第三节　 遗传因素对药物作用的影响.

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1 第三节　 遗传因素对药物作用的影响

2 一、遗传因素对药代动力学的影响 影响药代动力学的因素是多方面的，但遗传因素起决定性作用。研究表明药物代谢多肽性涉及药物代谢酶的遗传变异。

3 许多药物代谢酶具有遗传性变异（表9-1），其中大多数表现为遗传药理学多态性。
遗传药理学多态性是一种单基因性状，由同一正常人群中的同一基因位点上具有多个等位基因引起，并由此导致药物和机体的相互反应出现多种表型。这多个等位基因中的任何一对等位基因决定的表型的发生频率应在1%以上。如果发生率低于1%，则称为罕见性状，由自发性突变引起。

4 表9-1 遗传性药物代谢酶变异 丁酰胆碱酯酶（BChE） 乙醛脱氢酶（ALDH） 血清脱羧酶和芳香酯酶 二氢吡啶脱氢酶
表9-1 遗传性药物代谢酶变异 丁酰胆碱酯酶（BChE） 乙醛脱氢酶（ALDH） 血清脱羧酶和芳香酯酶 二氢吡啶脱氢酶 异喹胍-司巴丁氧化酶（CYP2D6） N-乙酰基转移酶（NAT） 美芬妥英羟化酶（CYP2C19） UDP-葡萄糖醛酸基转移酶（UDPGT） 多巴胺β羟化酶（DH） 硫羟甲基转移酶 过氧化氢酶 儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT） 超氧化物歧化酶（SOD） 硫嘌呤甲基转移酶 单胺氧化酶（MAO） 酚磺酰基转移酶（PST） 乙醇脱氢酶（ADH） 谷胱甘肽转移酶（GST）

5 药物代谢分为慢代谢和快代谢表型。研究指出药物代谢类型在药物治疗中非常重要。
弱代谢者易出现副作用，强代谢者对标准剂量由于它很有效地代谢有活性的药物而不产生副作用。但有时药物的效应不是由于药物本身引起的，而是由于其活性代谢物所产生的，在强代谢者就容易出现不良反应，如英卡因的致心律失常作用。强代谢者容易引起药物相互作用，有很多药物可作为底物，例如细胞色素P450酶系统对异喹胍和金雀花碱氧化代谢的遗传多态性即可证明这一点。 因遗传变异所引起的药代动力学和临床的表现见表9－2。

6 表9-2 弱代谢者和强代谢者药物代谢的多态性的药代动力学和临床的表现
表9-2 弱代谢者和强代谢者药物代谢的多态性的药代动力学和临床的表现 类型 动力学结果 临床表现 举例 弱代谢者 1.降低首过效应，增加口服生物利用度和提高血浆水平 加强药物的反应与毒性 异喹胍 苯乙双胍 2.降低清除率，延长半衰期，药物在体内蓄积 延长药物效应及毒性时间，增强药物反应及毒性 哌克昔林 硫利达嗪 异烟肼 磺胺吡啶

7 接上表 3.改变代谢途径 可能生成有活性或毒性的代谢物 非那西汀 4.不能产生活性代谢物
某些前体药物的有效代谢产物生成减少或缺乏，致使治疗失败 英卡因 强代谢者 多种底物和抑制剂，在酶的活性部位竞争 药物相互作用

8 （一）异喹胍(DB)氧化多态性 异喹胍是肾上腺素阻断药，曾用于治疗抗高血压，由于其抗高血压作用的剂量差别很大，今已不用。但其代谢多态性很重要。 DB有一部分在体内被代谢，其代谢方式主要是４位羟化，少量的５位、６位、７位和８位羟化。从尿中排出大量未经改变的药物，同时伴有4-羟异喹胍(4-OH-DB) 和少量的其它四个异喹胍。

9 今用代谢比值来表示其代谢情况： 强代谢者（Extensive metabolizer, EM）代谢比值为0.69～1.5，弱代谢者（Poor metabolizer, PM）代谢比值为20。可用代谢比值来区别遗传表型。 异喹胍 代谢率比值= 4-羟异喹胍

