Her-2阳性乳腺癌辅助治疗 —从临床试验到指南

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1 Her-2阳性乳腺癌辅助治疗 —从临床试验到指南
湖南省肿瘤医院乳腺内科 欧阳取长

2 乳腺癌的分子分型 ER阳性 肿瘤 luminal A（HER-2阴性） luminal B（HER-2阳性) HER2阳性 肿瘤
PR-阴性 HER2-阴性 A total of 115 breast cancer tumor tissues and 7 nonmalignant tissues were analyzed for characteristic patterns of gene expression measured by DNA microarrays applicable to classifying tumors into clinically relevant subgroups. Analysis was by hierarchical clustering based on patterns of expression of 534 “intrinsic” genes, delineated relative to 5 tissue subtypes: One basal-like, 1 ErbB2 (HER2)-overexpressing (ERBB2+), 2 luminal-like (subtypes A and B), and 1 normal breast tissue–like Slide shows the 5 recognized subgroups of coexpressed genes, with group C representing the ErbB2 (HER2)-overexpressing subgroup of genes. Expression of the HER2 gene cluster is most pronounced in the ERBB2+ tissue subtype of tumors, hence its designation. Results strongly support the contention that many breast cancer subtypes represent biologically distinct disease entities. Sørlie et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:8418.

3 乳腺癌是一组异质性疾病 ER+ 60-70% 乳腺癌 HER2+ 20-25% Basaloid 15%

4 HER2的生物学特点 HER2是EGFR家族中的一员 约20～25%的乳腺癌有HER2基因的高表达
提示易对一些化疗药物和内分泌药物耐药

5 Stage I–III breast cancer (n=900)
HER2 高表达预示生存期缩短 Stage I–III breast cancer (n=900) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 FISH-阴性 (n=771) Probability of survival FISH-阳性 (n=189) Log-rank p=0.0004 Wilcoxon p=0.0009 Time (months) FISH = fluorescence in situ hybridisation Pauletti G, et al. J Clin Oncol 2000;18:3651–64

6 目前乳腺癌的治疗手段 手术 放疗 化疗 内分泌治疗 分子靶向治疗

7 关键临床试验 HERA N9831 BCIRG006

8 靶向 HER2 –赫赛汀 (曲妥珠单抗) 人源化抗HER2单抗 亲和力高，特异性强 95%人源化, 5% 鼠源

9 HERA研究设计 肿瘤过度表达HER2（IHC检测为3+水平） 或c-erbB2基因扩增（FISH试验阳性） 的早期乳腺癌患者 初始治疗
(手术,化疗,放疗) 随机分组 演讲重点：HERA试验是将HER2阳性的患者在接受辅助化疗和放疗后进行随机分组，分成不再接受、接受一年、接受两年赫赛汀的治疗。 赫赛汀® q3w 2年 赫赛汀® q3w 1年 对照组

10 HERA 研究终点 首要终点 次要终点 无病生存期 总生存, 无复发生存, 远处转移无病生存, 安全性
1-年赫赛汀治疗组 vs 观察组 2-年赫赛汀治疗组 vs 观察组 次要终点 总生存, 无复发生存, 远处转移无病生存, 安全性 比较无病生存,总生存, 无复发生存, 远处转移无病生 存, 安全性 1-年赫赛汀治疗组 vs 2-年赫赛汀治疗组 10

11 中位随访1年DFS N ENJLJ MED 353;16WWW.NEJM.ORG.OCTOBER20, 2005
The primary end point was disease-free survival,defined as time from randomization to the first occurrence of any of the following disease-free–survival events: recurrence of breast cancer at any site; the development of ipsilateral or contralateral breast cancer, including ductal carcinoma in situ but not lobular carcinoma in situ; second nonbreast malignant disease other than basal-cell or squamous-cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix; or death from any cause without documentation of a cancer-related event. and time to distant recurrence, defined as the time between randomization and the date of the first distant tumor recurrence, ignoring locoregional recurrences and second breast or nonbreast cancers and taking into account deaths before recurrence of distant breast cancer as censoring events. N ENJLJ MED 353;16WWW.NEJM.ORG.OCTOBER20, 2005

