第十八章微粒分散系的制备技术.

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1 第十八章微粒分散系的制备技术

2 分散系 (disperse system) 是指一种或几种物质高度分散在某种介质中所形成的体系。
第一节 概述 （第一篇药物制剂的基本理论第四章微粒分散体系） 分散系 (disperse system) 是指一种或几种物质高度分散在某种介质中所形成的体系。 被分散的物质称分散相（disperse phase） 连续的介质称为分散介质（disperse medium）或连续相。 胶体分散(纳米粒)<100nm ：纳米乳、纳米囊 100～1000nm 称亚微粒，也称为纳米粒 1～100μm 称微粒、微乳 微粒分散系 粗分散系：100nm～100μm

3 第二节聚合物胶束(polymeric micelles)
一、概述 聚合物胶束系由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液。共聚物的疏水段受水分子排挤，自动缔合聚集成胶束的疏水核芯，而亲水段则形成亲水栅栏壳，使胶束具有球形核-壳结构。核芯包载液体药物则成微乳，包载固体则成微球。 聚合物胶束给药系统，使药物增溶，提高稳定性、延缓释放、提高疗效、降低毒性和具有靶向性。

4 二、聚合物胶束的载体材料 亲水段材料：PEG、聚氧乙烯(PEO)、PVP 壳聚糖 疏水段材料：聚氨基酸、聚乳酸、乳酸-乙醇酸共 聚物、聚己内酯、短链磷脂 由这两类材料可以组成各种二嵌段或三嵌段两亲性共聚物。

5 三、聚合物胶束的分类 1.嵌段聚合物胶束 两亲性嵌段聚合物(同时具亲水链和疏水链)在水性环境中自组装成聚合物胶束。粒径分布较窄、独特的核壳结构。亲水性PEG外壳，可避免在网状内皮系统(RES)中被非特异性吞噬，可将药物运输到肝、脾以外的其他器官。在PEG末端修饰一个导向性分子，如抗体或酸体(叶酸、转铁蛋白)，药物输送具主动靶向性。 2.接枝聚合物胶束 由疏水骨架链和亲水支链构成。 3.聚电解质胶束 嵌段聚电解质(含聚电解质链嵌段共聚物)与带相反电荷的聚电解质混合。 4.非共价键胶束

6 浓度>CAC时，呈球形；浓度增加，半径减少，胶束更稳定。随浓度增加呈棒状、六角状、板状。
四、聚合物胶束的形成机理 与表面活性剂胶束形成机理相似，只是由两亲性嵌段聚合物形成。聚合物分子缔合形成聚合物胶束的最低浓度称为临界聚集浓度（CAC）。由于聚合物溶解度小，故CAC比表面活性剂CMC低很多，且疏水核芯更稳定，制备条件温和，特别适于包载生物技术药物。而表面活性剂CMC较高，稀释后胶束不稳定会解聚合，故不宜用作药物载体。 五、聚合物胶束的形态 浓度>CAC时，呈球形；浓度增加，半径减少，胶束更稳定。随浓度增加呈棒状、六角状、板状。

7 六、聚合物胶束的载药方法和释药机制 （一）聚合物胶束的载药方法 1.物理方法(疏水性药物直接被包于胶束内核中) ⑴直接溶解法：水溶性较好的材料可直接溶解，达CAC后即可形成透明的胶束溶液。 ⑵透析法：两亲性共聚物溶解在N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N,N-二甲基乙酰胺中，加入难溶性药，搅拌过夜，置透析袋中，用水透析，透析液冷冻干燥即得。共聚物疏水段越长粒径越大，增溶效果越好。

8 六、聚合物胶束的载药方法和释药机制 （一）聚合物胶束的载药方法 1.物理方法 ⑶乳化-溶剂蒸发法：难溶性药物溶于有机溶剂，聚合物制成胶束水溶液，剧烈搅拌下有机相倒入水相，形成O/W乳液，除去有机溶剂、游离药物及其他小分子后，冷冻干燥即得。 ⑷自组装溶剂蒸发法：将两亲性聚合物材料与药物溶于有机溶剂中，再逐渐加到搅拌的水中形成聚合物胶束后，加热除有机溶剂，即得。

9 六、聚合物胶束的载药方法和释药机制 （一）聚合物胶束的载药方法 2.化学结合法：利用药物与聚合物疏水链上的活 性基团发生化学反应，药物共价结合在聚合物上， 制得的载药胶束。 3.静电作用 药物与带相反电荷的聚合物胶束疏水 区通过静电作用紧密结合将药物包封于胶束内。 载药量高。

10 影响释药因素：聚合物降解速度、胶束核片段 长度、内核物理状态、药物分子大小、药物在聚 合物胶束中位置及载药量。
六、聚合物胶束的载药方法和释药机制 （二）聚合物胶束的释药机制 影响释药因素：聚合物降解速度、胶束核片段 长度、内核物理状态、药物分子大小、药物在聚 合物胶束中位置及载药量。 释药机制：①药物通过扩散从胶束中渗透出来； ②聚合物胶束与药物解离，药物渗出；③药物由 于酶解、水解使所结合的化学键断裂而释放。还 与装载方式、药物理化性质有关。