10 异喹胍4'-羟化代谢由CYP2D6催化。弱代谢者不能对异喹胍进行4'-羟化代谢，为常染色体隐性遗传，由一个单基因位点上的两个等位基因控制，其基因是隐性等位基因的纯合子（pp）。强代谢者是显性等位基因的纯合子（EE）或杂合子（Ep）。PM 的羟化能力低下或缺如是因为其肝内缺乏CYP2D6。弱代谢者（PM）缺乏CYP2D6的分子基础是CYP2D6基因位点上的等位基因发生四种形式的突变，即2D6-A、2D6-B、2D6-C和2D6-D。这些突变基因使正常基因2D6-wt的活性消失，因此决定其为为PM表型。

11 在很多人种中观察了异喹胍4-羟化酶的种族变异。弱代谢者：埃及人为1. 5%，加拿大人为12%，尼日利亚人为15%，瑞典人为5
在很多人种中观察了异喹胍4-羟化酶的种族变异。弱代谢者：埃及人为1.5%，加拿大人为12%，尼日利亚人为15%，瑞典人为5.4%，英国人为9%，日本人为0%。中国各民族中藏族为1.52%，维吾尔族为0.63%，蒙古族为0.81%，侗族为0.8%，苗族为0%。

12 异喹胍弱代谢者对很多其它药物也是弱代谢者。这些药物有β受体阻断药，抗心律失常药等。与异喹胍-金雀花碱多态性相关的药物弱代谢者用药后产生的结果如下：
１.降低首过效应，增加口服生物利用度，增加血浆浓度，降低代谢清除率。 ２.前体药物蓄积，不能产生活性代谢物：英卡因（O-去甲英卡因）；心律平（5-羟心律平）；可待因（吗啡）。 ３.活性代谢物的蓄积：丙咪嗪（去甲丙咪嗪）。 ４.前体和活性代谢物均蓄积：阿米替林（去甲替林）。

13 表9-3 经CYP2D6代谢的药物 类别 β受体阻断药 阿普洛尔、丁呋洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、布尼洛尔 β、α受体阻断药
卡维地洛 抗心律失常药 奎尼丁、恩卡尼、司巴丁、氟卡尼、普罗帕酮、 降压药 安搏律定、美西律 抗心绞痛药 异喹胍、胍生、吲哚拉明

14 接上表 镇痛药 曲马朵 5-HT拮抗药 托比色创 抗精神病药 奋乃静、氟哌啶醇、利螺环酮、硫利达嗪、环氯噻醇 止咳平喘药
可待因、甲氧苯丙胺、右美沙芬 降血糖药 苯乙双胍 三环抗抑郁药 阿米替林、丙咪嗪、氯米帕明、去甲丙咪嗪、去甲替林 其它抗抑郁药 阿米夫胺、溴法罗明、马普替林、帕罗西汀、托莫西汀

15 （二）S-美芬妥英代谢多态性 美芬妥英为抗癫痫药，由于其长期应用引起较多不良反应，现只作工具药用于遗传药理学的研究。
美芬妥英是R-与S-构型的混旋体。在体内S-美芬妥英经芳香４位羟化生成4-羟美芬妥英，而R-美芬妥英则经Ｎ位去甲基生成5-苯基-5-乙基乙内酰脲(PEH),美芬妥英弱代谢者中，只有S-美芬妥英的羟化反应明显减弱，而R-构型的去甲基反应不受影响。

16 研究表明，S-美芬妥英绝大部分在肝内由特异性氧化酶CYP2C19氧化成4'-羟化代谢物，生成4'-羟美芬妥英，再经葡萄糖醛酸结合后，迅速从尿内排出。S-美芬妥英之4'-羟基氧化代谢反应呈遗传多态性，部分人S-美芬妥英4'-羟氧化缺如，因此在人群中S-美芬妥英代谢参数的频数呈二态分布。

17 S-美芬妥英氧化代谢缺陷为常染色体隐性遗传，受10号染色体长臂的q24.1-q24.3片段上的一对等位基因控制。
迄今已发现CYP2C19M1和CYP2C19M2两种主要突变基因，引起CYP2C19的功能缺失而导致S-美芬妥英氧化障碍。

