Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs

Presentation on theme: "Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs"— Presentation transcript:

1 Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs
第十三章 非甾体抗炎药 Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs

2 非甾体抗炎药（NSAIDs ） Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs
NSAIDs抑制前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)等炎性介质，具有优良的抗炎、镇痛和解热作用，其临床应用极为广泛，是仅次于抗感染药的第二大类药。 目前已有百余种NSAIDs上市，NSAIDs已成为处方药和非处方药中用量最大的药物之一。 据估计，全球每天有3000－4000万患者应用NSAIDs，其中60岁以上老人超过40%。 NSAIDs每年的销售额已超过20亿美元，且每年还在递增。

3 The development of NSAIDs
可的松、强的松 steroidal anti- inflammatory drugs, SAIDs 1950s nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs 1950s Phenylbutazone 保泰松 1970s COX NSAIDs 1960s Indometacin 吲哚美辛 1970s ibuprofen 布洛芬 1980s 舒林酸、阿西美辛 奈丁美酮、吡罗昔康 1990s COX-2 选择性 COX-2抑制剂

4 NSAIDs的不良反应 据美国FDA的资料，在药物引发的不良反应中，NSAIDs引起的不良反应占1/3。NSAIDs常见的不良反应有胃肠道反应、肝肾损害、血液系统不良反应和变态反应等，其中0.2%～0.4%致死。 流行病学调查结果显示，使用NSAIDs的人群，25%出现胃肠道(GI)副作用，15%~20%长期服用者可出现严重GI并发症(包括溃疡、出血和穿孔)。美国每年因NSAIDs诱发GI损伤而死亡的人数高达16500，每年用于治疗NSAIDs的GI副作用的费用就高达40亿美元。我国虽无这方面的统计数字报道，但情况大体上类似。

5 NSAIDs Antipyretic Analgesics(解热镇痛药)
Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs， (NSAIDs,非甾体抗炎药) Disease Modifying Anti-rheumatic Drugs, (DMARDs, 改善病情抗风湿药) Drugs Used to Treat Gout （用于治疗痛风的药）

6 Section 1 The Mechanism of Action of NSAIDs
Inflammation is a normal, essential, protective response to any noxious stimulus that may threaten the host . The symptoms of inflammation is pain, and fever.

7 1. Pathology of inflammation （炎症的病理）
抗原进入机体 补体的活化 抗原－补体－抗体免疫复合物的形成 化学炎症介质的形成并释放 关节细胞的活化

8 炎症的顺序 初期损伤引起释放炎症介质（如组胺、5-羟色胺、溶酶体酶、缓激肽、白三烯和前列腺素等）； 扩张血管； 增加血管通透性和渗出液；
白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用； 结缔组织细胞的增生。

9 The mediators of inflammation（炎症介质）
A large number of substances - the so-called mediators of inflammation - are formed or release either concurrently or in successive time sequences at the site of injury from various cell sources in the response to an etiologic factors.

10 Prostaglandins (前列腺素,PGs)
One of the mediators of inflammation is prostaglandins（PGs）. PGs are also a sort of important biological substances. Considerable evidence has supported a role for PGs as primary contributors to conditions of inflammation, pain, and fever and NSAIDs act by inhabiting the biosynthesis of PGs through COX.

11 2. The biosynthesis and action of PGs and related compounds
(前列腺素) Arachidonic acid (AA, 花生四烯酸) metabolism Thromboxane (TXs, 血栓素) Leukotriene (LTs,白三烯) biological activity

12 1) The structure of PGs PGs是一族含五元环和两条侧链的20个碳不饱和羟基脂肪酸，基本结构是前列腺烷酸（Prostanoic acid)。

13 按环戊烷上的取代基不同PGs分为

14 The nomenclature of PGs
侧链上双键数目用下标的阿拉伯数字附在后面； 根据9位取代基的立体化学，在阿拉伯数字后面加上а或β。

15 PGG2

16 PGH2

17 PGE2

18 6－keto－PGF1

19 PGF2α The αrefers to the stereochemistry of the OH at C9, below and therefore on the same side (cis) of cyclopentane ring as the OH on C11.