12 中位随访1年OS

13 HERA研究:无病生存时间(DFS) 中位随访2年
赫赛汀1年治疗组（n=1703) 事件数218 患者(%) 100 80.6% 80 6.3% 观察组（n=1698) 事件数321 74.3% 60 DFS显著改善，复发风险降低36% 40 20 HR=0.64 P<0.0001 6 12 18 24 30 36 随机分组后月 HERA 23-month follow-up data at ASCO on June 3rd, 2006

14 An increase in risk during the fi rst year for the
observation group was seen, although this risk falls in the second year and beyond. Trastuzumab suppresses this increased early risk. Although the HR between the two groups decreases beyond the second year, there continues to be less chance of a disease-free survival event with trastuzumab compared with observation alone at all points up to 3 years

15 Months from randomisation
总生存 (ITT分析):2-年中位随访时间 1 年赫赛汀治疗组 Patients (%) 100 2.7% 死亡风险降低34% 观察组 80 60 2-year OS 40 Events HR 95% CI p value 59 92.4 0.66 0.47, 0.91 0.0115 20 89.7 重点： 1. 中位随访时间两年，赫赛汀®治疗组与观察组相比差值大2.7%，P值是0.0115,有显著的统计学差异 2. 风险系数为0.66，死亡风险降低34％ 90 6 12 18 24 30 36 Months from randomisation No. at risk 1703 1627 1498 1190 794 407 146 1698 1608 1453 1097 711 366 139 HERA 23-month follow-up data at ASCO on June 3rd, 2006

16 HERA: 不同随访时间的无病生存和总生存
中位随访时间 (% 选择入组后随访时间) 中位随访时间 (% 选择入组后随访时间) 死亡事件数 赫赛汀 1 年 vs 观察组 无病生存事件数 赫赛汀 1年 vs 观察组 DFS 获益 OS 获益 年 (0%) 年 (0%) 127 vs 220 p<0.0001 29 vs 37 p=0.26 年 (4.3%) 年 (4.1%) 218 vs 321 p<0.0001 59 vs 90 p=0.0115 年 (33.8%) 演讲重点：因为后续接受赫赛汀治疗的病人也能获益，是不是意味着后续接受赫赛汀治疗的病人与一开始就选择赫赛汀治疗的病人疗效相似呢？其实不是这样的，我们可以来看下面的森林图。 1.首先我们知道对于HER2阳性的乳腺癌病人，复发转移的高峰是在术后2年内 2.在一年中位随访数据中，已有220例患者发生疾病复发转移和死亡，对于这部分患者，已失去了使用赫赛汀治疗的机会，而在一年的中位随访数据中，DFS也明显获益，P值有显著的统计学差异。 3.在2年的中位随访数据中，DFS与OS有明显的获益，P值有显著的统计学差异，所以说越早使用赫赛汀越早获益 年 (30.9%) 369 vs 458 p<0.0001 182 vs 213 p=0.1087 倾向赫赛汀 治疗 1 倾向非赫赛汀治疗 2 倾向赫赛汀 治疗 1 倾向非赫赛汀治疗 2 HR HR 1Piccart-Gebhart et al 2005; 2Smith et al 2007 St.gallen 2009 16

17 HERA研究使用赫赛汀1年平均随访1年得到DFS显著差异，说明：
使用赫赛汀1年能尽早改善无病生存

18 HERA试验中显示使用赫赛汀1年平均随访2年（0-48月）， OS获益
这种现象在化疗中没有（对于年轻女性，化疗能获得38%的长期生存优势，但在平均2年的随访中没有显示） 同样的现象在AI也没有

19 瑞宁得的总生存 2004 结果 (5年分析) 2007 结果 (100个月分析) 2009 结果 (10年分析) 终点 HR (95% CI) P-VALUE DFS 0.83 ( ) 0.0049 0.85 (0.76, 0.94) 0.0027 0.86 ( ) TTR 0.74 ( ) 0.0002 0.76 (0.67, 0.87) 0.0001 0.79 ( ) OS 0.97 ( ) 0.7339 0.97 (0.86, 1.11) 0.6837 0.95 ( ) 0.3468 Primary endpoints were disease-free survival (DFS) and tolerability. Other endpoints included time to recurrence (TTR: censoring non-breast cancer deaths before recurrence) and the incidence of contralateral breast cancer. A total of 9366 patients were included in this study (N=3125, 3116 and 3125 for anastrozole, tamoxifen and the combination, respectively). Median duration of therapy was 30.7 months and median follow-up was 33.3 months. The total numbers of events were 317, 379 and 383 for anastrozole, tamoxifen and the combination, respectively. DFS was significantly improved in the overall population for anastrozole versus tamoxifen (hazard ratio (HR)=0.81, 95% confidence interval (CI) ( ), P=0.013). Anastrozole showed improved TTR compared with tamoxifen (HR=0.79, CI ( ), P=0.008), which improved even further in the ER+ and/or PR+ subgroup (HR=0.73, CI ( ), P=0.003). OS无获益 Cuzick J. Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference June, 2010.