18 CYP2C19M1是CYP2C19等位基因的第5个外显子中相当于cDNA第681个碱基对发生了单碱基对突变（681G→A），这样异常突变的cDNA的第5个外显子的5‘端较正常的缺失了40bp，因核苷酸序列改变，导致mRNA前体拼接异常，终止密码过早出现而表达为无功能的酶蛋白。 CYP2C19M2是CYP2C19的第4个外显子中相当于cDNA第636个碱基对发生了单基因突变（636G→A），导致CYP2C19的第212位色氨酸的密码子成为终止密码子，同样生成无活性的酶蛋白。

19 群体研究表明，S-美芬妥英的4'-羟氧化缺如者，而正常者为EM。S-美芬妥英PM表型分布在具有不同遗传背景的人群中显著不同，表现出明显的种族差异性。PM在北美和欧洲白种人中的发生率为3%，印度人为20.8%，中国人为14.3%，日本人为22.5%，韩国人为12.6%。

20 与S-美芬妥英4-羟化代谢多态性相关的药物，均为经过CYP2C19氧化代谢的药物，例如地西泮、萘普生、普萘洛尔、奥美拉唑、甲苯磺丁脲、苯妥英钠、双氯芬酸、S-华法林、四羟基大麻酚、替诺昔康、吡罗昔康、布洛芬、磺胺苯吡唑、海索比妥、氯胍、丙咪嗪等。在PM中使用这些药物时要特别警惕不良反应的发生。

21 （三）N-乙酰化代谢多态性 乙酰化最初发生在肝脏和肠粘膜，也在其它组织中进行。此反应由N-乙酰转移酶催化，需有乙酰辅酶Ａ参与转移乙酰基而形成酰胺。个体N-乙酰化能力，一般的说由基因决定。但是每个人的乙酰化能力是不同的。这些遗传性的区别，是由于肝脏胞浆液N-乙酰转移酶（N-acetyltransferase, NAT）的不同。快代谢型和慢代谢型个体的N-乙酰转移酶，系同工酶的变异体。

22 家系研究指出快、慢乙酰化者的区别在常染色体基因。遗传表型慢乙酰化者，其基因型是常染色体隐性纯合子(r/r)；快乙酰化者，其基因型是显性纯合子(R/R)而中间型为杂合子(R/r)。N-乙酰化能力，在人群中表现双峰或三峰分布的特性。日本人的慢代谢者约为10.8％、我国台湾人、香港华人和新加坡华人均为22％，大陆中国人慢代谢型为25.6％，快代谢型为49.3％，中间型为25.1％，埃及人为83％，白种人为50％。

23 在体内进行乙酰化的药物有异烟肼、肼苯哒嗪、普鲁卡因胺、氨基导眠能、氨丙砜及一些磺胺药。乙酰化遗传表型也介导致癌性芳香胺的代谢，例如联苯胺和β-萘胺。也可能某些药物本身不含有自由氨基，而在乙酰化代谢时加入乙酰基，如咖啡因、柳氮磺吡啶(Sulfasalazine)、硝基安定、氯硝基安定。

24 人类肝脏的N-乙酰转移酶有1型 (N-acetyltransferase 1， NAT1)和2型（NAT2）两种。NAT2与乙酰化多态性有关。慢乙酰化者肝脏中NAT2A/B 的含量明显下降。NAT1与在体乙酰化多态性无关。表达该酶的基因NAT2位于第8号染色体，若NAT2基因的外显子密码发生不同形式的点突变（M1、M2、M3），则导致肝内NAT2含量不足，药物乙酰化速度减慢，称慢乙酰化。

25 芳香胺和肼的N-乙酰化能力是不同的，同时反映在它们的药理学和毒理学方面。乙酰化多态性对临床来说具有重要性。慢乙酰化者用异烟肼后血浓度持久，可引起多发性周围神经炎，其发生率为23％，而快乙酰化者的发生率为3%。异烟肼对中枢神经系统毒性也大。肼苯哒嗪和普鲁卡因胺可引起红斑性狼疮，用柳氨磺吡啶可引起溶血性贫血。这是由于N-乙酰化多态性引起的药物毒性反应的原因。在这些情况下，慢乙酰化者比快乙酰化者有较高的血浓度。因此剂量依赖性引起的毒性，在慢乙酰化者中较普通和较严重。