11 七、影响聚合物胶束性能的因素 1.聚合物材料的种类及组成 CAC越小，聚合物胶束抗稀释能力越强而不易解缔合。结构相似两亲性聚合物，其烃链增长，CAC明显降低；亲水链增长，略有增加；疏水基有支链CAC大些；亲水/疏水比例固定，分子量增大，CAC减少，三嵌段比二嵌段CAC增高；解离基团使CAC明显增大。 2.温度影响 离子型溶解度随温度升高而增加，故温度升高CAC增大。 3.外加电解质的影响 离子型加入强电解质能降低CAC，聚合物胶束变大。静电作用，使排斥力减少。

12 八、聚合物胶束的质量评价(自学) 1.聚合物胶束的形态、粒径及分布 2.聚合物胶束CAC测定 荧光探针法(芘为最常用的萤光探针分子)。 3.载药量和包封率。 4.有机溶剂残留量

13 九、聚合物胶束作为药物载体的应用 理想的载药胶束粒径应在10～100nm；体外稳定性好；体内能避免网状内皮系统(RES) 的清楚，能降解成惰性无毒单体排出体外，低于肾滤除限度，肾分布减少；载药量较大；最好亲水段具有活性基团与靶向性配体结合。

14 第三节纳米乳和亚微乳 一、概述 纳米乳(nanoemulsion)系油、水、乳化剂、助乳化剂组成的，具各向同性，外观澄清的热力学稳定体系。可自发(或轻摇)形成，无须外力做功。 粒径<100nm，透明或半透明，可过滤除菌；热压灭菌或离心均不分层。由于内部同时存在亲油、亲水区域，能显著增大药物溶解度。 亚微乳(submicroemulsion) 粒径100～1000nm，稳定性介于纳米乳与普通乳(1～100μm )之间，外观不透明呈混浊或乳状。

15 二、常用的乳化剂和助乳化剂 （一）乳化剂 1.天然乳化剂：阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、白蛋白、酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂、胆固醇等。 降低表面张力的能力弱，但易形成高分子乳化膜，乳滴稳定。无毒价廉但本身易霉变。 （2）合成乳化剂：常用非离子型，其中普朗尼克F68毒性很低。 2.助乳化剂：使乳化剂具有超低表面张力；改变油水界面曲率，形成更小乳滴；增加膜的流动性，降低膜的刚性。常用正丁醇、戊醇、己醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。

16 1.伪三元相图 通常需要制作相图来确定处方。将乳化剂/助乳化剂作为三角形的顶点，水和油作为另两顶点，用滴定法制备伪三元相图 。
三、纳米乳的形成 （一）纳米乳的相图和结构 1.伪三元相图 通常需要制作相图来确定处方。将乳化剂/助乳化剂作为三角形的顶点，水和油作为另两顶点，用滴定法制备伪三元相图 。 2. 分类 ⑴W/O型 ；⑵O/W型 ⑶双连续相型(特有结构) 当油水比例适当时，任一部分油相在形成液滴被水相包围的同时，亦可与其他油滴组成油连续相，包围介于油相中的水滴，油水间界面不断波动使其具有各向同性，称双连续相型纳米乳。类似海绵状。 P371 图18-5纳米乳结构示意图

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18 （二）纳米乳的形成机制 1.混合膜理论 乳化剂和助乳化剂形成超低界面张力对纳米乳的形成起重要作用。油水两相分布于乳化剂两侧，形成水膜和油膜两个界面称双层膜。 γt = γ(o/w)a-πf γt :暂时界面张力 γ(o/w)a ：乳化剂存在时油水界面张力 πf ：平板膜（未弯曲）的界面压 当 γt < 0 纳米乳自发形成 γt = 0 纳米微乳形成

19 2.增溶理论 油相和水相分别增溶于胶束或反胶束中，溶胀到一定粒径范围内形成的，增溶是纳米乳自发形成的原因之一。
（二）纳米乳的形成机制 2.增溶理论 油相和水相分别增溶于胶束或反胶束中，溶胀到一定粒径范围内形成的，增溶是纳米乳自发形成的原因之一。 3.热力学理论 当分散过程的熵变大于分散体表面积增加所需的能量时，就会自乳化。

20 四、纳米乳的处方设计与制备 （一）纳米乳的处方设计 纳米乳形成的基本条件 ①油水界面存在短 暂的负表面张力；②高流动的界面膜；③油相与 乳化剂分子能相互渗透。 ⑴需大量乳化剂：为油相的20%-30% (普通<10%) ⑵需加入助乳化剂：乳化剂受溶解度限制，表面张力(γ)降低不到纳米乳要求已达临界胶束浓度，使γ不再降低。助乳化剂使其溶解度增大，γ可出现负值。调节乳化剂的HLB值并形成更小乳滴。