20 BIG1-98核心分析：中位随访26月结果 总生存也无获益 来曲唑 更好 他莫昔芬 更好 事件数 (LET:TAM)
来曲唑 更好 他莫昔芬 更好 事件数 (LET:TAM) 风险比 (LET:TAM) (CI) P值 DFS 351 428 ( ) 0.003 总生存率 166 192 ( ) 0.16 全身 DFS* 323 383 ( ) 0.02 DFS (不包括第二原发肿瘤) 296 369 ( ) 0.002 至远处转移时间 184 249 ( ) 0.001 至复发时间 228 310 ( ) <0.001 总生存也无获益 0.5 0.75 1.0 1.33 风险比 N = 8010. *从随机分组到出现以下事件的时间： 浸润性局部复发, 远处转移, 任何原因的死亡. Thürlimann B et al. N Engl J Med. 2005;353:2747. 20

21 结 论 赫赛汀能降低乳腺癌早期复发和转移风险 赫赛汀能降低乳腺癌早期死亡风险

22 NCCTG N9831 ： HER2阳性的乳腺癌辅助治疗试验中 在单独化疗中序贯或同时加入 52周曲妥珠单抗的结果
Perez EA1, Suman VJ2 Davidson NE3, Gralow J4, Kaufman PA5, Ingle JN2, Dakhil SR6, Zujewski JA7, Pisansky TM2, Jenkins RB2 1Mayo Clinic, Jacksonville, FL; 2Mayo Clinic, Rochester, MN; 3University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA; 4Seattle Cancer Center Alliance, Seattle, WA ; 5Dartmouth Hitchcock Medical Center, Lebanon, NH; 6Cancer Center of Kansas, Wichita, KS; 7National Cancer Institute, Bethesda, MD SABCS 2009 NCCTG, ECOG, CALGB, SWOG

23 N9831:研究设计 A组: AC q 3w x 4 紫杉醇 qw x 12 B组: AC q 3w x 4 C组: AC q 3w x 4
随 机 化 曲妥珠单抗 qw x 52 qw x 40 B组: AC q 3w x 4 C组: AC q 3w x 4 紫杉醇 qw x 12 紫杉醇 qw x 12 + 曲妥珠单抗 qw x 12 n=3,505 有适应症时，放疗和/或 激素治疗 Perez EA 曲妥珠单抗：4 mg/kg 起始剂量, 之后 2 mg/kg); A：阿霉素剂量 60 mg/m2; C：环磷酰胺 600 mg/m2; 紫杉醇, 80 mg/m2; q 3w：每3周; qw：每周

24 N9831: A 组vs B 组比较 根据患者特征的调整DFS 参数 入组时年龄 淋巴结阳性数目 肿瘤大小 雌激素受体 40-59 岁
分类 40-59 岁 <40 岁 或 岁 10 或更多 4-9 0-3 >5cm 5cm 阴性 阳性 N 1,433 751 296 583 1,305 1,995 189 1,062 1,122 风险比 0.73 1 3.11 1.86 1.61 1.48 P值 0.0025 <0.0001 0.0016 0.0001 治疗组 AC → T → H AC → T 1, ( ) <0.0001 1,

25 无病生存率 AC → T → H 随机化后时间 3025495-9 对照组 (A组) vs 序贯组 (B组) 无病生存率 (%) 100
N9831 对照组 (A组) vs 序贯组 (B组) 无病生存率 无病生存率 (%) 100 AC → T → H (164 事件数) 80.1% 90 80 85.2% 79.7% 70 AC → T (222 事件数) 71.9% 60 Logrank p=0.0005 1087 735 728 675 643 624 581 586 529 513 447 风险患者数 40 1 2 3 4 5 随机化后时间