26 经NAT代谢的药物：异烟肼、咖啡因、氨苯砜、肼屈嗪、普鲁卡因胺、氨力农、苯乙肼、醋丁洛尔、硝西泮、氯硝西泮、磺胺嘧啶、格鲁米特、磺胺甲基嘧啶、磺胺吡啶、麦司卡林、磺胺二甲嘧啶、甲硫氧嘧啶、柳氮磺吡啶。经NAT代谢的芳香类致癌物：联苯胺、β-苯胺、2-氨基芴。

27 表9-4 乙酰化遗传表型与临床表现和副作用的关系
表9-4 乙酰化遗传表型与临床表现和副作用的关系 药物 遗传表型 临床表现 异烟肼 慢乙酰化 易发生周围神经病变； 与苯妥英同时应用，易引起苯妥英的副作用； 若与利福平同时应用、在非东方人易引起转氨酶和胆红质浓度升高。 快乙酰化 在日本人和中国人、异烟肼易引起肝脏毒性； 结核病只用每周一次、效果不好。 肼屈嗪 易发生抗核抗体和全身性红斑狼疮。

28 接上表 快乙酰化 需要较大的剂量以控制高血压。 柳氨磺吡啶 慢乙酰化 增加血液系统和胃肠道的副作用； 高铁血红蛋白浓度升高。 氨苯砜
快乙酰化 需要较大的剂量以控制高血压。 柳氨磺吡啶 慢乙酰化 增加血液系统和胃肠道的副作用； 高铁血红蛋白浓度升高。 氨苯砜 血液学不良反应较多。 需较大剂量治疗疱疹样皮炎。 普鲁卡因胺 系统性红斑狼疮样综合征易于发生，或发生较早。 用标准剂量治疗心脏病人时，易发生室性早搏。

29 快、慢乙酰化者的发生率有很大的种族差异，其中白种人的快乙酰化者占30%～50%，中国人为70%～80%，爱斯基摩人则可高达95%以上。调查快、慢乙酰化表型的分布率，有助于对经乙酰化代谢的药物的治疗效应或毒性作用的控制。

30 由于乙酰化能力的显著差异，药物及其代谢产物血浆浓度在慢乙酰化者和快乙酰化者之间有显著差别，因此产生不同的临床效应。异烟肼、肼屈嗪、普鲁卡因胺、氨苯砜、磺胺类、咖啡因、硝西泮、柳氮磺吡啶等在人体内均经乙酰化代谢。它们在慢乙酰化者体内形成较高的血浆药物浓度，从而使药理作用增强，或是产生毒性作用。

31 NAT2慢乙酰化者易得膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肺癌和降低大肠癌的危险性，而NAT1活性增加则认为增加膀胱癌、大肠癌而降低肺癌的危险性。

32 （四）甲基化的多态性 1. 儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)
儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)催化内源性儿茶酚胺和儿茶酚类药物的氧位甲基化。它能催化肾上腺素、去甲肾上腺素、L-多巴、多巴胺等。

33 COMT有高活性和低活性之分。用限止性片段长度多态性分析COMT基因表型。
高活性：在基因密码子158位置为缬氨酸的等位基因（Val-158）为COMT高活性（COMT HH）。 低活性：而以甲硫氨酸（Met-158）代替则为COMT 低活性（COMT LL）。由Val-158→Met变化，在低活性等位基因中产生了NIaⅢ限止性的位置。

34 人的COMT活性是染色体部分显性遗传。25%白种人COMT 为低活性，50%中间型活性，25%为高活性。在黑种人群中低活性等位基因（Met 158; COMT L）约为7%，是纯合子。汉族低活性者为3%，是纯合子。 COMT低活性等位基因是双相精神失常的危险因子。

35 2.硫嘌呤甲基转移酶（TPMT） TPMT受一个基因位点的二个等位基因控制，在美国白人中高活性等位基因的发生率是94%，而低活性等位基因的发生率是6%。 TPMT是一种胞浆酶，该酶催化硫嘌呤和硫嘧啶的S位甲基化。如使6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤的S-甲基化，红细胞甲基转移酶与其它组织如肾脏和淋巴细胞的甲基转移酶的活性一样。

36 家系研究TPMT是常染色体共显性遗传引起的。
低活性TPMT的最普通变异等位基因是TPMT*3A。它在cDNA核苷酸460和719有变异。 低活性TPMT的另一个普通的变异等位基因是TPMT*3C。它只有核苷酸719的变异。 还测出四个其它变异等位基因。