21 四、纳米乳的处方设计与制备 （一）纳米乳的处方设计 2.乳化剂的选择：HLB值尽可能与药物的HLB接近，乳化剂复配可发挥协同作用，减少用量。 为油相的20%-30% (普通<10%) 3.助乳化剂的选择：协助降低界面张力，增加界面膜流动性减少弯曲能，并调节乳化剂的HLB值。 4.油相选择 油相分子大小较为重要，油相分子体积越小，对药物溶解能力越强，如链过长则不易形成纳米乳。为提高主药在油相中的溶解度、增大纳米乳形成区域，应选择对药物溶解度大的无毒无刺激性的短链油相。常用豆油、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、中链甘油三酯等。

22 (二)纳米乳的制备 1.制备的一般步骤 ⑴处方筛选 处方中必需成分：油、水、乳化剂、助乳化剂。制作三元相图选择适宜用量。 ⑵纳米乳的制备：将各成分按比例混合，与加入顺序无关。制备W/O比O/W容易。O/W型将亲油性乳化剂溶于油相中；在搅拌下加入水相中，如已知助乳化剂用量则加入水中；如不知助乳化剂用量，可用助乳化剂滴定油水混合液至澄明为止。

23 (二)纳米乳的制备 2.制备方法 纳米乳滴定法或搅拌法。 亚微乳常用高能乳化法：剪切搅拌乳化法、胶 体磨乳化法、超声乳化法、高压均质法。 低能乳化法即利用体系的物理性质，使乳滴分 散自发产生，避免或减轻机械制备对药物的物 理破坏，可德更小粒径乳滴。包括相变温度法 (PIT)和相转变法。

24 3.制备实例 环孢素免疫抑制剂，不溶于水也不溶于油，环孢素前纳米乳软胶囊，口服后在消化道内与体液相遇，自动乳化形成O/W型纳米乳，生物利用度提高74%～139%。
[处方] 环孢菌素100mg 无水乙醇 100mg（溶剂） 1、2-丙二醇 320mg （助乳化剂） 聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油380mg(乳化剂) 精制植物油320mg

25 五、影响纳米乳与亚微乳形成的因素（自学）
六、纳米乳与亚微乳质量评价（自学） 七、纳米乳与亚微乳作为药物载体的应用 1.口服给药系统 提高难溶性药物溶解度。部分经淋巴管吸收避免肝脏首过效应，并能增强多肽、蛋白质等生物大分子药物通过胃肠道上皮细胞膜促进吸收，提高生物利用度。 2.注射给药系统 不易堵塞静脉血管且稳定性好，可实现缓释与靶向给药。 3.透皮给药系统 4.眼用制剂 5.自乳化系统 由药物、油相、乳化剂和助乳化剂制成的口服固体或液体制剂，在胃肠道中自发形成O/W乳剂。

26 第四节 微囊与微球 一、概述 微囊的制备技术称微囊化(microencapsulation)， 系利用天然或合成的高分子材料（囊材），制备 囊膜，将固体或液体药物（囊心物）包裹成微囊 (microcapsule)。若使药物溶解和(或)分散在高分子 材料中，形成骨架型微小球状实体称微球 (microsphere)。粒径 1~250μm。

27 一、概述 药物微囊化的目的： ①掩盖药物的不良气味和口味； ②提高药物稳定性（防氧化、水解、挥发）； ③防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激； ④使液态药物固态化便于应用贮存； ⑤减少复方药物的配伍变化； ⑥可制备缓释或控释制剂； ⑦使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用； ⑧将活细胞或生物活性物质包囊：如胰岛素等。

28 碱水解（B型）稳定不长霉等电点pH4.7-5.0(常用) 成囊性无明显差别，均可生物降解。浓度2～10%。
二、微囊与微球的载体材料 （一）天然高分子材料 最常用，稳定、无毒、成膜性好。 1.明胶：酸水解（A型）等电点pH7-9。 碱水解（B型）稳定不长霉等电点pH (常用) 成囊性无明显差别，均可生物降解。浓度2～10%。 常与阿拉伯胶等量配合使用，浓度2～10%， 阿拉伯胶含-COOH水解后带负电。

29 二、微囊与微球的载体材料 （一）天然高分子材料 2.海藻酸盐：可溶于水，不溶于乙醇、乙醚等有机溶剂。水解后带负电。与聚赖氨酸合用做复合材料。 海藻酸钠可用CaCL2 固化成囊。 3.壳聚糖：阳离子多糖，可溶于酸中，具优良生物 降解性和成膜性，体内溶胀成水凝胶。 4.蛋白类及其他：血清白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白、络蛋白，加热交联固化或加化学交联剂固化。 羟乙基淀粉、羧甲基淀粉、右旋糖酐等。

30 二、微囊与微球的载体材料 （二）半合成高分子材料 常用纤维素类，毒性小、粘度大，成盐后溶解度增加。但易水解，不宜高温处理，临用现配 羧甲基纤维素盐：阴离子型高分子电解质。CMC-Na常与明胶合用，遇水溶胀，在酸液中不溶。铝盐可单独作载体材料。 纤维醋法酯（CAP）：强酸中不溶，pH>6可因其羧基解离而溶解。 浓度3%。单独或与明胶合用。

