結核病合併HIV之診療與照護 Management of TB with HIV/AIDS Co-infection

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1 結核病合併HIV之診療與照護 Management of TB with HIV/AIDS Co-infection
104年度結核病防治教育訓練研習  結核病合併HIV之診療與照護 Management of TB with HIV/AIDS Co-infection 李原地 Yuan-Ti Lee M.D., Ph.D. Division of Infectious diseases, Department of Internal Medicine Chung Shan Medical University Hospital

2 課程大綱 結核病與愛滋病毒合併感染的流行病學 結核病與愛滋病毒合併感染之臨床徵兆與症候及診斷 放射線影像表現 痰塗片的診斷 肺外結核病
結核病與愛滋病病人的結核病治療處方 抗反轉錄病毒療法與抗結核藥物治療重疊的藥物毒性 免疫重建症候群（IRIS） 服藥順從性的相關議題

3 Two Diseases, One Patient 一個人，兩種病
結核病與愛滋病毒感染的死亡情形 愛滋病/結核病為全世界傳染病中的頭號殺手 結核病排名第二 結核病佔全球愛滋病患死因第一位

4 Estimated TB incidence vs. HIV prevalence in high burden countries
400 800 1200 1600 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 HIV prevalence, adults years Estimated annual TB incidence (per 100K adults, 1999) HIV prevalence increases by 1% TB incidence increases by 26/100k/yr Williams B. 3rd Global TB/HIV Working Group Meeting; Montreux, 4-6 June 2003

5 Epidemiology 結核病為全球最重要的傳染病之一，也是台灣法定傳染病中每年新增確定數及死亡數最多的法定傳染病。
世界衛生組織估計，2012 年全球新發生的結核病人數有860 萬人，死於結核病的人數為130 萬人；HIV 感染者中有13%為結核病，通報之結核病人中有45 萬人為多重抗藥性結核病（MDR-TB)。 台灣2012 年結核病新案數12,338 人（每十萬人口53.0 人），死亡數626人（每十萬人口2.7 人） 。 台灣結核病新案中HIV 佔所有結核病個案之0.8%，其中15-49 歲結核病新案中HIV 為2.1%。TB/HIV 個案分布主要在台北區、中區及高屏區，男性多於女性，個案年齡分布以25-54 歲為多。 World Health Organization. (2012). Global tuberculosis control: WHO report World Health Organization. 台灣結核病防治年報: 2012, 衛生署疾病管制局. 

6 Co-epidemics of TB and HIV in 2012 2012年全球台灣TB/HIV共同感染個案
Global Epidemiology Taiwan Epidemiology HIV Positive People 34.0 million 22,959 TB New Infection People 8.7 million 12,634 TB in HIV Positive People 1.1 million (13%) 103 (0.8%) TB Death People 1.4 million 626 HIV-associated TB Deaths People 0.4 million NA World Health Organization. (2012). Global tuberculosis control: WHO report World Health Organization. 台灣結核病防治年報: 2012, 衛生署疾病管制局. 

7 HIV prevalence in new TB cases, 2012
~13% of 8.6 million new TB cases were in people with HIV deaths were from HIV-associated TB Source: WHO TB Report 2013

8 結核病對愛滋病病程的影響 結核病加速了愛滋病的病程 愛滋病患者若罹患活動性結核病患，愛滋病量通常很高
加速免疫力的下降，即使成功地治療結核病，存活期仍可能會很短 愛滋病患者當中，同時罹患結核病的平均餘命比從未罹患結核病者低 抗反轉錄病毒治療法(ART, antiretroviral therapy)減低同時罹患結核病與愛滋病患者的死亡率。 陸坤泰, 王振源, & 王貴鳳. (2013). 結核病診治指引 第五版第九章.

9 HIV Disease Progression and The Occurrence of Select Complications.
Tuberculosis Natural history of untreated HIV infection and relationship of specific opportunistic infections to CD4 count (Reprinted with permission from Hanson DL, Chu SY, Farizo KM, et al. Distribution of CD4 + lymphocytes at diagnois of acquired immunodeficiency syndrome—defining and other human immunodeficiency viruse-related illnesses. Arch Intern Med 1995;155:1537–42) and (Reprinted with permission from Fauci AS, Pantaleo G, Stanley S, Weissman D. Immunopathogenic mechanismsof HIV infection. Ann Intern Med 1996;124:654–63) Human Immunodeficiency Virus Infection Peters, Philip J, Hunter's Tropical Medicine and Emerging Infectious Diseases, 27, Copyright © Copyright © 2013, Elsevier Inc. All rights reserved.