26 按患者特征的调整DFS 参数 淋巴结阳性 数目 肿瘤大小 雌激素受体 分类 10或更多 4-9 0-3 >5 cm
N9831 N9831: B 组vs C 组比较 按患者特征的调整DFS 参数 淋巴结阳性 数目 肿瘤大小 雌激素受体 分类 10或更多 4-9 0-3 >5 cm cm 2 cm 阴性 阳性 N 242 488 1,073 166 989 748 934 969 HR 2.24 1.56 1 1.84 1.57 1.78 P值 <0.0001 0.0008 0.0019 0.0005 1 AC → T+H → H AC → T →H ( ) 0.0134 治疗组

27 无病生存率 无病生存率 (%) 100 AC →T+H → H ( 138 事件数) AC → T → H (174 事件数) 随机化时间
N9831 序贯组 (B组) vs 联合治疗组 (C组) 无病生存率 无病生存率 (%) 100 AC →T+H → H ( 138 事件数) 89.1% 85.7% 90 80 70 60 84.2% 79.8% AC → T → H (174 事件数) Logrank p=0.0190 50 949 954 837 830 788 766 740 705 676 641 456 418 风险患者数 40 1 2 3 4 5 随机化时间

28 联合分析 (N9831/NSABPB31) ~中位数为3年的随访1
结果: 无病生存率 联合分析 (N9831/NSABPB31) ~中位数为3年的随访1 调整后风险比 事件数 配对比较 AC→T vs AC → T+H → H P 值 < (95%CI) 0.48 ( ) 619 *按淋巴结状态和激素受体状态分层 N9831 分析 (N9831) 中位数>5年的随访2 Log rank 调整后风险比* 事件数 配对比较 P 值 (95%CI) A B C AC→T vs AC → T → H (n=2,184) AC → T → H vs AC → T+H → H (n=1,903)* 0.67 ( ) 0.75 ( ) 386 312 0.0005 0.0190 *除外C组关闭后入组B组的患者 1Perez 2Perez EA et al: J Clin Oncol 2007;25(18S):6S; Abstr #512 EA et al: SABCS 2009; Abstr #701

29 联合分析 (N9831/B31) ~中位数为3年的随访1 未调整 风险比 配对比较 AC→T vs AC → T+H → H 事件数 258
结果: 总生存 联合分析 (N9831/B31) ~中位数为3年的随访1 未调整 风险比 配对比较 AC→T vs AC → T+H → H 事件数 258 P 值 0.0007 (95%CI) 0.65 ( ) N9831 分析 (N9831) 中位数>5年的随访2 Log rank 未调整 风险比* 配对比较 事件数 P 值 (95%CI) A B C AC→T vs AC → T → H (n=2,184) AC → T → H vs AC → T+H → H (n=1,903)* 0.86 ( ) 0.79 ( ) 220 168 0.281 0.135 *除外C组关闭后入组B组的患者 1Perez 2Perez EA et al: J Clin Oncol 2007;25(18S):6S; Abstr #512 EA et al: SABCS 2009; Abstr #701

30 结论 AC → T加入52周的曲妥珠单抗显著提高DFS AC→ T后序贯曲妥珠单抗显著减少任意事件的发生，风险下降33%
N9831 结论 AC → T加入52周的曲妥珠单抗显著提高DFS AC→ T后序贯曲妥珠单抗显著减少任意事件的发生，风险下降33% 5 年 DFS: 72% vs. 80% 与序贯治疗相比，与紫杉醇同时行曲妥珠单抗有减少任意事件的发生的明显的趋势，风险下降25% 5 年 DFS: 80% vs. 84%

31 • 我们推荐在紫杉醇治疗同时加入曲妥珠单抗辅助治疗
N9831 临床实践提示 基于阳性的风险/获益比例 • 我们推荐在紫杉醇治疗同时加入曲妥珠单抗辅助治疗 • AC → T+H → H

32 III期试验比较AC→T 、 AC→TH和 TCH辅助治疗 HER2扩增的早期乳腺癌患者
BCIRG 006 ： III期试验比较AC→T 、 AC→TH和 TCH辅助治疗 HER2扩增的早期乳腺癌患者 第3次的中期疗效分析 Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, Martin M, Rolski J, Chan A, Mackey J, Liu M, , Pinter T, Valero V, Falkson C, Fornander T, Shiftan T, Olsen S, Buyse M, Kiskartalyi T, Landreau V, Wilson V, Press M, Crown J, on behalf of the BCIRG 006 Investigators. Study sponsored by sanofi-aventis Support from Genentech