37 3.硫羟甲基转移酶（TMT） TMT催化含有SH基团化合物如卡托普利和D-青霉胺的硫位甲基化，S腺苷基-甲硫氨酸（S-adenosylmethionine）为其提供甲基。红细胞膜上TMT的遗传系数为0.98。

38 受遗传学调节的这三个甲基结合酶提出这种可能性，即甲基化的状态是人类药物代谢变异的原因之一。
甲基结合的遗传药理学的缺陷具有临床意义：例如头孢菌素诱发的低凝血酶元血症和硫羟甲基转移酶的缺乏有关。低活性TPMT与急性淋巴性白血病应用6-巯嘌呤中毒有关。

39 （五）乙醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase）
乙醇在肝脏首先经乙醇脱氢酶（ADH）氧化为乙醛，继而再由乙醛脱氢酶水解成乙酸。乙醇引起的面红、心率加快、皮肤温度升高等症状，是由于乙醛促进肾上腺素和去甲肾上腺素分泌而引起的。

40 ADH2是非典型性乙醇脱氢酶，为ADH的变异体。它较典型的ADH具有更高的活性。
非典型ADH含一变异的β2亚单位，而不是正常时的β1亚单位。非典型β2的产生是因发生了CGC→CAC转换，导致Arg47His的置换突变，而和典型的β1有别。这种突变是非典型活性增高的原因。

41 非典型的ADH分布率有种族差异，中国人和日本人具有非典型性ADH等位基因者达90%，而白种人中不到5%。

42 （六）乙醛脱氢酶 (aldehyde dehydrogenase, ALDH)
乙醛在肝脏或其它器官内由乙醛脱氢酶氧化而生成乙酸。ALDH在肝内有两种主要同工酶，即ALDH1和ALDH2，它们的基因分别位于9号和12号染色体。ALDH2位于线粒体内，而ALDH1位于胞液内。

43 ALDH2表现遗传多态性，有的人ALDH2缺乏。
非典型ALDH2基因在12位外显子有一单个核苷酸G→A转换，导致羧基末端Glu487Lys发生置换突变，从而形成功能缺失的酶，这样不能代谢乙醛。

44 大约50%日本人肝内ALDH2功能缺乏。我国45%的汉人，30%蒙古族人和25%的壮族ALDH2缺损。但在白种人和黑种人中，未发现有这种酶缺损者。
ALDH是氧化乙醛的酶。由于ALDH缺损使血液乙醛浓度升高，儿茶酚胺释放增多，这样引起面部潮红等不良反应或乙醇中毒。东方人包括中国人、日本人、朝鲜人对乙醇敏感，易出现面部潮红，心动过速，主要原因是ALDH2缺损，不能很快代谢由乙醇代谢而生成的乙醛。

45 （七）血浆胆碱酯酶缺陷症 （deficiency of plasma cholinestesase）
血浆胆碱酯酶又称伪胆碱酯酶，存在于血浆中，能水解琥珀胆碱、苯甲酰胆碱等药物。琥珀胆碱是去极化型神经肌肉阻断剂，广泛用于外科手术产生肌肉松弛。其肌肉松弛作用时间短暂，仅6-8分钟，因为它很快被血浆或肝脏胆碱酯酶水解。

46 有的病人对琥珀胆碱酯的反应是特异的，产生长时间的肌肉松弛，伴有呼吸暂停（apnea）。血浆胆碱酯酶缺陷者，由于酶的异常，不能分解琥珀胆碱，所以用药后呼吸暂停，甚至可达数小时之久。处理不及时会造成生命危险。

47 血浆胆碱酯酶由二个基因位点E1和E2决定，其中E1在调节血浆胆碱酯酶的质和量上都有重要意义，属常染色体隐性遗传。
血浆胆碱酯酶由多种同工酶或异构酶构成。其基因可分为以下类型：普通型（E1u、u=usua1）、地卡因耐受型（E1s）、氟化钠耐受型（E1f）和静止型（E1a）。 E1a、E1f和E1s是E1位点上正常基因（普通型）E1u的三个复等位基因或称为变异基因。