20 PGD2

21 PGI2

22 The biosynthesis and action of PGs
SAIDs NSAIDs

23 PGs的致炎作用 PGE2和PGI2：扩张血管，提高血管通透性，促进血浆渗出而导致水肿，并且能增强其它炎症介质的致炎作用，促进炎症发展；刺激白细胞的趋化性，抑制血小板聚集。 外周PGE2虽有一定的致痛作用，但它主要是能显著地提高痛觉神经末梢对缓激肽等致痛物质的敏感性，产生持续性的钝痛。 致热原引起体温的升高与下丘脑PGE2的合成与释放。中枢PGE2是最强的致热物质之一，引起体温升高。

24 2)The biosynthesis and action of TXs （血栓素的生物合成和作用)
The basic structure of thrombanes (TXS) is thrombanoic acid (血栓素烷酸)

25 Biosynthesis of prostacyclin and TXs
血小板聚集

26 3) The biosynthesis and action of LTs
AA除COX途径合成PGs、TXs外，还可通过脂氧酶合成白三烯（leukotrienes, LTs)。

27 Biosynthesis of LTs

28 LTs的致炎作用 LTs及其降解产物在类风湿关节炎、痛风渗出液内具有较高的浓度。它促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症反应的扩大与加剧。
LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。引起炎症部位白细胞的聚集，加重炎症症状。 LTC4和LTD4是过敏性慢反应物质的主要成分，能增加血管通透性，促进血浆渗出，对许多过敏性炎症的发生起重要作用。

29 3) Mechanism of Action of NSAIDs
NSAIDs抑制AA代谢，使PGs的生物合成受阻，起到抗炎、解热、镇痛的作用。 抑制COX途径，也能抑制TXA的生物合成。特别是阿司匹林可选择性抑制血小板合成TXA2。因而可用于防治脑动脉和冠状动脉的栓塞。 胃肠道分泌的PGs，对胃黏膜有保护作用，大多数NSAIDs在抑制炎症部位的PGs合成的同时，也抑制了胃壁细胞的PGs的分泌。NSAIDs大都有胃肠道副作用。 COX代谢途径受阻，使更多的AA进入5-LOX的代谢途径，使LTs的生成增加，导致炎症进一步发展。

30

31 Section 2 Antipyretic Analgesics 解热镇痛药
Anilines (苯胺类) Salicylic acid derivatives (水杨酸类) Pyrazolone derivatives (吡唑酮类)

32 1. Anilines toxicity anemia(贫血) carcinogenesis toxicity

33 Metabolism of phenacetin
Hepatotoxic 肝毒的

34 Paracetamol (扑热息痛) N-(4-Hydroxyphenyl)-acetamide
N-（4-羟基苯基）-乙酰胺，又称醋氨酚(acetaminophen)。

35 Metabolism of paracetamol
toxicity N-acetylcystein

36 Pharmcologic activity
Paracetamol, which inhabits COX, has analgesic and antipyretic activities, but it doesn’t have inflammatory activity. Paracetamol clinically used as fever, headache, neuralgia(神经痛) and dysmenorrhea (痛经).

37 2. Salicylic acid Derivatives
In 1838, Piria made Salicylic acid from salicin. Buss first described the antipyretic and antirheumatic effects of sodium salicylate in 1875. It was not until 1898 that Hoffman prepared acetylsalicylic acid (Aspirin).

38 Salicylic acid Derivatives
The major chemical classes of salicylates used in medicine are the esters, salts, and amides of salicyclic acid obtained by substitution at the carboxyl group, and the salicylate esters of organic acids that are obtained by substitution at the phenolic OH group and that have an intact carboxyl group.

39 The development of salicylic acid derivatives

40

41 Aspirin (阿司匹林) 2-(Acetyloxy)benzoic acid, Acetylsalicylic Acid
2-（乙酰氧基）苯甲酸

42 Synthesis of asprin

43 allergic response (过敏反应)
Side product allergic response (过敏反应) >0.003%

44 Chemical property Aspirin is hydrolyzed to salicylic acid and acetate when met with wet or dissolved in based solution.

45 Stability of asprin 碱、光线、高温、微量金属离子催化

46 Absorption in the body Asprin is an acidic drug (pKa=3.5), therefore, absorbed from the stomach, but mainly from the upper part of the small intestine.

