妥拉唑啉均为咪唑啉衍生物，都是非选择性-受体拮抗剂，它们以氢键、离子键或范德华力与-受体结合，此种结合或解离按质量作用定律进行。因此，这类-受体拮抗药为竞争性的，作用时间短暂。由于分子中含组胺的部分结构，故有较强的组胺样作用。常见皮肤潮红，胃酸分泌增加，易诱发溃疡等不良反应。

45 Tolazoline Phentolamine

46 酚苄明是一种β-氯乙胺类衍生物，其化学结构与抗肿瘤药氮芥类似，不过仅含有一个卤代烷基，故是一种具高度反应活性的烷化剂。
在生理pH条件下，易发生分子内环化而成为具有高度反应性的三元环状乙撑亚铵离子，进而与-受体中的亲核基团如巯基、羟基、氨基等发生烷基化反应，生成稳定的共价键化合物，不能被Epinephrine逆转，所以，作用较持久，是一种非竞争性-受体阻断药。

47 由于乙撑亚铵离子的活性较大，缺少选择性，在体内易与其他酶类发生烷基化反应，因而毒性和副作用较多，使用有限。临床上主要用于缓解嗜铬细胞瘤的交感样效应。因为肾上腺素骨髓的嗜铬细胞瘤可产生大量Epinephrine和Norepinephrine而引起血压升高和交感神经兴奋。

48 2.选择性1-受体拮抗剂 1-受体拮抗剂是20世纪60年代后期发展起来的一类降压药。它能选择性地阻断1-受体而不影响2-受体，能松弛血管平滑肌，不引起反射性心动过速，因此，副作用较轻，且口服有效。哌唑嗪（Prazosin）是第一个被发现的1-受体拮抗剂，后来，又发现了不少同类物，如特拉唑嗪（Terazosin）、多沙唑嗪（Doxazosin）等。该类药物主要用于良性前列腺增生及高血压病的治疗。 选择性1-受体拮抗剂的其他结构类型还有坦洛新（Tamsulosin）和萘哌地尔（Naftopidil）

49 Terazosin Prazosin Doxazosin
这类药物多为2-哌嗪-4-氨基-6,7-二甲基喹唑啉的衍生物。其作用及作用机制相似，其区别仅在于哌嗪环氮原子上取代基的不同，由此引起各个药物在某些药物动力学性质上的明显不同。

50 Tamsulosin是一种苯丙胺的衍生物, 对1-受体的选择性更强，在治疗良性前列腺增生时对心血管的不良反应较Terazosin和Doxazosin小

51 Naftopidil能够抑制1-受体引起的血压升高，对突触前膜2-受体无影响。在临床前实验研究中，该药可降低麻醉犬外周阻力、扩张外周血管，但对心输出量无明显影响。Naftopidil对多种高血压模型动物有降压作用，降压作用持续时间长，降压时不引起反射性心动过速。此药还能降低前列腺及尿道的交感张力，降低尿道内压，改善前列腺肥大引起的排尿困难

52 二、β-肾上腺素能拮抗剂 β-肾上腺素能拮抗剂可竞争性的与β-肾上腺素能受体结合从而阻断肾上腺素能神经递质或β-激动剂的效应，主要包括对心脏兴奋的抑制作用和对支气管及血管平滑肌的舒张作用等。可使心率减弱，心输出量减少，心肌耗氧量下降，还能延缓心房和房室结的传导。临床上主要用于治疗心律失常，缓解心绞痛以及降低血压等，是一类应用较广的心血管疾病治疗药。

53 β-受体拮抗剂的发展概述 β-受体拮抗剂，最初是从Isoprenalin的结构改造中发现的。当Isoprenalin儿茶酚结构中的二个酚羟基被二个氯原子取代时，得到了第一个β-受体阻断药二氯异丙肾上腺素（Dichloroisoproterenal，DCI），在高浓度时能阻断肾上腺素能神经递质引起的支气管扩张、子宫松弛和心脏兴奋的效应，但由于DCI仍有较强的内源性肾上腺素样活性而未曾应用于临床。当进一步用碳桥替代两个氯原子后，得丙萘洛尔（Pronethalol），后者几乎没有内源性肾上腺素样作用，但有中枢神经系统的副作用及致癌作用，亦未被临床应用。