48 一般用地布卡因指数（dibucaine number, DN）测定血浆胆碱酯酶活性。例如正常基因的纯合子（E1u、E1u）血浆胆碱酯酶活性最高，其地布卡因指数（DN）为80。异常的纯合子（E1s、E1s）DN=20，几乎不能水解琥珀胆碱。

49 （八）过氧化氢酶缺乏症（acatalasia）
红细胞或组织中缺乏过氧化氢酶而不能把过氧化氢分解，而过氧化氢能损伤组织并将血红蛋白氧化成高铁血红蛋白，致使创面呈黑色。 此酶缺乏是常染色体隐性遗传，可能是结构基因缺乏。低活性者在中国人中占0.23%～0.65%，朝鲜人为1.2%，瑞士人为0.7%。

50 过氧化氢酶缺乏者在未用双氧水时情况正常，但有半数人易患齿槽溃疡、齿龈萎缩和口腔感染。这可能是因为患者红细胞或组织中无过氧化氢酶，不能将口腔中细菌产生的过氧化氢分解产生氧气，对口腔牙齿净化不利。

51 二、遗传因素对药理效应的影响 药物分子作用于靶细胞才能产生效应，遗传变异所致的靶细胞构造与功能的改变必然会影响到效应的强度与性质。所谓特异质反应，即由遗传决定的异常药物反应。

52 （一）6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏 (glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency, G-6PD缺乏)
G-6PD缺乏是一种遗传性生化缺陷性疾病。正常时，G-6PD能使辅酶Ⅱ（NADP）转化成还原型辅酶Ⅱ（NADPH），后者与谷胱甘肽还原酶一起使氧化型谷胱甘肽（GSSG）还原成谷胱甘肽（GSH），见图9-1。

53 图9-1 红细胞缺乏G-6-PD所致的代谢紊乱 葡萄糖 GSH G-6-P NADP G-6PD（缺乏） GSH还原酶
NADPH P-G GSSG

54 足量的GSH对红细胞具有保护作用。保护血红蛋白的巯基及红细胞内其它含巯基的酶，并使红细胞膜稳定，使它们免受氧化性损害。G-6PD缺乏时GSH缺乏，某些食物（蚕豆）、药物及一些氧化剂在GSH缺乏时可引起急性溶血。

55 由于G-6PD缺乏，而诱发溶血性贫血的药物如下：
①抗疟药：伯氨喹、朴疟喹、戊喹、奎宁、氯喹； ②解热镇痛药：阿司匹林、乙酰苯胺、非那西汀； ③抗菌药：磺胺醋酰、磺胺类、呋喃妥因、呋喃唑酮、氯霉素、萘啶酸； ④其它：维生素K、美兰、苯肼、奎尼丁、硝基甲苯、萘、甲苯兰、丙磺舒。

56 G-6PD缺乏引起的溶血性贫血是自身Ｘ连锁不完全显性遗传，其等位基因在Ｘ染色体长臂，长约20kb，含有一长1548bp的编码序列，表现多态性。使用生化方法迄今已识别至少400多种变异体，但仅查出约30种不同突变，所有突变均在编码区。除了一种突变外，其余突变均为点突变，而其中50%以上为C→G置换。

57 G-6PD缺陷是人类的一种最常见的遗传性酶异常，如果将男、女两性的基因携带者计算在内，大约有3亿人受到影响。男性发病率明显高于女性。这是因为男性只有一个Ｘ染色体，有一个带有缺陷的基因即为本病患者。女性因有两个Ｘ染色体，故有三种基因型，即正常纯合子，患者纯合子和杂合子。杂合子的G-6PD活性差异较大，可低到溶血水平，也可高达正常水平。

58 G-6PD缺乏在人种学中的差异：中国人G-6PD缺乏者为２％、菲律宾人为13％、美国黑人为13％、尼日利亚人为10％、伊朗人为８％。

59 （二）苯硫脲(phenylthiourea, PTC)味盲
现知在味觉和嗅觉等感觉异常中，苯硫脲味盲是一种遗传缺陷。正常人苯硫脲浓度低于0.1mmol时就感觉非常苦，而在少数人其浓度提高100倍时，却没有苦味的感觉，这就是苯硫脲味盲，是一种常染色体隐性遗传。