31 二、微囊与微球的载体材料 （二）半合成高分子材料 3.EC：化学稳定性高，适于多种药物微囊化，不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙醇，遇强酸水解，故强酸性药物不适宜。 4.MC：用量1~3%，亦可与明胶、 CMC-Na、聚维酮等作复合囊材。 5.HPMC：溶于冷水，不溶于热水，长期贮存稳定，由表面活性。

32 二、微囊与微球的载体材料 （三）合成高分子材料 1.生物不降解且不受pH影响材料：聚酰胺、硅橡胶。 2.生物不降解但在一定pH下溶解的材料：聚丙烯酸树脂、PVA。 3.生物可降解材料：聚碳酯（宇航员头盔）、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、聚乳酸-聚乙二醇酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、己交酯与丙交酯嵌段共聚物等。无毒、成膜性和稳定性均好，可用于注射。

33 三、微囊的制备方法 （一）物理化学法（相分离法） 本法在液相中进行。 (a)药物分散在液体介质中；(b)加囊材
图 相分离微囊化步骤示意图 (a)药物分散在液体介质中；(b)加囊材 (c)囊材沉积 ； (d)囊材固化

34 三、微囊的制备方 （一）物理化学法（相分离法） １.单凝聚法：在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低囊材的溶解度而凝聚成囊的方法。 ⑴ 基本原理：药物分散在囊材溶液中，加入凝聚剂（强亲水性电解质如硫酸钠水溶液或强亲水性非电解质乙醇、丙酮），由于囊材分子水合膜上的水分子与凝聚剂结合，使囊材溶解度降低从溶液中析出而凝聚成囊。该凝聚过程是可逆的。　　

35 ⑵ 工艺流程 固体（或液体）药物 3%~5%明胶 （囊心物） （囊材） 混悬液（或乳剂） 50℃ 10%醋酸pH3.2~3.8 60%硫酸钠
固体（或液体）药物 %~5%明胶 （囊心物） （囊材） 混悬液（或乳剂） 50℃ 10%醋酸pH3.2~3.8 60%硫酸钠 凝聚囊 稀释液(α%+1.5%硫酸钠) 成囊体系3倍量 沉降囊 15℃ 37%甲醛(20%氢氧化钠 pH8~9) 固化囊 水洗至无甲醛 微囊 制剂 分散

36 ⑶ 成囊条件： ①凝聚系统组成：囊材、水、凝聚剂(三元相图)。 ②囊材浓度与温度：增加囊材浓度可加速胶凝；浓度相同温度越低，越易胶凝；浓度越高，可胶凝的温度上限越高。 ③药物与凝聚相性质：要求药物难溶于水，但不能过分疏水，否则成空囊。因药物过分疏水，既不能混悬于水相又不能混悬于凝聚相。如过分亲水只存在于水相中，不易析出。微囊化的难易程度取决于囊材与药物的亲和力，亲和力强易被微囊化。凝聚相在药物界面上铺展的条件： 接触角θ=0°完全铺展, <90°可铺展。

37 ⑶ 成囊条件： ④凝聚囊流动性及与水相界面张力：凝聚囊流动性好，能得到球形微囊。加醋酸调pH值至等电点以下，明胶带正电，同种电荷排斥，流动性增加；带电后吸水性增加，降低凝聚囊与水之间的界面张力，易于成囊。 ⑤交联固化：稳定，减少粘连，常用甲醛作交联剂。通过胺醛缩合反应，明胶分子互相交联而固化。交联程度受甲醛浓度、反应时间、介质pH值等因素的影响。交联最佳 pH 值8-9。如碱性中不稳定，改用戊二醛在中性中固化。

38 06级药本液体石蜡微囊09.11.12 2007级药学本科实验液体石蜡微囊的制备10.11.10
2008级药剂实验液体石蜡微囊的制备

39 ①凝聚剂种类和pH值：电解质阴离子起主要作用。
三、微囊的制备方法（一）物理化学法 １.单凝聚法 ⑷成囊的影响因素： ①凝聚剂种类和pH值：电解质阴离子起主要作用。 枸橼酸>酒石酸>硫酸>醋酸>氯化物>硝酸>溴化物>碘化物；离子价数越高胶凝作用越强。 囊材分子量不同、凝聚剂不同，pH值也不同。 稀释液浓度＞体系凝聚剂浓度 （增加1.5%） ②药物性质：与囊材要有亲和力，囊材用量达一定 程度才能包裹成囊。 ③增塑剂：增加塑性、减少黏连、分散性好。 如山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油等。

40 三、微囊的制备方法（一）物理化学法 2.复凝聚法 用带相反电荷的两种高分子材料作复合囊材，在一定条件下交联且与药物凝聚成囊的方法。该法为经典的微囊化方法，操作简便，易掌握，适于难溶性药物。 如明胶与阿拉伯胶（或与CMC 、 CAP ）； 海藻酸钠与聚赖氨酸(或与壳聚糖)、白蛋白 白蛋白与阿拉伯胶。 复凝聚法除pH为主要条件外，囊材浓度也是重要的条件。