33 BCIRG 006 试验设计 AC – T AC–TH TCH 4 x 多西他赛 100 mg/m2 4 x 多西他赛 100 mg/m2
4 x AC 60/600 mg/m2 4 x 多西他赛 100 mg/m2 AC – T Her 2+ (中心FISH) 4 x AC 60/600 mg/m2 4 x 多西他赛 100 mg/m2 淋巴结阳性 或高危淋巴结阴性 N=3,222 按淋巴结和激素受体状态分层 AC–TH TCH 1 年曲妥珠单抗 6 x 多西他赛 和卡铂 75 mg/m AUC 6

34 BCIRG 006 研究终点 主要研究终点 • 无病生存率 次要研究终点 • 总生存率 毒性 • • 病理和分子标记物

35 无病生存率 – 第3次中期分析 1 BCIRG 006当前数据： 0.9 84% 0.8 0.7 0.6
81% 75% 无病生存概率 患者 数 事件数 HR (95% C.I.) AC-T (基准) AC-TH ( ) TCH ( ) P < 0.001 0.04 0.5 0.4 12 24 36 48 60 72 时间（月）

36 BCIRG 006 分组事件 AC→T n=1,073 AC→TH n=1,074 TCH n=1,075 DFS事件总数 147/192/257 77/128/185 98/142/214 P <0.001 P=0.002 第1次分析 第2次分析 第3次分析 P=0.21 转移事件 113/143/188 52/93/124 67/98/144

37 BCIRG 006 总生存 – 第3次中期分析 1 92% 0.9 0.8 0.7 91% 87% 总生存概率 0.6 0.5 0.4 患者数 事件数 HR (95% C.I.) AC-T (基准) AC-TH ( ) TCH ( ) P < 0.001 0.038 12 24 36 48 60 72 时间（月）

38 BCIRG 006 死亡 21/47/97 n=1,073 n=1,074 n=1,075 任何原因死亡总数 36/80/141
AC→T n=1,073 AC→TH n=1,074 TCH n=1,075 任何原因死亡总数 36/80/141 20/49/ /56/113 第1次分析 第2次分析 第3次分析 P <0.001 P=0.038 P=0.14 乳腺癌死亡 33/69/122 19/44/83 21/47/97

39 BCIRG 006 淋巴结阴性:DFS 1 93% 0.9 90% 无病生存概率 0.8 0.7 85% 0.6 0.5 0.4 患者数 事件数 HR (95% C.I.) AC-T (基准) AC-TH ( ) TCH ( ) P 0.003 0.057 12 24 36 48 60 72 时间（月)

40 BCIRG 006 淋巴结阴性:OS 1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 患者 事件数 HR (95% C.I.)
97% 96% 93% 总生存概率 0.6 0.5 0.4 患者 事件数 HR (95% C.I.) (基准) ( ) ( ) P 0.02 0.11 AC-T AC-TH TCH 12 24 36 48 60 72 时间（月)

41 淋巴结阳性:DFS 1 BCIRG 006 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 患者数 事件数 HR (95% C.I.)
80% 78% 71% 0.8 0.7 无病生存概率 0.6 0.5 0.4 患者数 事件数 HR (95% C.I.) (基准) ( ) ( ) P 0.0003 0.013 AC-T AC-TH TCH 12 24 36 48 60 72 时间（月)

42 BCIRG 006 阳性淋巴结 ≥4：DFS 1 0.9 0.8 73% 无病生存概率 0.7 72% 0.6 0.5 0.4 61% P 0.002 患者数 事件数 HR (95% C.I.) (基准) ( ) ( ) AC-T AC-TH TCH 12 24 36 48 60 72 时间（月)

43 安全性结果

44 BCIRG 006 3/4级非血液学毒性 n=1,050 % n=1,068 % n=1,056 % 关节痛 肌痛 疲劳 手足综合征 口炎
AC→T n=1,050 % AC→TH n=1,068 % TCH n=1,056 % 关节痛 肌痛 疲劳 手足综合征 口炎 腹泻 恶心 呕吐 月经失调 3.2 5.2 7 1.9 3.5 3.0 5.9 6.1 27 3.3 5.2 7.2 1.4 2.9 5.6 5.7 6.7 24.3 1.4* 1.8* 7.2 0.0* 5.4 4.8 3.5* 26.5 黄色=*统计学事件数显着减少