10 愛滋病對結核病病程的影響 愛滋病毒感染者： 在感染結核菌之後，發展成活動性結核病的速度會加快。 由潛伏性結核病活化為活動性結核病的風險較高。
再感染結核菌的風險高（即使之前已接受治療） 潛伏性結核病患者，發展成活動性結核病的機率每年約為5-10%（未感染愛滋病毒者之終身發病率為10%） 接下來，瞭解愛滋病如何影響結核病病程是很重要的 愛滋病毒感染若沒有接受治療會加速免疫抑制。不論免疫抑制的程度如何，病人比較可能有下列情況： - 感染後立即發展成活動性結核病 - 由潛伏性結核病發展為活動性結核病 - 再感染（無論過去結核病的治療是否成功） 愛滋病毒感染者若感染結核菌，每年有10%、終身有50%的機率會發展為活動性結核病（相較於未感染愛滋病毒者終身大約2-10%的發病率） [參考資料: TB/HIV: A Clinical Manual. Second Edition. WHO, 2004.] Source: TB/HIV: A Clinical Manual. Second Edition. WHO, 2004

11 How HIV influences the TB natural history
Post-primary TB Primary TB M. tuberculosis First Infection Latent TB Re-infection (exogenous) Reactivation (endogenous) Progressive Primary TB Relative risk for TB: HIV neg. = < 10% per lifetime HIV pos. ~ 3-7 % per year HIV positive

12 肺結核的病患-愛滋病的檢測和諮詢 所有疑似或患有結核病的病患建議必須接受愛滋病毒的檢測和諮詢。
當有底下這些情況時，檢測特別重要，必須當作處理所有病患的常規工作中的一部分 普遍人口中愛滋病毒感染盛行率高的地區。 徵狀和表徵與愛滋病感染的狀況相關。 或是所有病史顯示有暴露於愛滋病的高風險之患者。

13 愛滋病毒感染者(HIV +)的結核病診斷 愛滋病毒感染如何改變結核病的臨床與放射線影像表現？
免疫抑制的程度（低CD4 T細胞數目 vs. 高CD4 T細胞數目）是否會影響結核病的表現？

14 (HIV -) “典型”結核病的臨床表現 症狀不明顯且病程緩慢 胸部症狀 咳嗽 (常常帶有痰) 咳血 胸痛 (通常是肋膜性胸痛)
非特異性的全身症狀 (小孩和愛滋病毒感染者較常見) 肺外症狀 (若為肺外結核的話) 長期咳嗽 病患有持續二至三週以上未明原因的帶痰咳嗽，都應評估是否罹患結核病

15 非特異性的全身症狀 在愛滋病毒感染者診斷結核病是更加困難的： 患者的症狀表現更不具有特異性，而發燒和體重減輕會比一般結核病患者更加顯著。
65-80%的患者有發燒的情形 畏寒/夜間盜汗 疲勞/倦怠 食慾不振/體重減輕 然而，約有10-20%的結核病患者在診斷時並無任何症狀 在愛滋病毒感染者診斷結核病是更加困難的： 患者的症狀表現更不具有特異性，而發燒和體重減輕會比一般結核病患者更加顯著。 咳嗽和咳血比較少見，因為愛滋病毒感染者較少會造成肺部空洞病灶、發炎反應、以及氣管內的刺激。 胸部X光檢查的表現更加多樣化，例如“典型的初次感染或再活化結核病”，以及“非典型的初次感染結核病”是兩種最常見的X光表現。

16 Clinical Presentation of TB in HIV-infected Patients
TB + and HIV- TB + and HIV + 有較多的肺外結核和散播性結核 有較多的鑑別診斷需要列入考慮 S.K. Sharma, Indian J Med Res 2005;121:

17 結核病之影像學表現 評估異常的胸部X光片 典型的表現: 再活化結核、後初次感染結核 分佈
上肺葉的頂節/後節 下肺葉的上節 單獨上肺葉前節的侵犯是相當少見的 雖然胸部X光檢查是結核病診斷相當有用的工具，敏感度高，但是它的特異性卻是不足。 重點：結核病的診斷絕對不能單靠胸部X光檢查就完成。只仰賴胸部X光檢查做為結核病的診斷工具，對於結核病或是其他疾病來說都會造成過度診斷和誤診的情形。 因此，標準4主要是強調：[讀出標準4的內容] [圖片來源: Francis J. Curry National Tuberculosis Center, University of California, San Francisco]

18 再活化結核/初次感染結核之後 肺結核的影像學表現 肺泡實質化病變 開洞病灶、開洞的結節 粟粒性病變型態 纖維結節樣變化 結節 (結核瘤)
肋膜積液

19 非典型的表現: 初次感染結核 分佈：任何肺葉都可能侵犯 (有下肺葉為主的傾向) 肺泡實質化病變 少見開洞的情形(< 10%) 常見淋巴結病變 (特別在小孩和愛滋病毒感染者) 粟粒性的型態

20 胸部X光型態：早期 vs. 晚期愛滋病 早期愛滋病 （CD4 >200） 晚期愛滋病 （CD4 <200） 型態
早期愛滋病 （CD4 >200） 晚期愛滋病 （CD4 <200） 型態 “典型”（再活化） “非典型”（初次感染） 浸潤 上葉 下葉、多部位、粟粒狀 開洞病灶 常見 不常見 淋巴結腫 胸水 較常見 這張表整理了典型和非典型結核病的胸部X光型態，也顯示在晚期愛滋病患（CD4數目較低），會出現較多的「非典型」變化。 20

21 AFB 痰液耐酸染色之鏡檢 臨床上懷疑結核病的愛滋病毒感染者時， 所有能咳痰的病患 (不分年齡)，均需收集至少三次的痰塗片在品質保証的實驗室進行耐酸染色之鏡檢和培養檢查。其中最好有一套是清晨剛起床的痰液。 ，痰的耐酸性染色常為陰性。雖然如此，對於所有臨床上懷疑結核病的愛滋病毒感染者，還是應該進行至少三次的痰塗片和培養檢查。如病患出現其他組織器官的異常表現時，例如：肋膜積液、淋巴結腫等，也應盡可能行組織切片供病理檢查和結核菌培養。因為愛滋病毒感染者較容易出現結核菌血症，因此，可以利用黴菌培養試管進行結核菌血液培養。這些步驟，都是盡量能夠提高結核病的確診機會，以利後續檢測 在高盛行率的地區, 耐酸染色之鏡檢的角色： 對於結核病的診斷有相當高的特異性 確定結核病診斷最快速的方法 幫忙找出最可能因為結核病而死亡的患者 幫忙找出最可能傳播結核病給他人的患者

22 懷疑結核病的愛滋病毒感染者 愛滋病毒感染晚期CD4淋巴球數值低下＜２００ cells/μl的病患，痰的耐酸性染色常為陰性。
如病患出現其他組織器官的異常表現時，例如：肋膜積液、淋巴結腫等，也應盡可能行組織切片供病理檢查和結核菌培養。 較容易出現結核菌血症，可以利用黴菌培養試管進行結核菌血液培養。

23 Tuberculosis (TB)-Investigations
Screening for latent TB ƒPPD/Mantoux skin tests Šboth tests diagnose prior TB exposure; neither can diagnose or exclude active disease IFN-γ release assay (IGRA): in patients previously infected with TB, T-cells produce increased amounts of IFN-γ when re-exposed to TB antigen detects antigen not present in the BCG vaccine or in most types of non-tuberculous mycobacteria (NTM), therefore fewer false positives Canadian TB guidelines recommend IGRA as a confirmatory test if false positive or false negative test results are suspected, while American guidelines treat IGRAs as equivalent to the TB skin test and preferable in patients with a history of BCG vaccination or who may not return for skin test reading