47 Metabolism of asprin majority

48 Pharmacologic activity of aspirin
Aspirin is an irreversible inhibitor of COX, having analgesic, antipyretic and anti-inflammatory activities. It is clinically used to treat fever, headache, toothache, neuralgia (神经痛) and dysmenorrhea (痛经). It is the first choice in the treatment of acute rheumatic fever (急性风湿热) and rheumatoid arthritis (类风湿性关节炎).

49 阿司匹林预防血栓形成作用 低浓度阿司匹林能抑制COX-1活性，减少血小板中TXA2的生成而影响血小板聚集。
小剂量（40～80mg）阿司匹林即可抑制血小板聚集，延长出血时间，防止血栓形成，作用持续2～3d，用于预防心肌梗塞、脑血栓及手术后血栓形成等。

50 阿司匹林的其它作用 最近研究表明，脑内COX－1过度表达与老年性痴呆有关，每日服用阿司匹林100mg对老年性痴呆有阻遏作用。
也有报道孕妇血中，TXA2/PGI2比值增高与妊娠高血压综合症和先兆性子痫的发生有关，每天服用40～80mg阿司匹林可明显降低妊娠高血压综合症的发生率和减少先兆子痫的危险。

51 阿司匹林的不良反应 阿司匹林的不良反应较多，主要表现为: 胃肠道反应 凝血障碍 过敏反应 水杨酸反应 瑞氏综合症

52 胃肠道反应 口服羧基对胃粘膜有直接刺激作用，引起恶心、呕吐、上腹不适等，较大剂量或长期服用易诱发胃炎、胃溃疡和胃出血。
其实主要原因是阿司匹林对COX－1抑制作用强，减少了对胃粘膜有保护作用的PGE2的合成。

53 凝血障碍 由于抑制血小板聚集，一般剂量即可使出血时间延长，大剂量（5g/d以上）或长期服用还能抑制凝血酶原，造成出血倾向。
严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏症和血友病患者禁用本品。 手术前一周病人和产妇临产前停用，以免造成术后或产后出血。

54 过敏反应 少数患者可出现荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克以及阿司匹林哮喘。
可能是因为COX被抑制，AA进入LOX代谢途径，使LTs相对增加，因而诱发哮喘。 也可能是PGE2的生成，使支气管收缩。 哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用本品。

55 水杨酸反应 大剂量时可引起中毒反应，表现为头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣以及视力和听力减退等，总称为水杨酸反应。严重者可致过度换气、酸碱平衡失调、高热、神经错乱、昏迷，应立即停药，静脉滴注碳酸氢钠以碱化尿液，加速水杨酸盐从尿排出。

56 瑞氏综合症 病毒感染伴发热的儿童和青年服用阿司匹林后有发生该综合症的危险，表现为惊厥、呕吐、谵妄及昏迷等。
此症虽然少见，但死亡率较高，应予注意。 水痘或流行性感冒等病毒性感染者应慎用阿司匹林，可用扑热息痛代替。

57 阿司匹林剂型改变 近年来，人们通过剂型改变提高其疗效并减少了不良反应。
阿司匹林肠溶片对胃的刺激小，适用于长期大量服用，主要用于治疗皮肤粘膜淋巴结综合征。小剂量的肠溶性阿司匹林已广泛用于防治心血管疾病。 巴米尔为阿司匹林的水溶片，其特点为水中溶解迅速，口服吸收完全，作用快，疗效显著。

58 3. Pyrazolone derivatives (吡唑酮类)

59 氨基比林 氨基比林的解热镇痛作用优于安替比林。
氨基比林可引起白细胞减少和粒细胞缺乏症。1922年～1934年美国和欧洲应用氨基比林死亡达2100多人，列为本世纪国际上发生最大的药害事件之一。 氨基比林单剂1982年卫生部公布为淘汰品种，仅作为某些复方解热镇痛药的成分。

60 Section 3 NSAIDs 1. 3,5- Pyrazolidinedione derivatives (3,5-吡唑烷二酮类)
2. Arylalkanoic acids (芳基烷酸类) 3. N－芳基邻氨基苯甲酸类（灭酸类） 4. 1，2-苯并噻嗪类 5. 选择性COX-2抑制剂 6. 其它类