60 各人种中苯硫脲味盲发生率为：非洲人３％、白种人30～43％、阿拉伯人37％、中国人16％。苯硫脲味盲者易患甲状腺肿。据对我国新疆七个民族4259人调查推测PTC味盲可能是这些地区地方性甲状腺肿原因之一。因为新疆不少地区有含苯硫脲的苦豆子，PTC味盲的奶牛或奶羊食入后，PTC进入乳汁中，人吃牛、羊奶后，因PTC抑制甲状腺功能而发病。

61 （三）香豆素(coumarin)耐受性 香豆素类抗凝药的抗凝机制是对抗维生素K参与某些凝血因子的合成。维生素K的环氧化物需转变为氢醌型维生素后，才能参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及抗凝血蛋白c和s的蛋白质分子氨基末端谷氨酸残基的γ-羧化作用。香豆素类药物阻止维生素环氧化物转变为氢醌形式，使γ羧化作用发生障碍，这样发挥抗凝血作用。

62 香豆素耐受性是遗传不正常而引起的，原因如下：
（1）抗凝血蛋白c、s和抗凝血酶Ⅲ的遗传性缺陷； （2）抗凝血蛋白c不能激活同时伴有凝血因子Ⅴ基因（因子Ⅴ Leiden）变异； （3）凝血酶元（凝血因子Ⅱ）基因变异20210A。香豆素类耐受性病人需用很大剂量（5～20倍）香豆素类药物才能起抗凝作用/这类病人非常罕见。香豆素类耐受性是常染色体杂合子显性遗传。

63 （四）纤维性囊肿病（cystic fibrosis）
该病是一种儿童和成年均可发生的遗传性疾病。发生率约为1：2500。它影响上皮细胞膜上氯离子通道。表现为外分泌腺功能不全，胰腺外分泌不足，伴有消化不良，吸收不良，电解质过度丧失，增加支气管粘性粘液的分泌，肺部感染。广泛的支气管扩张。流感杆菌、金黄色葡萄球菌甚至绿脓杆菌感染而引起死亡。

64 该病是常染色体隐性遗传病，基因定位在7号染色体长臂的7q31，约有70%的纤维性囊肿病的染色体在密码子508发生三个碱基的缺失突变（△508）。和纤维性囊肿病相关的基因含24个外显子，它们的编码表达含1480个氨基酸的蛋白质，称为纤维性囊肿病跨膜调节体（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR）。它具有跨膜部位和一个能和ATP结合部位。在纤维性囊肿病人，由于CFTR是由三个碱基对缺失突变基因（△508突变）表达，成为无功能蛋白，它不能与ATP结合，使磷酸化反应不能活化，而使电解质和水份转运困难。

65 （五）胰岛素耐受性 胰岛素耐受性分二种： 一种为胰岛素受体缺陷病，亦称胰岛素A型受体病；
另一种是胰岛素自身抗体引起的胰岛素耐受性，称为B型胰岛素耐受。

66 胰岛素受体为大分子跨膜糖蛋白，由两个α亚单位（含719或731个氨基酸）和两个β亚单位（含620个氨基酸）组成，以二硫键形式组成跨膜蛋白。α亚单位位于细胞膜外，具有胰岛素结合部位；而β亚单位为跨膜蛋白，其胞浆部有酪氨酸蛋白激酶。胰岛素与胰岛素受体的α亚单位结合后，激活β亚单位的酪氨酸激酶，这样引起自身磷酸化而产生一系列生化反应，即胰岛素效应。

67 胰岛素受体基因突变可引起机体对胰岛素产生耐受性。
根据对胰岛素功能的影响，突变可分： （1）受体合成障碍：某些突变导致受体mRNA水平降低，包括无义突变、内含子和外显子接点突变、核苷酸缺失引起移码突变； （2）受体转运障碍：某些突变干扰转录后修饰作用。这些突变主要发生在α亚单位的N末端的Lys15、Arg209、Val382。

68 （3）胰岛素结合亲和力降低：Arg735→Ser、Lys15置换突变；
（4）酪氨酸激酶活性降低；许多在β亚单位的酪氨酸激酶区段的变异而抑制酪氨酸激酶活性。Gly1008→Val、Val985→Met； （5）加速受体降解：胰岛素和受体结合后，形成的复合物产生细胞摄粒作用，并在核内酸性条件下释放胰岛素。某些突变如Glu460、Ser462等使胰岛素-受体复合物对酸性条件脱敏而不释放胰岛素，受体经旁路降解，突变型受体数量减少，而且再循环到细胞表面。