24 Interpretation of positive results for the tuberculin skin test in at-risk populations
≥5 mm induration HIV infected Close contact with someone who has tuberculosis Chest X-ray changes suggestive of previous tuberculosis (fibrotic changes, calcifications, apical scarring) Organ transplant recipients, patients taking tumor necrosis factor-alpha inhibitors, patients receiving immunosuppressive agents (e.g. prednisone >15 mg/d or equivalent) ≥ 10 mm induration Recent immigrant from high-prevalence country Injection drug use High-risk groups (silicosis, diabetes, chronic renal failure, or other chronic medical conditions) Resident or employee of prison, nursing home, homeless shelter ≥15 mm induration Persons not in any of the above high-risk groups Emerging Infections: An Atlas of Investigation and Management

25 愛滋病毒感染者結核病診斷 結核病的診斷仍以結核菌培養為標準依據。 結核菌素皮膚試驗(TST)在愛滋病毒感染者因免疫力下降，容易出現假陰性。
Interferon-γ release assays(IGRAs) 新的方法如QuantiFERON-TB GOLD及酶連免疫斑點法(enzyme-linked immunospot method, ELISpot)，針對結核菌專一性抗原而設計有更高的敏感性及專一性，還需進一步的研究。 CD4淋巴球數＜200 cells/μl感染者，在接受ＡＲＴ治療，CD4淋巴球數＞200 cells/μl後，建議針對TST及IGRAs原本呈現陰性反應的病人建議再作一次檢驗。

26 When to Start ART: IAS-USA Recommendations 2014
Strength of recommendation and quality of evidence varies According to CD4 cell count: CD4 cell counts <500 µL(AIa) CD4 cell counts of >500 µL (BIII) According to clinical condition with CD4 cell counts of >500 µL: Pregnancy (AIa) Chronic HBV co-infection (AIIa) HIV-associated nephropathy (AIIa) Günthard et al, JAMA, 2014.

27 When to Start ART: IAS-USA Recommendations 2014
According to clinical condition (cont’d): Acute phase of primary HIV infection, regardless of symptoms (BIII) Preferably within first 2 weeks of diagnosis of opportunistic infections (AIa) Early in treatment for cryptococcal meningitis, when expert management of both HIV and cryptococcal infection is available (BIII) Günthard et al, JAMA, 2014.

28 在和病患討論治療的藥物選擇種類與服藥遵囑性的
開始使用抗愛滋病毒藥物治療的參考時機 臨床分類 發生愛滋病相關伺機性感染或腫瘤（請參照Indicator Conditions in Case Definition of AIDS列表） CD4 淋巴球數≦ 500 cells/μl 懷孕婦女 可能傳播HIV 給性伴侶者 愛滋病毒感染相關腎病症候群 慢性Ｂ型肝炎病毒感染，當打算開始治療慢性Ｂ型肝炎病毒感染時。 在和病患討論治療的藥物選擇種類與服藥遵囑性的 重要後，應該開始給予抗病毒藥物。 Guidelines for diagnosis and treatment of HIV/AIDS衛生福利部疾病管制署出版2013 年9 月

29 結核病監測治療的反應 病毒學檢查：所有結核病人在治療前，如果不確定是否有B、C型肝炎以及愛滋病毒感染，應該為病人開立相關檢查。
建議初次檢驗項目:HBsAg、Anti-HCV Ab、和Anti-HIV Ab。 由於B型、C型肝炎、或愛滋病毒感染者，於結核病治療過程中，發生肝炎的機會較高，治療結核病前，如果不確定是否有B、C型肝炎以及愛滋病毒感染，建議為病人開立相關檢查，例如HBsAg和anti-HCV Ab。若病人未拒絕，建議同時檢測anti-HIV Ab。

30 結核病與愛滋病：治療 結核病與愛滋病治療必須考慮到的議題： 藥與藥之間的交互作用 抗反轉錄病毒療法在整合療程中扮演的角色 重疊的藥物毒性
免疫重建症候群（IRIS，immune-reconstitution inflammatory syndrome） 服藥順從性

31 抗結核病與抗愛滋病毒藥物併用的時機 Risks and benefits of early vs. later antiretroviral therapy initiation in tuberculosis patients. ART, antiretroviral therapy; IRIS, immune reconstitution inflammatory syndrome. Curr Opin Infect Dis 2013, 26:35–42