41 复凝聚法工艺流程： 固体（或液体）药物 %~5%明胶与2.5%~5%阿拉伯胶 （囊心物） （囊材） 混悬液（或乳剂） 50~ 55 ℃ %醋酸（ pH4~4.5 ） 凝聚囊 稀释液 30~ 40 ℃ 水，用量成囊体系1~3倍 沉降囊 10℃ %甲醛（20%氢氧化钠 pH8~9 ） 固化囊 水洗至无甲醛 微囊 制剂

42 三、微囊的制备方法（一）物理化学法 3.溶剂-非溶剂法：在囊材溶液（溶剂）中加入一种对该囊材不溶的液体（非溶剂），引起相分离，将囊心物包成微囊方法。常用组合见P383表18-2。　　　　 囊心物：疏水性、亲水性的固体或液体药物，但必须对体系中的溶剂与非溶剂均不溶，也不起反应。 二甲苯-乙醇（溶剂）溶液 Vc微囊 囊材EC 　　　　　　　　　正己烷(非溶剂) 相分离 　　　

43 三、微囊的制备方法（一）物理化学法 4. 改变温度法 通过控制温度而成囊的方法。如EC作囊材时，可先在高温溶解，后降温成囊。用聚异丁烯（PIB）作稳定剂减少黏连。如用PIB、EC、环已烷组成三元系统，在80℃溶解成均匀溶液，缓慢冷至45℃，在迅速冷至25℃，EC可凝聚成囊。

44 三、微囊的制备方法（一）物理化学法 5. 液中干燥法（乳化-溶剂挥发法）： 从乳剂中除去分散相中的挥发性溶剂以制备微囊的方法。工艺包括两个过程：溶剂萃取过程（两液相之间）和溶剂蒸发过程（液相和气相之间）。按操作分为连续干燥法、间歇干燥法、复乳法。前两者用于o/w、w/o及o/o型；复乳法用于w/o/w 、 o/w/o型。先制备囊材溶液，与连续相不混溶，因此乳化后囊材溶液存在于分散相中，但囊材溶剂对连续相要有一定溶解度否则萃取无法实现。溶剂经常压（或减压）加热或透析除去，而得到自由流动的干燥粉末。囊材溶液溶解药物制得微球，否则得微囊。复乳法得微囊。

45 （二）物理机械法 本法是将固体或液体药物在气相中进行微囊化的方法。 1.喷雾干燥法：将囊心物分散在囊材溶液中，喷入惰性热气流中，使溶剂迅速挥发，囊材沉积，喷洒的液滴收缩成球，进而干燥即得（5μm以上）。如药物不溶于囊材溶液中得微囊，如溶于囊材溶液中得微球。 2.喷雾凝结法：将囊心物分散在熔融的囊材中，喷于惰性冷气流中，凝固而成囊的方法。常用囊材有蜡类、脂肪酸、脂肪醇等，常温为固体，高温熔融

46 三、微囊的制备方法（二）物理机械法 3.流化床包衣法（空气悬浮法）：将喷雾器设于底部中央或切线部位，用垂直强气流使囊心物悬浮，将囊材溶液喷于囊心物表面，在热气流中溶剂挥干，囊材在囊心物表面便形成囊材薄膜而成微囊。 4.多孔离心法：利用离心力使囊心物高速穿过囊材的液态膜，再进行固化即得。 5.超临界流体法：超临界流体是处于液态和气态之间的一种状态，溶解能力强，临界温度低。在临界状态条件微小变化，改变其溶解能力。 6.转碟法

47 本法是利用溶液中的单体或高分子通过聚合反应或缩合反应生成囊膜而制成微囊的方法。在分散相（水相）与连续相（有机相）的界面上发生的。
（三）化学法 本法是利用溶液中的单体或高分子通过聚合反应或缩合反应生成囊膜而制成微囊的方法。在分散相（水相）与连续相（有机相）的界面上发生的。 1.界面缩聚法 水相：1，6-己二胺和碱 有机相：对苯二甲酰氯 的环己烷、氯仿溶液 单个囊心物球状 膜壳型微囊 界面缩合 聚酰胺

48 明胶（或PVA）为囊材在乳化状态下，经γ-射线照射后发生交联，形成球状镶嵌型微囊。将此微囊浸入药物水溶液中使其吸收，待水分干燥后得含药微囊。
三、微囊的制备方法 （三）化学法 2. 辐射交联法 明胶（或PVA）为囊材在乳化状态下，经γ-射线照射后发生交联，形成球状镶嵌型微囊。将此微囊浸入药物水溶液中使其吸收，待水分干燥后得含药微囊。

49 四、微球的制备方法 1.明胶微球：乳化交联法制备。将药物和囊材水溶液混合作为水相，用含乳化剂的油为油相，搅拌混合，形成稳定的W/O型乳状液，加交联剂，干燥，可得微球。或先制成空白微球，再选择既能溶解药物又能浸入空白微球的适当溶剂系统，用药物溶液浸泡空白微球后干燥即得。 2.白蛋白微球：用液中干燥法或喷雾干燥法。加热交联。加热变性后白蛋白溶解度降低，可得缓释微球。