45 BCIRG 006 特定的非血液学毒性 (所有分级)
AC→T n=1,050 % AC→TH n=1,068 % TCH n=1,056 % 感觉神经病变 运动神经病变 指甲病变 肌痛 肾衰 3/4级肌酐下降 48.6 5.2 49.3 52.8 0.0 0.6 49.7 6.3 43.6 55.5 0.0 0.3 36.1* 4.2* 28.7* 38.6* 0.1 黄色=*统计学事件数显着减少

46 BCIRG 006 3/4 级血液学毒性 n=1,050 (%) n=1,068 (%) n=1,056 (%) 白细胞减少
AC→T n=1,050 (%) AC→TH n=1,068 (%) TCH n=1,056 (%) 中性粒细胞减少 白细胞减少 发热性中性粒细胞减少 中性粒细胞减少伴感染 贫血 血小板减少 急性白血病: #(%) 63.5 51.9 9.3 11.5 2.4 1.6 6 (0.6) 71.6 60.4 10.9 12.1 3.1* 2.1* 1 (0.1) 66.2* 48.4* 9.6 11.2 5.8 6.1 1 (0.1**) 黄色=*统计学事件数显着减少 **此例患者在TCH治疗后24个月进展为B细胞淋巴瘤，表示为ITT DFS事件 此例患者在B细胞淋巴瘤CHOP治疗后20个月后发生急性白血病

47 心源性死亡和CHF结果 n=1,050 n=1,068 n=1,056 心源性死亡 0/0/ 0 0/0/ 0 0/0/ 0
经独立的评估委员会 心源性死亡和CHF结果 AC→T n=1,050 AC→TH n=1,068 TCH n=1,056 心源性死亡 0/0/ 0 0/0/ 0 0/0/ 0 心脏左心室功能 (CHF) 3 / 4级 3/4/ 7 17/ 20 / 21 4/4/ 4 第1次分析 第2次分析 第3次分析 P = P < 0.001 P=0.3852

48 相对LVEF下降>10%的患者 第1次中期分析 第2次分析 第3次分析 n = 1,018 n = 1,042 n = 1,031
AC→T n = 1,018 AC→TH n = 1,042 TCH n = 1,031 患者 % 91/102/114 9/10 /11 180/189/194 17/18/19 82/ 89/97 8/9/9 P <0.001 P <0.001 P= 0.19 第1次中期分析 第2次分析 第3次分析

49 BCIRG-006 提示 AC→TH和TCH均能改善DFS和OS，且低危和高危的 患者均能从中获益
TCH 组的急性和慢性毒性均小于AC→TH组 虽然AC→TH较TCH组减少了29例DFS事件的发生，但 以AC→TH组发生21例CHF为代价 (大于TCH方案的5 倍) ，至今BCIRG-006 试验中共发生8例急性白血病….. 所有发生白血病的病例均接受AC方案的化疗

50 BCIRG-006 提示 HER2阳性乳腺癌，临床医师应权衡临 床获益与毒性，选择AC→TH或TCH

51 超过13,000例病例，4 项研究证实赫赛汀在辅助治疗具有生存优势
中位随访时间 HERA H 1 year 2 B-31 / N9831 ACTH 3 BCIRG 006 ACDH 3 BCIRG 006 DCarboH 3 演讲重点： 1。有多项探讨赫赛汀作为辅助治疗在早期乳腺癌中的研究，其中包括HERA研究、BCIRG 006 研究、NCCTG N9831研究以及NSABP B-31研究，其纳入的研究人群超过13000例。 2。这些研究目前中位随访时间在2-3年，但均已观测到赫赛汀治疗的生存优势 1 2 倾向赫赛汀治疗 倾向非赫赛汀治疗 HR A, doxorubicin; C, cyclophosphamide; T, paclitaxel; D, docetaxeI; Carbo, carboplatin; V, vinorelbine; HR, hazard ratio Joensuu et al 2006; Perez et al 2007; Slamon et al 2006; Smith et al 2007

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55 谢 谢!