61 1. 3,5- Pyrazolidinedione Derivatives （3，5-吡唑烷二酮）
抗炎活性增加

62 保泰松 保泰松口服吸收快而完全，抗炎抗风湿作用很强而解热镇痛作用较弱。
保泰松游离型药物可穿透滑膜，关节腔中药物浓度可达血药浓度的50％，停药后关节腔中药物保持有效浓度达3周之久。故保泰松广泛应用于风湿性和类风湿性关节炎及强直性脊柱炎的治疗达30余年之久，尤以急性进展期疗效较好。 较大剂量可促进尿酸排出，可用于治疗急性痛风。 保泰松的不良反应较多且严重，约有10～15％的患者由于不能耐受而停药。不良反应包括胃肠道副作用、肾损伤、再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症。

63 羟布宗 其作用、临床用途及不良反应与保泰松相似，但无促进尿酸排除的作用，毒性较低，副作用也较轻。

64 2. Arylalkanoic acids 这类药包括的品种较多，是目前研究开发速度较快的一类，已有数十种上市，其中如布洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、酮洛芬、依托度酸等已在国内外得到广泛使用。

65 The classification of arylalkanoic acids
Arylacetic acid derivatives Arylpropic acid derivatives

66 1) Arylacetic acid derivatives
Indole acetyl acids （吲哚乙酸类） Other arylacetic acids（其它芳基乙酸类药物） Bioprecursor of arylacetic acids (芳基乙酸类的生物前体)

67 The discovery of indomethacin
350 indole acetyl acid derivatives

68 Indomethacin (吲哚美辛)

69 Pharmacologic activity
Indomethacin possessed 1085 times the anti-inflammatory activity and 25 times the antipyretic activity of phenylbutazone, 10 times the antipyretic activity of aminopyrine, and about 10 times the analgesic potency of aspirin. Indomethacin inhibits PGs biosynthesis through COX. Indomethacin is available for the treatment of rheumatoid and acute gouty arthritis, ankylosing spondylitis (强直性脊椎炎), and moderate to severe osteoarthritis in a number of dosage forms.

70 Side effects GI tract (nausea, dyspepsia 消化不良, and diarrhea 腹泻)
CNS (headache, dizziness 头晕, and vertigo 眩晕) and the ears (tinnitus 耳鸣) Many individuals must discontinue its use. Administration of indomethacin with food or milk decreases GI side effects.

71 The SARs of indomethacin
pKa ArCO>R RO, (CH3)2N,Ac,F Cl,F,CH3S>CH3SO,SH>CF3

72 Sulindac (舒林酸) Bioisosterism 生物电子等排 Z > E

73 舒林酸 舒林酸的作用与应用均与吲哚美辛相似，抗炎作用约为吲哚美辛的一半，镇痛效果略强于吲哚美辛。
特点是起效慢，作用较持久，不良反应少，耐受性好。

74 Metabolism of sulindac
bioprecursor (生物前体)

75 Pharmacologic activity
Sulindac produces fewer GI side effects, such as bleeding, and ulcerations, than indomethacin. The active metabolite has a plasma half-life approximately twice that of the parent compound, t1/2 is about 7h。 Sulindac is indicated for long-term use in the treatment of rheumatoid arthritis, osteoarthritis, ankylosing spondylitis, and acute gouty arthritis.

76 Tolmeitin sodium(托美丁钠)
本品经动物试验证明具有较强的解热作用，其消炎和镇痛作用分别为保泰松的3.13倍和8~15倍，已被临床肯定为一种安全、低毒、速效和副作用小的药物。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。

77 Diclofenac Sodium (双氯芬酸钠)

78 Pharmacologic activity
本品是抗炎、抗风湿的首选药物之一，能有效缓解各种与炎症有关的症状。 副作用小，服用剂量小，对心血管系统及中枢神经系统无影响. Diclofenac sodium is indicated for the treatment of rheumatoid arthritis, osteoarthritis, and ankylosing spondylitis.

79 Mechanisms of action of diclofenac
Inhibition of COX (PGs,TXs); Inhibition of 5-LOX(LTs, particularly LTB4); Inhibition of AA release and stimulation of its re-uptake (reduction of AA ).