50 四、微球的制备 3.淀粉微球：淀粉水解再经乳化聚合制得。将药物、亚甲蓝同碱性淀粉分散在水中，分别加甲苯、氯仿、液体石蜡等油相，司盘为乳化剂，形成W/O型，升温，加交联剂环氧丙烷，去除油相，分别用乙醇、丙酮洗涤数次干燥即得。 4.聚酯类微球：用液中干燥法。药物与聚酯类材料组成有机相，加至含乳化剂水相中，O/W，抽真空或加热挥发除有机相即得。 5.磁性微球：用共沉淀反应制备磁流体。再制备含药磁性微球。明胶与磁流体混匀，加含司盘-85的液体石蜡乳化、交联、洗涤、真空干燥、灭菌即得

51 五味子木脂素肠溶微球（聚丙烯酸树脂Ⅱ号）
液中干燥法

52 五、影响粒径(质量的重要指标)的因素 1.药物粒径 微囊（μm） 药物（μm） ~2 以下 以下 2.囊材的用量：药物粒子越小，其表面积越大，囊材用量越多。 3.制备方法：制法不同粒径不同，P387表18-3。 4.制备温度：温度不同，产量、囊径大小、粒度分布均不同。

53 五、影响粒径的因素 5.制备时的搅拌速度：速度快粒径小，慢则大。搅拌速度又取决于工艺的要求。相分离法明胶为囊材，搅拌速度不能过快，否则有大量泡沫。界面缩聚法搅拌速度要快，速度慢，粒子大。 6.附加剂的浓度：界面缩聚法加表面活性剂，浓度增加，微囊粒子减小。 7.囊材相的黏度：随囊材相黏度增大粒径也增大。

54 C = Cs (3Dm/Vrd)(Nb/a+ε/h)t
六、微囊与微球中药物的释放及体内运转 （一） 微囊中药物的释放速率与机制 (dc/dt)总=3Dm/Vrd （Nb/a+ε/h）(Cs-C) D：药物分子的扩散系数 m：微囊总质量 V：介质体积 r：微囊平均半径 d：微囊的密度 N：搅拌速度 a b：常数 h：囊膜厚度 ε：与囊膜多孔性有关的特性参数 Cs：药物溶解度 C：药物在介质中的浓度 当药物和囊材一定， Cs 》C时：上式积分得： C = Cs (3Dm/Vrd)(Nb/a+ε/h)t 属零级释放。

55 六、微囊与微球中药物的释放及体内运转 （一） 微囊中药物的释放速率与机制 1.扩散: 药物在不溶性囊壁或骨架中扩散是物理过程。①初期迅速释放（突释效应）溶解或吸附在囊壁上的药物；②慢速释放，来自囊心药物的溶解并扩散透过囊壁；③稳态释放，来自囊心药物的饱和溶液，维持时间长；④最后缓慢释放，来自药物残留部分。并不是全过程均为零级释放。 2.囊膜或骨架溶解：取决于囊材性质、体液体积、组成、pH及温度等。另由压力、剪切力、磨损破裂 3.囊膜与骨架消化与降解：酶作用的生化过程。但在降解之前，有的药物早已突释。

56 明胶＞ EC＞苯乙烯-马来酐共聚物＞ 聚酰胺 囊材中加入附加剂改变性质，如加疏水性物质释药率降低。 4.药物的性质：CS 大，dc/dt快。
（二）微球中药物的释放速率与机制 表面蚀解、酶解、整体崩解、药物扩散等。 （三）影响药物释放速率的因素 1.粒径：粒径小，表面积大，释药快。 2.囊膜厚度: h , dc/dt 囊心物与囊壁的重量比愈小 ，dc/dt 3.囊材的物理化学性质：ε dc/dt 明胶＞ EC＞苯乙烯-马来酐共聚物＞ 聚酰胺 囊材中加入附加剂改变性质，如加疏水性物质释药率降低。 4.药物的性质：CS 大，dc/dt快。

57 （三）影响药物释放速度的因素 5.工艺条件与剂型：如干燥条件、乳化条件、剂型等。片剂压片时囊壁可能破裂。 6.介质pH的影响：囊材和药物在不同pH时溶解度不同，释放速率就不同。 7.介质离子强度的影响：离子强度不同释药速度不同。 （四）微囊与微球的体内运转 口服与胃排空速率（食物等）有关。

58 七、微囊与微球的质量控制指标与评价方法 1. 形态、粒径及其分布 2. 载药量与包封率 《中国药典》规定包封率>80% 。
微囊(球)中所含药物重量 微囊(球)的总重 载药量= ×100% 系统中包封的含药量 系统中包封和未包封的总药量 包封率= ×100% 《中国药典》规定包封率>80% 。

59 七、微囊与微球的质量控制指标与评价方法 3. 药物释放速率 0.5小时内要求 < 40% 4.体内分布实验 心、肝、脾、肺、肾等。 5.稳定性考察 6.有机溶剂残留量 7.表面特性 光滑、微孔、裂痕等。 8.生物相容性和生物降解性 八、微囊与微球作为药物载体的应用(自学)

