药物基因组学与个体化用药 Pharmacogenomics and Personalized Medicine

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1 药物基因组学与个体化用药 Pharmacogenomics and Personalized Medicine
国家卫生部 全国合理用药监测系统 孙忠实 2010,5,18,上海

2 为什么药物疗效不一样?

3 问题的提出 分析1991~2000年18个药物ADR报告,发现发生率最高的27个药物中(包括Carbamazepine, fluoxetine, Ibuprofen, Imipramine, Isoniazid, Naproxen, Rifampin, Teophylline, Phenytoin, Verapamil , Warfarin等),有16个(57%)药物的ADR发生至少与一种药酶基因多态性(主要与poor metabolism)有关;反之,随机抽查药物中,也有7~12%的药物与基因相关,提示我们,如依据患者个体的基因多态性给药即可大大减少ADR的发生! JAMA 2001; 286:

4 个体化安全用药的钥匙 —药物基因学与药物基因组学

5 药物基因组学与药物基因学的区别 目前已将二者统一称为PGx. ※ Pharmacogenetics:研究单个基因与个体药物 反应差异的相关性
※Pharmacogenomics:研究多个基因或整个基因 组与个体药物反应差异的相关性 目前已将二者统一称为PGx.

6 20世纪:千人一药一量! One drug fits all ! One dose fits all !

7 21世纪:一人一药一量 “量体裁衣”给药

8 What is Personalized Medicine? ━“5R”
努力做到个体化给药 What is Personalized Medicine? ━“5R” To the Right patient Give the Right drug At the Right time In the Right dose By the Right route

9 FDA1945~2005要求121个药品标明 药物基因组生物标记物相关信息
Pharmacotherapy 2008;28(8):992–998

10 药物基因学的临床应用 Enzyme/Disease Gene • Glucose-6-PhosphateDehydrogenase G6PD
Deficiency (G6PD Def) • N-Acetylation & Tuberculosis NAT2 •Cytochrome P450 Enzyme CYP2D6 ━Drug Metabolism • Warfarin & Coagulation CYP2C9 VKORC1 •Thiopurine S-Methyltransferase TPMT & Cancer • ACE Inhibitors, Antidepressants, Diabetes, Asthma, etc

11 参与药物代谢的主要酶系

12 药物代谢途径 Phase Ⅰ Phase Ⅱ Phase Ⅱ

13 I 相反应（Phase I reaction）
主要使原形药物降解或前体药物活化 氧化（Oxidation） Cytochrome P450 monooxygenase system Flavin-containing monooxygenase system Alcohol dehydrogenae and aldehyde dehydrogenase Monoamine oxidase Co-oxidation by peroxidases 还原（Reduction） NADPH-cytochrome P450 reductase Reduced cytochrome P450 水解（Hydrolysis) Esterases Epoxide hydrolase

14 Ⅱ相反应 (Phase II reaction)
主要是结合反应,增加极性,易于排出 甲基化(Methylation) methyltransferase 磺化Sulphation Glutathione S-transferases Sulfotransferases 乙酰化Acetylation N-acetyltransferases(NAT) Amino acid N-acyl transferase 葡萄糖醛酸化Glucuronidation UDP-glucuronosyltransferases(UGT) Mercapturic acid biosynthesis

15 CYP450的命名

16 CYP450主要家族与其同工酶

17 主要被CYP2C19代谢的药物－1 抗惊厥药 美芬妥英 （4氧化） 苯妥英 （4氧化，微量） 乙苯妥因 （4氧化） 地西泮 （N去甲基）
抗惊厥药 美芬妥英 （4氧化） 苯妥英 （4氧化，微量） 乙苯妥因 （4氧化） 地西泮 （N去甲基） 苯巴比妥 （3氧化） 海索比妥 （3氧化） 甲苯比妥 （3氧化）

18 西酞普兰（Citalopram,N去甲基）
主要被CYP2C19代谢的药物－2 抗溃疡药 奥美拉唑（5氧化,80％） 兰索拉唑（5氧化,>50%） 泮托拉唑 （5氧化,>50%） 埃索拉唑（5氧化,>50%） 雷贝拉唑 （5氧化,<10~20%） 抗抑郁药 阿米替林（N－去甲基） 氯米帕明（N去甲基 丙咪嗪 （N去甲基） 西酞普兰（Citalopram,N去甲基）

19 其他被CYP2C19代谢的药物(底物) 地西潘 艾斯西酞普兰 氟硝西潘 氟西汀 吗氯贝胺 舍曲林 曲米帕明 美芬妥英 卡立普多 环磷酰胺 异环磷酰胺 奈非那韦 氯 胍 R-华法林 普萘洛尔 甲苯磺丁脲 伏立康唑 伊曲韦林 苯妥英 地西潘 多虑平 美沙酮 奋乃静 雷尼替汀 他莫昔芬 氯吡格雷

20 CYP2C19抑制剂 ♣抗溃疡药:奥美拉唑>兰索拉唑>埃索拉唑>潘托拉唑> 雷贝拉唑(最弱);
♣抗溃疡药:奥美拉唑>兰索拉唑>埃索拉唑>潘托拉唑> 雷贝拉唑(最弱); ♣抗抑郁药:氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀(弱)、舍曲林(弱); ♣抗癫痫药:丙戊酸、奥卡西平、非氨酯、托吡酯(弱); ♣调脂药:氟伐他汀、洛伐他汀 ♣其他:氟康唑、酮康唑、胺碘酮、吲哚美辛、口服避孕药、西咪替丁、氯雷他定。

21 CYP450的基因组学

22 为什么药效不一样?