32 何時開始使用抗反轉錄病毒藥物 (1) 還未開始抗反轉錄病毒療法，則應立即做抗反轉錄病毒療法的評估 CD4 可考慮開始ART < 50
開始抗結核治療後的2周 ≥50 且體質耗弱、貧血、營養狀況不佳或患有全身性結核(disseminated tuberculosis) 開始抗結核病藥物滿二到四周後 > 50身體營養等狀況不差 延後施行抗反轉錄病毒療法，在結核病治療滿八到十二周 配合這些研究結果加上專家意見，抗愛滋病毒藥物開始使用的時機，依據結核病診斷時病患的身體營養狀況和CD4淋巴球數值，可以粗分為三個時機: (一)、CD4低於50 cells/μl的患者，在抗結核藥物開始的二星期左右即開始使用抗愛滋病毒藥物。研究顯示二星期左右即開始使用抗愛滋病毒藥物可以降低死亡率。(二)、如果病患的CD4數值高於50 cells/μl，但是病患並有的體質耗弱、貧血、營養狀況不佳或患有全身性結核(disseminated tuberculosis)時，專家建議抗愛滋病毒藥物也應該在抗結核藥物使用後的二到四星期時開始使用。(三)、如果病患CD4數值≧50 cells/μl，但身體營養等狀況不差，專家建議抗愛滋病毒藥物也可以考慮在抗結核藥物使用的二到四星期時開始使用；但是，如果評估後決定晚一些開始使用抗愛滋病毒藥物組合，兩類藥物治療開始間隔時間最好不要超過八到十二星期。兩類藥物治療開始間隔二到四星期的好處在於，初期二到四星期中，病患只有使用抗結核藥物時，我們只要留意抗結核藥物的副作用 CD4高於350 cells/μl時，專家建議應先治療結核病，因為結核菌可藉飛沫傳染，而且結核病具有較高的短期內的死亡率。待結核病治療穩定後，才開始抗愛滋病毒藥物治療。如此，可能降低免疫重建症候群的發生機率。

33 何時開始使用抗反轉錄病毒藥物 (2) 已開始抗反轉錄病毒療法 Patients on ART: 則應立即做抗反轉錄病毒療法
Start TB treatment immediately 選擇適當抗反轉錄病毒療法評估 Optimize ART if needed to suppress HIV 修訂抗愛滋病毒藥物降低與Rifamycin類藥物之交互作用 Modify ART to reduce risk of drug interactions

34 愛滋病患結核病的治療建議 新個案(從未接受過治療者) 治療初期 (前2個月) 持續期 (4個月) INH, RIF, PZA, EMB每日
在感染HIV或是在HIV盛行的環境並不適合每週三次的治療建議。 Rifampin增加肝臟酵素CYP450 3A4系統活性影響，rifabutin影響較小。 服用抗結核藥物的療程應延長成為九個月。

35 治療肺外結核 治療期間及使用類固醇 位置 治療時間(單位:月) 皮質類固醇 淋巴結 6 No 骨骼/關節 6-9 肋膜炎 心包膜炎 Yes
中樞系統* 9-12 散播性 生殖泌尿系統 腹部/腹膜 *愛滋病患如果是神經系統的結核病，服用抗結核藥物的療程則是十二個月。

36 (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors; NRTIs)
核苷酸反轉錄酶抑制劑 (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors; NRTIs) 商品名 學名 外觀 服用方式 常見副作用 卡貝茲 (Combivir) (lamivudine/ zidovudine) (3TC/AZT) 一天二次，每次服用一顆錠劑，每顆含立妥威300mg與速汰滋150mg 貧血、白血球降低、腸胃不適、乳酸代謝性酸中毒 （lactic acidosis）等。 速汰滋 (3TC) Lamivudine 一天二次，每次服用一顆150mg錠劑或 一天一次，每次服用2顆150mg錠劑(可作為治療B型肝炎使用) 過敏 鮮少發生副作用。 惠立妥 (Viread) Tenofovir (TDF) 一天一次，每次服用1顆300mg藥片。可同時治療B型肝炎，但不可單獨使用治療B型肝炎 頭痛、腹瀉、無力、腎功能受損、乳酸代謝性酸中毒等。 克為滋 Kivexa lamivudine/ Abacavir (3TC/ABC) 一天一次，每次服用1顆300mg 藥片，無須理會進食時間 過敏反應（可能致命）：發燒、皮疹、嘔吐、疲憊、咽喉痛、喘等。乳酸代謝性酸中毒 * HLAB* 5701 Guidelines for diagnosis and treatment of HIV/AIDS衛生福利部疾病管制署出版2013 年9 月