54 Dichloroisoproterenal，DCI

55 Pronethalol

56 当Pronethalol的萘基乙醇胺结构中引入一个氧亚甲基（OCH2），并将侧链从萘环的C-2位移到C-1位后，产生了第一个临床成功应用的β-受体拮抗剂普萘洛尔（Propranolol），同时芳氧基丙醇胺作为β-受体拮抗剂的基本结构得到了肯定。

57 Phenylethanolamines Aryloxypropanolamines 自Propranolol问世以来，经深入研究发现了数以千计的β-受体阻断剂，它们绝大多数有β-受体激动剂异丙肾上腺素分子的基本骨架，按其化学结构可分为苯乙醇胺类（Phenylethanolamines）和芳氧基丙醇胺类（Aryloxypropanolamines）。

58 随着分子生物学的发展，人们发现β-受体可分为β1、β2和β3三种亚型，β1-受体主要分布在心脏，β2-受体主要分布在支气管和血管平滑肌，β3-受体主要分布在脂肪组织。
各种不同的β-受体拮抗剂对β1、β2-受体亚型的亲和力有差异。可将β-受体拮抗剂区分为三种类型： ①非选择性β-受体拮抗剂：该类药物对β1、β2-受体无选择性，在同一剂量时，对β1和β2-受体产生类似幅度的拮抗作用，故又称β-受体拮抗剂。在治疗心血管疾病时，因同时阻断β2-受体而可引起支气管痉挛和哮喘等副作用。 ②β1-受体拮抗剂：该类药物对心脏的β1-受体具高选择性，对外周受体拮抗作用较弱。 ③混合型/β-受体拮抗剂：该类药物对、β-受体的拮抗作用选择性不强，但对b-受体的拮抗作用强于对-受体的拮抗作用，临床主要用于高血压的治疗。

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63 盐酸普萘洛尔（Propranolol Hydrochloride）
1-[(1-甲基乙基)氨基]-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐 （1-[(1-Methyethyl)amino]-3-(1-naphthyloxy)-2-propanol hydrochloride）

64 盐酸普萘洛尔的合成

65 b-受体拮抗剂的构效关系 1、b-受体拮抗剂的基本结构要求与b-受体激动剂Isoprenalin相似。因二者作用于同一受体，显然，苯乙醇胺类拮抗剂苯环与氨基间的原子数与Isoprenalin完全一致。芳氧基丙醇胺类的b-受体拮抗剂虽然其侧链较苯乙醇胺类多一亚甲氧基，但分子模型研究表面，在芳氧基丙醇胺类的较低能量构象中，芳环、羟基和氨基可与苯乙醇胺类阻断剂完全重叠，因此亦符合与b受体结合的空间要求。

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67 2、b-受体拮抗剂对芳环部分的要求不甚严格，可以是苯、萘、芳杂环和稠环等。环的大小、环上取代基的数目和位置对b-受体拮抗活性的关系较为复杂，一般认为芳环的种类和环上取代基的位置对b-受体拮抗作用的选择性存在一定关系。在芳氧基丙醇胺类中，芳环为萘基或结构上类似于萘的邻位取代苯基化合物，如Propranolol、Timolol、Pindolol等对b1、b2-受体的选择性较低，为非选择性b-受体拮抗剂。苯环对位取代的化合物，通常对b1-受体具有较好的选择性，如Atenolol、Betaxolol、Bisoprolol等。此外，芳环及环上取代基的不同，常常影响分子的脂溶性，从而影响其代谢方式，脂溶性较高的阻断药主要在肝脏代谢，水溶性较高时，主要经肾代谢排泄。因此，在临床应用时，可根据患者的耐受性，选择适当的药物。

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69 3、b-受体拮抗剂的侧链部分在受体的结合部位与b-激动剂的结合部位相同，它们的立体选择性是一致的。研究表明：在苯乙醇胺类中，与醇羟基相连的b碳原子为R-构型，具较强的b-受体阻断作用，其对映体S-构型的活性则大为下降，直至消失。在芳氧基丙醇胺类中，由于氧原子的插入，使连于手性碳原子上的取代基先后次序的排列发生了改变，其S-构型在立体结构上与苯乙醇胺类的R-构型相当，所以，具S-构型的芳氧丙醇胺类阻断剂的作用大于其对映体，如左旋S-构型的Propranolol，抗Isoprenalin引起的心动过速的强度为其右旋体R-构型的100倍以上。

70 4、侧链氨基上取代基对b阻断活性的影响大体上与b-激动剂相似，常为仲胺结构，其中以异丙基或叔丁基取代效果较好，烷基碳原子数太少或N,N-双取代，常使活性下降。