23 Variability in efficacy
Drug targets Pharmacogenomics Drug transporters Drug metabolizing enzymes Pharmacokinetics Pharmacodynamics Variability in efficacy or toxicity

24 什么是基因多态性? (Genetic Polymorphisms)
基因多态性是指一个基因位点上存在一种以上的等位基因(allele),最常见的形式为单核苷酸多态性(Single Nucleotide Genetic Polymorphisms, SNPs)和重复序列多态性; 单核苷酸多态性(SNP;念Snip)是指在基因组上单个核苷酸的变异,包括置换、缺失、置换和插入; 一般而言,SNP是指变异频率大于1 %的单核苷酸变异。

25 基因多态性示意图 基因 基因变异 药酶的多样性 (主要有四种形式) (主要有四种形式) 药物作用的差异性

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27 基因的表型─基因多态性 由2个野生型(wild-type)等位基因(alleles)编码的“正常|型”CYP450,又称为纯合子广泛(快)代谢型酶( homozygous extensive metabolizers; homozygous EM) 由2个变异型等位基因(variant alleles)编码的“无活性或缺失的”CYP450,即称为纯合子慢代谢型酶(Poor metabolizers;PM);又称为慢代谢型; 由1个野生型和1个变异型等位基因编码的P450,功能欠完整,即为中间型代谢酶(intermediate metabolizers;IM),又称为杂合子代谢型酶(heterozygous EM);一般人群中IM与EM常常不分; 由至少3个野生型等位基因编码的CYPP450,功能极强,故称超速代谢型酶（Ultrarapid metabolizer, UM);

28 基因多态性的发生机制

29 Single nucleotide polymorphisms (SNP)
……..G G T A A C T T G …... ……..G G C A A C T T G …... , Most common, Incidence 1 per bp Example: Nucleotide position 430 Chromosome C A G T 5’ 3’ CYP2C9*1 CYP2C9*2 CYP2C9 gene T Normal enzyme activity Decreased enzyme activity 10q24.2

30 (同义SNP)

31 基因多态性表现在何处? 药物代谢酶;如影响药物代谢的细胞色素Ｐ450等的多态性;
药物转运蛋白:如影响药物吸收、分布和排泄的Ｐ-糖蛋白的多态性; 受体或靶位:如β２肾上腺素能受体的多态性; 离子通道;如钙离子通道的多态性; 信息通路的靶点:如酪氨酸激酶等; 这些都是生物标记物(Biomarkers),它们的多态性导致了药物治疗中的药效和不良反应的多样性。

32 药酶的基因多态性 目前分为4种表型：  正常代谢型EM,又称快代谢 （Extensive Metabolizer，占75-85%）;
P450的基因多态型（Genetic polymorphism）使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。 目前分为4种表型：  正常代谢型EM,又称快代谢 （Extensive Metabolizer，占75-85%）; 活性缺乏型PM,又称慢代谢型 （Poor metabolizer,占5-10%）; 超速代谢型UM（Ultrarapid Metabolizer,占1- 10%); 中间代谢型IM（Intermediate Metabolizer,占 %)(此型介于EM与PM之间） 。

33 什么是等位基因(Alleles)? Alternate forms of a gene or chromosomal locus that differ in DNA sequence.

34 A:为显性基因; a :为隐性基因

35 从基因型到表型

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37 药酶基因多态性对药物浓度的影响 (PM) (IM) (EM) (UM)

38 药酶基因多态性与抗抑郁药的剂量 Roots, I et al, Drub Meta Review 2004 Oct;36(3-4):617-38>

39 药酶基因多态性对其功能影响 M/M (慢代谢者, PM) W/M (中间代谢者，IM) W/W (强/正常代谢者, EM]
酶活性 血药浓度 So what are those phenotypes… W/W (强/正常代谢者, EM] nW/W (超快代谢者, UM) 39

40 Vanuatu, Pacific Islands
不同种族人群CYP2C19PM的分布 Racial group PM frequency (%) Turks 1.0 Dutch 1.8 All Caucasians 2.8 Blacks 3.9 Indians 14.2 Chinese 14.3 Koreans 14.0 Japanese 21.3 Vanuatu, Pacific Islands 61 P. J. Wedlund, Pharmacology 61: , 2000

41 药酶基因多态性对代谢结果的影响  扩大药理作用;  产生不良反应;  増加药物毒性;  改变药物剂量;  前体药不能活化;
 代谢方式改变;  増加药物相互作用。