37 非核甘酸反轉錄脢抑制劑 （ Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors; NNRTIs）
商品名 學名 外觀 服用方式 常見副作用 恩臨 (Edurant) Rilpivirine (RPV) 一天一次，每次服用1顆25mg錠劑，需與食物併服 極少數病患發生頭痛、失眠、皮疹等 衛滋(Viramune) Nevirapine (NVP) 起始劑量:前14天以一天一次，每次服用1顆200mg 錠劑 維持劑量:一天二次，每次服用1顆200mg錠劑 皮疹、肝功能異常、藥物性肝炎等 Stevens-Johnson syndrome 希寧 (Stocrit） Efavirenz EFV) 一天一次，每次於服用1顆600mg錠劑 建議睡前服用 皮疹、肝功能異常、中樞神經系統症狀（頭暈、嗜睡、作夢、注意力不集中、幻想、失憶等）。 Guidelines for diagnosis and treatment of HIV/AIDS衛生福利部疾病管制署出版2013 年9 月

38 蛋白質酶抑制劑（Protease Inhibitors; PIs）
商品名 學名 外觀 服用方式 常見副作用 普利他 (Prezista) Darunavir (DRV) 一天一次，每次服用2顆400mg錠劑與1顆100mg Ritonavir或 一天二次，每次服用1顆600ng錠劑與1顆Ritonavir。 皮疹、腹瀉、嘔吐 、頭痛、血脂肪上升、肝功能異常、血糖上升、脂肪位移症候群。 瑞塔滋 (Reyataz) Atazanavir (ATV) 一天一次，每次服用2顆150mg膠囊與1顆100mg Ritonavir或一天一次，每次服用2顆200mg 膠囊。 需與食物併服，避免與PPI、H2-blocker等制酸劑併服 膽紅素上升(黃疸) 、部分使用者心電圖顯示PR延長、血糖上升、 脂肪分佈改變症候群。 快利佳 (Kaletra) lopinavir/ ritonavir (LPV/r) 一天服用一次，每次4錠或一天服用二次，每次2錠 腸胃不適、腹瀉（膠囊劑型）、嘔吐。 倦怠。 肝功能異常。 血糖上升。 血脂肪上升。 諾億亞 (Norvir） (RTV) 目前並不建議Ritonavir單獨使用，因為藥物動力學的因素前都和其他蛋白酶抑制劑併用，藉以增加其他蛋白酶抑制劑的血中濃度，建議冷藏，如在30天內服用完畢可存於室溫下。 Guidelines for diagnosis and treatment of HIV/AIDS衛生福利部疾病管制署出版2013 年9 月

39 國內其他類抗病毒藥物 商品名 學名 外觀 作用機轉 服用方式 常見副作用 宜昇瑞 Isentress (Raltegravir, RAL)
抑制病毒反轉錄後的DNA嵌入宿主的DNA 一天二次，每次服用1顆400mg錠劑 噁心、頭痛、腹瀉、發燒、CPK上升 新特滋 Celsentri® Maraviroc （MVC） 抑制CCR5受器，防止CCR5-tropic HIV進入細胞 標準劑量：300 mg每日二次。 搭配蛋白酶抑制劑使用：150 mg每日二次。 搭配EFV或ETR使用（未用PI）：600 mg每日二次。 搭配EFV或ETR使用（併用PI）：150 mg每日二次。 搭配NVP使用：300 mg每日二次。 搭配RAL使用：300 mg每日二次。 腹瀉、噁心、頭痛、倦怠 *Viral CCR5 tropism assay Guidelines for diagnosis and treatment of HIV/AIDS衛生福利部疾病管制署出版2013 年9 月