69 突变也可发生在胰岛素受体底物（IRS）上。IRS-1在组织对胰岛素敏感性中起重要的作用。IRS-1基因的普通变异即G972R能损伤IRS-1的功能，降低胰岛素的敏感性。
胰岛素耐受性可以是突变纯合子以隐性遗传，也可以突变的受体等位基因呈显性遗传表达。胰岛素耐受性是非胰岛素依赖性糖尿病的一个重要的发病机制。对胰岛素有耐受性的病人，每天常需数千单位的胰岛素。

70 （六）恶性高热 （malignant hyperthermia）

71 恶性高热的诱发原因： 全身麻醉药如乙醚、氧化亚氮、氟烷、环丙烷等对骨骼肌的异常作用。这些全身麻醉药使肌浆网过量释放Ca2+，因而肌浆网内Ca2+浓度升高，较高浓度的Ca2+通过肌动蛋白、内质网、线粒体而使ATP酶活性增加，引起肌肉收缩和代谢过旺而产生高热。

72 恶性高热是一种常染色体显性遗传性异常，它是麻醉药引起死亡的主要原因。约有50%受累的家庭与横纹肌兰尼丁受体（ryanodine receptor, RYR1）基因有关。兰尼丁受体是Ca2+通道释放蛋白，含Ca2+通道，其功能是释放Ca2+，同时作为横纹肌肌浆网和T小管的桥梁结构。RYR1受体基因定位在19号染色体q13.1，q13.2区。

73 在RYR1受体蛋白等位基因发生突变时，合成异常RYR1受体基因，而产生恶性高热。一种是在受体615密码子的T1843C核苷酸发生一个点突变。另一种突变发生在Gly248Arg。
在某些患者家系，恶性高热与RYR1受体无关。他们的变异基因定位在17号染色体的q 区。导致脂肪酸和三磷酸肌醇生成，成为另一恶性高热。

74 （七）氨基苷类致聋 氨基苷类抗生素在我国被广泛地应用，已成为重要的致聋原因。它对某些病人引起的耳聋有基因易感性。应从分子生物学和遗传学方面研究其致病原因。

75 氨基苷类抗生素诱发的耳聋在一些中国人家系中进行研究，在散发病例，短期用药中表现有突变和遗传作用。几乎全部家系受累的个体都由母系通过线粒体基因组（mtDNA）遗传。氨基苷的主要靶器官是耳蜗内线粒体核糖体。氨基糖苷可稳定匹配失调的核糖体的氨基酰-tRNA，使mRNA在翻译中阅读错误。mtRNA的rRNA基因，特别是12SrRNAA1555G，是mtDNA发生突变的主要部位。

76 （八）加压素耐受性 加压素参与体内水潴留和血容量、血管张力、血压的调节。遗传性尿崩症的特点是即使有高浓度的加压素、或者使用大剂量的加压素仍不能使尿浓缩。 加压素的效应通过细胞表面的精氨酸加压素受体2（arginine vasopressin receptor 2, AVPR2）产生。其抗利尿作用受体位于肾小管（V2受体）。V2受体兴奋腺苷酸环化酶和蛋白激酶，使细胞内cAMP产生，促进肾远曲小管和集合管对水的吸收。

77 肾源性尿崩症是一种罕见的疾病，表现为多尿、烦渴。它可以是获得性的或遗传性的。遗传性尿崩症的90%是由于AVPR2基因编码的变异（x-联接隐性遗传）而10%是水通道水孔2（aquaporin 2）（常染色体隐性遗传）基因的变异。

78 AVPR2基因位于染色体的q28。已发现多种AVPR2基因突变，包括：277密码子移码、Ala132→Asp、Tyr128→Ser、230密码子移码、Gln成为终止密码子、Arg181→Cys和△ 、Pro286→Arg、Gly185→Cys、Arg203→Cys、Tyr205→Cys、Arg202→Cys、228密码子移码、Arg113→Trp、Trp71变为终止密码子。 某些患者有不完全性加压素耐受，可能是因为基因突变并未引起加压素受体分子的功能完全丧失。