80 Nabumetone (萘丁美酮) bioprecursor
Nabumetone is a nonacidic drug, which results in its side effects to be minimized. Nabumetone is indicated for the acute and chronic treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis.

81 Fenbufen (芬布芬) bioprecursor 本品为COX抑制剂、长效、副作用特别是胃肠道反应小。

82 2) Arylpropic acid derivatives
Ibufenac hepatotoxic （肝毒的） 布洛芬（Ibuprofen）

83 芳基丙酸类的构效关系 1. 羧基应连接在一个具有平面结构的芳香核上，其间相距一个或一个以上的碳原子；
2. 羧基的α位应引入一个甲基以限制羧基的自由旋转，使其构型适合与受体或有关酶结合； 3. 由于α－甲基的引入，产生手性中心； 4. 芳环取代基以间位的F、Cl等吸电子基取代，抗炎作用较好。间位使第二个疏水性取代基处于与苯环非共平面，适合与受体结合； 5. 第二个疏水取代基Ar对于产生抗炎活性很重要， Ar一般处于α－甲基乙酸的对位，间位亦可。

84 6.具有α－芳基丙酸的药物都含有一个手性碳原子，由于药物在体内对酶的抑制作用，膜转移以及与受体结合等均与药物的立体化学有关，故这类药物的对映体在生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异，通常它们的（S）异构体比（R）异构体活性高。 布洛芬、酮洛芬、萘普生已有S－异构体上市。

85 Racemic of Ibuprofen S-(+)-isomer R-(-)-isomer active in the body

86 Some drugs with arylpropic acid
氟比洛芬（Flurbiprofen） 布洛芬（Ibuprofen） 萘普生（Naproxen） 酮洛芬（ Ketoprofen） 非诺洛芬（fenoproxen）

87 布洛芬 （Ibuprofen） α-methyl-4-(2-methylpropyl)benzeneacetic acid
α-甲基-4-(2－甲基丙基)苯乙酸

88 Synthesis of Ibuprofen

89 体内作用 本品消炎作用与阿司匹林相似，但副作用相应较小，对肝、肾及造血系统无明显副作用，胃肠道副作用小是其优点。
用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎及咽喉炎等。

90 3. N－芳基邻氨基苯甲酸类 此类药物又称为灭酸类药物，具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。
与其它NSAIDs相比并无优点。

91 N－芳基邻氨基苯甲酸类药物 Drugs X R1 R2 R3 甲芬那酸 Mefenamic acid CH CH3 H 氟芬那酸
flufenamic acid CF3 甲氯芬酸 Meclofenamic acid Cl 氯芬那酸 chlofenamic acid 尼氟酸 nifenamic acid N 氯尼辛 flunixin

92 灭酸类药物的主要副作用 主要不良反应为胃肠道反应，重者发生胃溃疡和出血；偶可引起溶血性贫血和肝肾功能损害。 氯灭酸不良反应少。

93 4. 1,2－苯并噻嗪类 1，2—苯并噻嗪类药物也称昔康类(oxicam)，是一类在化学结构中含有烯醇型结构，半衰期较长的长效消炎镇痛药。

94 Piroxicam (吡罗昔康) 吡罗昔康具有长效抗风湿，服量小，疗效显著，奏效迅速度持久等特点。
长期服用耐受性较好，副反应较小。它是该类药物中第一个在临床上使用的药物。

95 Sudoxicam (舒多昔康) 舒多昔康为长效药物，一天仅服药一次，口服吸收快，胃肠道耐受性较好。

96 Meloxicam（美洛昔康） 美洛昔康体外具有高度的COX—2选择性抑制作用，第I、II期临床研究显示，对慢性风湿性关节炎的抗炎、镇痛效果与萘普生、吡罗昔康相同，但对胃、十二指肠溃疡诱发作用较吡罗昔康弱，肾耐受性好。 本品用于治疗急性骨关节炎、长期治疗类风湿性关节炎。现已上市。