40 重疊的副作用 副作用 抗結核藥物 抗反轉錄病毒藥物 皮膚疹* PZA, RIF, INH Nevirapine Efavirenz
Abacavir 噁心，嘔吐 Zidovudine Ritonavir Amprenavir Indinavir 抗結核與抗反轉錄病毒藥物的不良反應，常發生在罹患愛滋病的結核病病人身上。兩類藥物的毒性有顯著的重覆。 為簡化臨床處置，通常建議先處理結核病治療所發生的副作用，期間約為2至8週，之後才開始抗反轉錄病毒療法。[何時提供抗反轉錄病毒療法，可參考先前的幻燈片] 可能重覆發生的毒性，主要的如二張幻燈片所列： [回顧幻燈片內容] * *併用Trimethoprim/sulfamethoxazole也可能出現皮膚疹 Burman et al, Am J Respir Crit Care Med 2001

41 重疊的副作用 副作用 抗結核藥物 抗反轉錄病毒藥物 肝炎 PZA, RIF, INH Nevirapine Efavirenz 蛋白酶抑制劑
免疫重建症候群（伴隨慢性肝炎） 白血球低下症、貧血 RIF Zidovudine 續談重覆的副作用： [回顧幻燈片內容] Burman et al, Am J Respir Crit Care Med 2001

42 DHHS Guidelines May 2014: What to Start
For All Pts, Regardless of BL VL or CD4+ Count Only for Pts With Pre-ART VL < 100,000 c/mL NNRTI EFV/TDF/FTC EFV + ABC/3TC* RPV/TDF/FTC Boosted PI ATV/RTV + TDF/FTC DRV/RTV + TDF/FTC ATV/RTV + ABC/3TC* INSTI RAL + TDF/FTC EVG/COBI/TDF/FTC DTG + ABC/3TC* DTG + TDF/FTC 3TC, lamivudine; ABC, abacavir; ART, antiretroviral therapy; ATV, atazanavir; BL, baseline; COBI, cobicistat; DHHS, Department of Health and Human Services; DRV, darunavir; DTG, dolutegravir; EFV, efavirenz; EVG, elvitegravir; FTC, emtricitabine; GT, genotype; PI, protease inhibitor; RAL, raltegravir; RTV, ritonavir; TDF, tenofovir; VL, viral load. *Only for pts who are HLA-B*5701 negative. Only for those with CD4+ counts > 200 cells/mm3. DHHS guidelines. May 2014.

43 DHHS Guidelines Initial Recommended Regimens - 2014
Reyataz/Norvir/Truvada Prezista/Norvir/Truvada Atripla 3# /day 1# /day DHHS Guidelines Initial Recommended Regimens Isentress (BID)/Truvada Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at Accessed 5/2/14.

44 抗人類免疫缺乏病毒藥品處方使用規範 103年10月1日開始實施 類別 處方(藥物品項) 使用規範 一 ZDV/3TC/NVP*
無藥物禁忌症之首次服藥病患優先處方。 ZDV/3TC*+NVP ZDV/3TC*+EFV ZDV/3TC*+RPV TDF +3TC +NVP 醫師應於病歷記載使用該類處方之適應症或不宜使用ZDV之原因。病人同時合併HBV感染，建議以含TDF的處方為優先。 TDF +3TC + EFV TDF/FTC* (Truvada) +EFV(學名藥) 二 TDF/FTC* (Truvada) +NVP TDF/FTC/EFV* (Atripla) ABC/3TC* +EFV(學名藥) ABC/3TC* +NVP 三 ZDV/3TC*+MVC (接受器阻斷類藥物) 醫師應於用藥前完成CCR5趨性試驗，並將試驗報告歸入病歷 ZDV/3TC*+LPV/r* 醫師應於病歷記載使用該類處方之適應症或不宜使用NNRTI之原因。 ZDV/3TC*+DRV(800)/r(100) ZDV/3TC*+ATV(300)/r(100) ZDV/3TC*+ATV(400) ZDV/3TC*+RAL 四 其餘每月超過17,500元之處方 須事前審查。