42 临床典型病例

43 药物基因组学对药物作用影响例证 SSRIs SSRIs

44 FDA关于PPIs干扰氯吡格雷代谢, 引发心血管事件增加的最新警戒!

45 氯吡格雷是一个前药 Clopidogrel is a prodrug

46 两类药物代谢的不同结果

47 氯吡格雷与普拉格雷的代谢机制

48 奥美拉唑为什么使氯吡格雷减效? 1,氯吡格雷为一前体药物(Prodrugs); 2 奥美拉唑是CYP2C19的强效抑制剂;
3,奥美拉唑也是CYP2C19的底物, 与氯吡格雷同服,可发生竞争性抑制CYP2C19,从而大大减少了氯吡格雷代谢为有活性的产物; 4,某些患者携带CYP2C19的等位基因—CYP2C19*2或 CYP2C19*3, 这两种由变异的等位基因所表达的药酶并无活性,故这些人群称为慢代谢型(Poor Metabonism,PM), 5,转运蛋白━P-糖蛋白(permeability glycoprotein) 变异

49 氯吡格雷抵抗/相互作用的对策 1,增加剂量; 2,改用雷贝拉唑,消除不良的药物相互作用;
3,加用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂,如依替非巴肽等; 4,适当调整治疗方案。 5,更换新药:如普拉格雷(Prasugrel);

50 为什么要特别关注华法林的合理应用? 因为基因多态性的影响显著: 欲达到有效治疗效果,可使不同患者的服用剂量相差20倍!
而当服用同一剂量时的血药浓度则可相差30~50倍! 使患者对华法林的有效率下降至25%~80%;更有≥20%的患者几乎无效! Personalized Medicine 2005;2:325~337

51 VKORC-1 Polymorphism At least 10 different single-nucleotide-polymorphisms (SNPs) were identified Haplotype A (-1639GA, 1173CT): lower maintenance dose  Haplotype B (9041GA): higher maintenance dose ♣ VKORC1 A/A: 2.7 ± 0.2 mg/d ♣ VKORC1 A/B: 4.9 ± 0.2 mg/d ♣ VKORC1 B/B: 6.2 ± 0.3 mg/d Mean maintenance dose: 5.1 ± 0.2 mg/d Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, et el. N Eng J Med 2005;352: Schalekamp T, Brasse BP, Roijers JF, et el. Clin Pharmacol Ther Jul; 80(1):7-12. Herman D, Peternel p, Stegnar M, et el. Thromb Haemost 2006; 95:782-7. Sconce EA, Khan TI, Wynne HA, et el. Blood Oct 2005;106(7): Gage BF, MD, MSc.

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53 2D6基因多态性对药物疗效的影响

54 可待因必须活化才有药效

55 病例:为什么会发生吗啡中毒? 62岁,CLL男性患者,化疗3个月后,因发热、疲劳、呼吸困难入院;同时因几年前发生创伤后癫痫而长期服用丙戊酸1,500mg/d;入院后检查双侧肺部有感染,还发现酵母菌,遂给予罗氏芬、克拉霉素、伏立康唑和可待因25mg/tid,4天后患者病情迅速恶化,意识丧失,呼吸抑制,末次可待因是昏迷前12h服用,神经学检查(Glasgow昏迷评分)为6分;经分析丙戊酸血浓度为62.4mg/L(正常范围50.4~101mg/L);可待因血药浓度为114μg/L(正常范围13~75μg/L);吗啡80μg/L (预期范围1~4μg/L);吗啡-3-葡醛酸酯580μg/L (预期范围8~70μg/L);吗啡-6-葡醛酸酯136μg/L (预期范围1~13μg/L); 诊断为吗啡中毒,经iv纳络酮0.4mg/bid,后0.4mg6/h1次;2天后恢复正常。 为什么小剂量可待因却引起了吗啡中毒?该患者为CYP2D6为等位基因-UM多态性;同时克拉霉素、伏立康唑抑制CYP3A4,减少其肾功能和排泄。 N Engl J Med 2004;351:2872~2831

56 病例 ;哺乳妇女服用可待因为什么导致婴儿死亡?
近期,加拿大学者报告1例产妇因外阴切开术止痛而给予可待因60mg/Q12h,产后10天喂养不佳改用母乳泵喂养,到第12天婴儿皮肤呈灰色,第13天死亡;监测血浓度吗啡为70ng/ml;而第10天时母亲的吗啡血浓度为87ng/ml。经酶谱检查,此产妇为CYP2D6的基因多态性—UM者。 一般正常母亲口服可待因60mg/Q6h,多次服用后吗啡血浓度为1.9~20.5ng/ml;新生儿为0~2.2ng/ml; 曾经己有多次报告和实验与证实,UM者与EM者服用同剂量可待因血清吗啡浓度至少增加50%,严重中毒者可致死,因此应慎用并进行监测。 Lancet 2006;368:704

57 为什么要学习药物基因组学? 三大目的 获取最大治疗效果; 避免治疗失敗; 泧减少不良反应和毒性． 最终目标 个体化用药

58 人人持有《基因身份证》

59 药物基因组学的重大作用

60 謝谢诸位参与!