60 第五节 纳米粒与亚微粒（自学） 纳米粒（10-100nm）与亚微粒（ nm） 可分为骨架实体球和膜壳药库型囊。对肝、脾、 骨髓具被动靶向性。对抗肿瘤药是最有价值的载体，肿瘤血管壁间隙约为100nm。 制备与聚合物胶束、纳米乳与亚微乳、微囊与微球基本相同。 固体脂质纳米粒（SLN）系以生理相容性高熔点脂质为骨架材料制成的纳米球。与脂质体相比稳定性好、药物泄漏少、缓释性能好。

61 第六节 脂质体与类脂囊泡 一、概念 两亲性物质如磷脂分散于水中，分子疏水尾部倾 向与聚集在一起，避开水相，而亲水头部与水结合， 形成具双分子层结构封闭囊泡(vesicles)。 脂质体（liposomes）将药物包封于类脂质（磷脂 与胆固醇组成）双分子层形成的薄膜中间所成的超 微球型 载体制剂。 二、脂质体发展简况 1965年英国Bangham等提出。1988瑞士Cilag制药公司第一 个上市治疗皮肤病益康唑脂质体凝胶。

62 注射用两性霉素B质脂体(Amphocil®美国SEQUUS制药公司)商品名“安浮特克”
2000年进入中国市场。 国家基本药物。医保乙类。 安浮特克(冻干粉针) 50mg／1195元/瓶 普通注射剂50mg/15元/瓶 两性霉素对肾脏损害大。 治疗由深部真菌感染所致的败血症、心内膜炎、脑膜炎。

63 三、脂质体的膜材料 由类脂（如磷脂、胆固醇等）的双分子层所组成。　　　　　　 中性磷脂：磷脂酰胆碱最常用，天然与合成两种。价格低、中性、化学惰性。是细胞膜主要磷脂成分，是脂质体主要组成部分。天然来源的磷脂酰是一种混合物。 负电荷磷脂(酸性磷脂)：磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸等。 正电荷磷脂：磷脂酰胺、油酰基脂肪胺衍生胆固醇衍生物。 胆固醇：是生物膜中重要成分之一。为中性脂质，亦属两亲性分子，但亲油性>亲水性　，调节膜流动性，称 “缓冲剂” 。　

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65 四、脂质体的理化性质 1.相变温度：温度升高，脂质双分子层中酰基侧链从有序排列变为无序排列，由“胶晶态”变为“液晶态”，膜横切面增加，膜厚度减少，流动性增加。该转变时的温度称相变温度(Tc)。 2.膜的通透性 在水和有机溶剂中溶解度大的分子易透过膜。达相变温度时膜通透性增加。

66 四、脂质体的理化性质 3.膜的流动性 达相变温度时膜的流动性增加，被包裹的药物释放速率最大。加入胆固醇50%(质量分数)膜相变消失，最稳定。低于Tc，加胆固醇，膜有序性降低，膜流动性增加；高于Tc，加胆固醇，膜有序性增加，流动性降低。 4.荷电性：含磷脂酸和磷脂酰丝氨酸等的酸性脂质体带负电荷，含碱基（胺基）如十八胺脂质体带正电，表面带电对包封率、稳定性、靶向分布均有影响。

67 五、脂质体的分类 （一）按脂质体结构类型分类 1.单层脂质体：由一层类脂质双分子层构成囊泡 小单层(SUVs): 20～80nm，亦称纳米脂质体 大单层(LUVs)：100nm以上　 2.多层脂质体(MLVs)：双分子脂质膜与水交替形成多层结构的囊泡，100nm～5μm。

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69 （二）按脂质体的性能分类 1.普通脂质体 2.长循环脂质体：被神经节苷酯、磷脂酰肌醇、PEG等表面修饰。降低网状内皮系统的吞噬，清除率降低，在血液中滞留时间长，药物作用时间延长 3.特殊功能脂质体 ⑴热敏脂质体 ⑵pH敏感脂质体 ⑶配体脂质 不同糖基具不同靶向，如半乳糖残 基可被肝实质细胞所摄取。 ⑷免疫脂质体体 表面接上某种抗体，使其具有对靶细胞分子水平的识别能力，达到专一靶向。

70 五、脂质体的分类 （三）按脂质体荷电性分类 正电荷或阳离子脂质体 负电荷或阴离子脂质体 中性脂质体

71 六、脂质体的功能 1.淋巴系统趋向性 淋巴系统包括胸腺、淋巴结、脾等，淋巴组织含大量的吞噬细胞。 2.被动靶向性：静注后可被巨噬细胞作为外来异物而吞噬。具有在肝、脾、骨髓等网状内皮细胞丰富的组织中聚集分布的靶向性。 3.主动靶向性：双分子层上修饰抗体、激素、糖残基和受体配体等。 4.物理化学靶向性：pH、温度、磁性脂质体