97 Tenoxicam (替诺昔康) Bioisosterism 生物电子等排 替诺昔康消炎镇痛作用与吡罗昔康相当，为一天给药一次的长效抗炎药，口服吸收迅速且完全，结药后30min疼痛消失。

98 lornoxicam (氯诺昔康) Bioisosterism 氯诺昔康主要用于治疗骨关节炎，手术后疼痛，偏头痛等。

99 Cinnoxicam （辛诺昔康） prodrug of piroxicam
辛诺昔康可改善母体药物的胃肠道的耐受性，其亲脂性比母体吡罗昔康大，因而吸收慢，血药到达峰值时间较晚，较少产生胃肠道反应。

100 Ampiroxicam (安吡昔康) prodrug of piroxicam
安吡昔康口服后被酶水解为吡罗昔康而显示活性。具有与吡罗昔康同等的镇痛、抗炎作用，胃粘膜损伤诱发作用较吡罗昔康弱。

101 Piroxicam (吡罗昔康) 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-(carboxamide-1,1-dioxide) 4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物 本品为第一个临床上使用的长效抗风湿药，每日一次。适用于类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风等。

102 Synthesis of piroxicam
Grbriel-Colman

103 5. 选择性COX－2抑制剂 胃肠道副作用是由于药物的酸性刺激特别是药物抑制PGE2的合成引起的。
20世纪90年代初发现环氧酶存在两个亚型COX-1和COX-2。

104 COX-1和COX-2 COX-1广泛分布于各组织中，可介导生理性的PGs合成，如保护胃粘膜、维持肾血流灌注和血小板聚集；

105 COX-1 and COX-2

106 NSAIDs对COX抑制作用 由于传统NSAIDs对COX-1和COX-2选择性差，在抑制炎症部位的COX-2，阻止炎症介质PGs合成而产生抗炎疗效的同时，不可避免抑制COX-1，减少了生理性PGs生成，导致胃肠道反应、影响血小板凝聚和正常的肾功能。

107 选择性COX－2抑制剂 COX-2的结构与COX-1有差异，由缬氨酸代替了异亮氨酸，形成一个空穴，因此可寻找选择性COX－2抑制剂。
1999年塞来昔布、罗非昔布上市，而后瓦德昔布、帕瑞昔布和依妥昔布因此上市。

108 COX－2抑制剂的发展

109 Celecoxib 塞来昔布又称西乐葆，由美国辉瑞公司和西尔公司联合开发的第一个特异性COX-2抑制剂，1999年上市。

110 体内作用 塞来昔布对COX-2的抑制是对COX-1抑制的375倍，用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎。
胃肠道副反应较传统NSAIDs明显减少。 塞来昔布与磺胺类药物可发生交叉过敏反应，对磺胺类药物过敏病人禁用。 对肾衰有不良反应。

111 苄达明 （Benzydamine） 本品消炎、镇痛作用较吲哚美辛强，但抗风湿作用软弱，对手术后及外伤等引起的炎症和疼痛有较明显的消炎、镇痛作用。

112 Section 4 Disease Modifying Anti-rheumatic Drugs (改善病情抗风湿药)
NSAIDs虽然在风湿性关节炎的抗炎。止痛方面十分有效，但不能预防或阻止类风湿关节炎的病理进程。 近年来亦开始应用慢作用抗风湿药，也称为改善病情的抗风湿药(DMARDs)。这类药物能抑制组织和关节的进行性损伤，延缓或阻止病情发展。

113 DMARDs include Gold compounds (金制剂) sulfhydryl compound（巯基化合物 )
Immunomodulator (免疫调节剂) anticancer drugs(抗癌药物)

114 Gold compounds Gold sodium thiomulate
inhibits lysosomal (溶酶体的) enzymes

115 D-Penicillamine (D—青霉胺)
D—青霉胺为免疫调节剂，能使抑制的T细胞和吞噬细胞的功能恢复正常而达到治疗的目的。

116 antimalarial agent (抗疟药)
氯喹和羟氯喹具有免疫抑制作用。

117 cytotoxic drug(细胞毒药物)
细胞毒药物具有强烈的免疫抑制作用，毒性也强，尤其是骨髓毒性。常用的细胞毒药物有环磷酰胺(cyclophosphamide)、苯丁酸氮芥(ciclosporin)、甲氨蝶呤(Methotrexate) 。 环孢素(ciclosporin)是很强的免疫抑制剂，但它对骨馈的毒性不大。 大分子免疫调节剂在风湿病治疗中的应用也逐渐引起人们广泛注意，今后亦将成为寻找治疗关节炎新药方面一个重要的研究领域。