72 七、脂质体的作用机制 1.吸附：通过静电等作用非特异性吸附到细胞表面，或通过特异性配体与细胞表面结合。细胞表面药物增高，慢慢渗透到细胞内。受粒子大小、密度、表面修饰、电荷等影响。 2.脂质交换：脂质体的脂质成分与细胞膜上的脂质成分进行交换。可能通过细胞表面特异性交换蛋白介导下，特异性交换脂质的极性头部基团或非特异性地交换酰基链。

73 4.融合：脂质体的膜材与人体细胞膜相似而融合，药物释放到细胞内，不受分子大小的限制。
3.内吞/吞噬：主要作用机制。被单核-巨噬细胞系统(肝、脾和骨髓)巨噬细胞作为外来异物所吞噬。MLVs可与各种细胞作用；LUVs在体外只与Kupffer细胞作用，易发生内吞的50～100nm。 4.融合：脂质体的膜材与人体细胞膜相似而融合，药物释放到细胞内，不受分子大小的限制。 过去把体内所有能吞噬活体染料的细胞如结缔组织中的巨噬C、网状C、淋巴窦和血窦的内皮C及其它具有吞噬能力C归为一类，认为它们来源于网状C或内皮C，故命名为网状内皮系统。这一名称一直沿用至今，许多教科书现在还这样写。但现代大量的研究已证明网状C和内皮C无吞噬功能，也不能转化为吞噬C；而分布全身的吞噬C均来源于骨髓的单核C，因而提出单核-巨噬细胞系统着一新概念。单核C由血管分布于各组织中称巨噬C。以血管为界血液内称单核C，血液外组织中称巨噬C。 73

74 七、脂质体的作用机制 5.渗漏：考察脂质体稳定性的重要指标。当受到体内某些细胞诱导时，脂质体内容物发生渗漏。适量胆固醇可减少或防止渗漏。 6.磷酸脂质酶消化：消化程度与体内磷酸酯酶含 量成正比。肿瘤组织中该酶水平高于正常组织。

75 本法制得的为MLVs，粒径大且不均匀1～5μm，进一步均化，可转变成SUVs或LUVs。
八、脂质体的制备方法 （一）薄膜分散法 磷脂 烧瓶 胆固醇 有机溶剂 瓶壁上 脂溶性药 （氯仿） 旋转蒸发 形成薄膜 磷酸盐缓冲液 （水溶性药） 本法制得的为MLVs，粒径大且不均匀1～5μm，进一步均化，可转变成SUVs或LUVs。 脂质体 搅拌

76 八、脂质体的制备方法 （二）过膜挤压法 将前法制得的脂质体粗分散液依次通过不同孔径的聚碳酸酯膜，挤压破碎。 规格：1、0.8、0.6、0.4、0.2、0.1μm。 （三）French挤压法 将薄膜分散法制得的脂质体放入French压力室，高压挤出，得30～80nm单层或寡层脂质体，稳定性比超声好。高压挤出对重组稳定的膜蛋白也是非常有效的方法。

77 八、脂质体的制备方法 （四）逆相蒸发法：将磷脂等膜材溶于有机溶剂，加入待包封药物的水溶液进行短时超声，形成W/O型乳剂，减压蒸发除有机溶剂，至凝胶形成，滴加缓冲液，旋转使器壁上的凝胶脱落，再减压蒸发，制得水性混悬液，继续蒸发干燥，除残留有机溶剂，通过凝胶色谱法或超速离心法，除去未包的药物即得，形成大单层脂质体。

78 八、脂质体的制备方法 （五）化学梯度法(主动包封法) 1.pH梯度法 通过控制膜内外pH梯度，使药物以离子形式包封于脂质体内的水相中。如弱碱性药阿霉素。 2.硫酸胺梯度法 （六）其他制备方法

79 九、脂质体的分离与灭菌 （一）脂质体与未包封药物的分离 1.透析法 适于分离小分子药物。透析时间长，易发生药物渗漏。 2.柱色谱分离法 葡聚糖凝胶柱，粒径较大的脂质体渗入凝胶柱小孔的比例较少，从柱上先被洗脱下来，粒径小的游离药物后流出。 3.离心法和鱼精蛋白凝聚法 鱼精蛋白使脂质体沉淀。 4.微型柱离心法 （二）灭菌 热压灭菌、60Co滤过灭菌、射线灭菌、无菌操作

80 （十）脂质体的质量评价 1.包封率与载药量 2.形态、粒径及分布：封闭的多层囊状或多层球状。 3.表面电性： 4.泄漏率：指在贮存期间包封率的变化。 5.磷脂氧化程度：氧化毒性增加。

81 十一、类脂泡囊 类脂泡囊又称非离子型表面活性剂囊泡，是非离子型表面活性剂与胆固醇形成的单层或药物载体，结构与物理性质与脂质体相似，但不易泄漏，比脂质体稳定，<50nm时，不易被巨噬细胞吞噬，延长在体内的时间，尤其可在渗漏性血管组织（如肿瘤、炎症区、梗死区）聚集，具被动靶向作用。不易被肾排泄。