118 Section 5 Drugs Used to Treat Gout 用于治疗痛风的药物
痛风是由于体内嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少而引起的一种疾病。 主要表现为血中尿酸过多，反复发作性关节炎及肾脏损害等。 当尿酸盐浓度超过其饱和溶解度时便可沉积于关节、滑囊、软骨、肾脏、结缔组织中，刺激组织引起痛风性关节炎、痛风性肾病和肾尿酸盐结石等。

119 治疗痛风的药物分为 一、抗急性痛风性关节炎的药物 二、抗血中尿酸过高的药物

120 一、抗急性痛风性关节炎的药物 NSAIDs 秋水仙碱 促肾上腺皮质激素及皮质激素

121 NSAIDs 大多数NSAIDs能快而有效地缓解疼痛、减轻炎症，特别是在痛风发作后不久服用能迅速控制症状。
吲哚美辛是目前广泛应用的首选药物，可在2～4h内缓解疼痛。 NSAIDs因有副作用使其应用受到限制，特别是患有肾功能紊乱的老年患者危险性最大。

122 秋水仙碱 （ Colchicine） 秋水仙碱抑制中性白细胞对尿酸盐结晶的吞噬作用。 本品副作用较多，但仍是痛风发作的预防中的首选药。

123 二、抗血中尿酸过高的药物 纠正高尿酸血症可预防痛风。

124 纠正高尿酸血清的药物 （一）促进尿酸排泄的药物 （二）抑制尿酸生成的药物

125 （一）促进尿酸排泄的药物 这类药物如丙磺舒、磺吡酮等能抑制肾小管对尿酸的重吸收，促进尿酸排泄，降低血清尿酸盐浓度。因此可以减少关节变形及痛风结节。 但这些药物不适用于急性痛风。

126 不良反应 使用促尿酸排泄药物最大的潜在性危险是在尿中形成尿酸结晶，尿酸在肾小管、骨盆或输尿管中沉积引起肾结石或肾功能衰退。
为降低上述危险性，可在用药时采取开始时用低剂量，随后慢慢增加，以维持较高的尿容积，最好同时服用碳酸氢钠以碱化尿液。

127 Sulfinpyrazone （磺吡酮）

128 Probenecid (丙磺舒) 化学名4-[(二正丙氨基)磺酰基]苯甲酸
本品竞争性抑制肾小管对尿酸的重吸收，促进尿酸的排泄，临床上主要用于慢性痛风，因此可以减少关节变形及痛风结节。不适于急性痛风。 丙磺舒可使青霉素、头孢菌素等药物排泄减慢，作用时间延长。

129 （二）抑制尿酸生成的药物 抑制尿酸生成的药物是阻断尿酸盐合成的最终步骤，减少尿酸盐产生而增加其前体药黄嘌呤和次黄嘌呤的生成。该类药物适合于尿酸盐产物增加的患者。 尿酸是嘌呤及核酸的分解代谢最终产物。人体的尿酸来源是由体内合成的嘌呤类物质经次黄嘌呤及黄嘌呤转变的核酸分解及食物中嘌呤类分解而成。

130 尿酸的生物合成途径

131 Allopourinol（别嘌醇）

132 体内作用 别嘌醇是次黄嘌呤的类似物，唯一在临床上应用的黄嘌呤氧化酶抑制剂。
主要用于确定性痛风患者的治疗，特别是同时有尿石形成者。因该药对尿酸和氧化钙性肾结石病患者具有预防效果，对肾病患者尤为适用。它也适用于继发性痛风、骨髓及骨髓增殖性疾病，以及细胞过度更新者的治疗。 主要副作用为高敏性及严重过敏反应。

133 小 结 掌握非甾抗炎药的作用机理。 掌握非甾抗炎药的结构类型。
小 结 掌握非甾抗炎药的作用机理。 掌握非甾抗炎药的结构类型。 掌握药物扑热息痛、阿司匹林、布洛芬、吡罗昔康，熟悉安乃近、萘普生、双氯芬酸钠、丙磺舒。 掌握芳基丙酸类抗炎药的构效关系。 熟悉抗痛风药。