45 國內現有抗愛滋病毒藥物與Rifamycin類之交互作用
HIV antiretroviral Rifampin Rifabutin NNRTIs Efavirenz Efavirenz↓ 26% Rifabutin↓ 38%  Nevirapine  Nevirapine↓20-58%.  Nevirapine↓16%, Rifabutin, AUC↑ 12-17%  Etravirine Etravirine ↓↓↓，不建議併用  Etravirine AUC↓37%  rifabutin 和 rifabutin 代謝物 AUC↓17% Rilpivirine rilpivirine↓↓↓，不建議併用  AUC: ↓80% AUC: ↓ 46% Protease inhibitors Atazanavir with or without ritonavir PI↓大約 75%；所有蛋白酶抑制劑不建 議和 rifampin 併用。 rifabutin AUC ↑110%； rifabutin 代謝物 AUC ↑2101%。 Rifabutin150 mg 隔日服用一次。 Lopinavir/ritonavir (Kaletra) rifabutin AUC↑ 473%。 Darunavir/ritonavir rifabutin 和 rifabutin 代謝物 AUC↑55%。 Rifabutin 150 mg 隔日服用一次。 Integrase inhibitor  Raltegravir AUC↓40%；Cmin↓61%。 建議劑量為 800 mg bid 沒有資料 NTRIS 交互作用不明顯,  Zidovudine ↓↓↓ 交互作用不明顯 Area-Under-the Curve: AUC

46 Efavirenz 根據台大醫院初步的藥物動力學研究，600 mg efavirenz可以在併用rifampin時，仍能達到抑制野生株(wild type)的愛滋病毒複製。並不需增加efavirenz劑量。 Efavirenz會降低血中rifabutin濃度，因此rifabutin用於治療結核病的劑量由300 mg增加為450 mg 。

47 免疫重建症候群 Tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome (TB-IRIS)

48 結核病與愛滋病治療時的病情發展 這個病人發生了甚麼事？ 愛滋病人診斷出結核病; 開始抗結核治療 抗結核治療兩個月後，開始抗反轉錄病毒療法
[回顧幻燈片內容] 在抗結核治療有明顯的改善之後，病人開始抗反轉錄病毒療法。臨床評估顯示惡化 – 可能原因為何? [互動式教學：請學員針對這個問題，討論可能有那些不同的診斷。可能是治療失敗、新的伺機性感染、藥物反應…等，接著引導到免疫重建症候群（IRIS）] [注意：胸部X光片顯示原先右下肺葉有浸潤，在抗結核治療後已經改善。新的浸潤在抗反轉錄病毒療法開始後又出現在同一部位。] [圖片來源： Francis J. Curry National Tuberculosis Center, University of California, San Francisco] 愛滋病人診斷出結核病; 開始抗結核治療 抗結核治療兩個月後，開始抗反轉錄病毒療法 6周後，症狀與胸部X光惡化   這個病人發生了甚麼事？

49 Tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome
ART Viral suppression (CD4 rise) Restoration of pathogen-specific immunity Regression or prevention of opportunistic infections Inflammatory reactions days to months after starting ART = IRIS + - IRIS = Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome IRD = Immune Restoration Disease

50 Wide range of IRIS conditions described
Mycobacteria TB MAC Leprosy BCG Other NTM Fungi Cryptococcus Histoplasmosis PCP Dermatophytes Candida Aspergillus Penicillium Viruses Hepatitis B and C HSV 1 and 2 HZV CMV JC virus BK virus Molluscum Warts Parvovirus B19 HIV dementia Protozoans Toxoplasmosis Leishmaniasis Microsporidia Cryptosporidia Helminths Schistosoma Strongyloides Bacteria Bartonella Other skin conditions Acne and folliculitis Auto-immune and inflammatory conditions Guillain-Barre syndrome Sarcoidosis Grave’s Peyronie’s Rheumatological conditions (SLE, RA, Reiter’s) Tattoo pigment and foreign body reactions Cerebral vasculitis TTP LIP Tumours Kaposi’s sarcoma, lymphoma

51 免疫重建症候群（IRIS） ART Paradoxical Patients on TB-IRIS TB treatment
抗反轉錄病毒療法發揮作用使免疫力回升，但卻出現臨床上的惡化 已被發現並治療（已完成TB治療或正在TB治療當中）的伺機性感染症出現“逆向”的惡化 ART-associated TB ART Patients not on TB treatment TB-IRIS is characterised by clinical deterioration during ART thought to result from an immunopathological reaction to MTB antigen as MTB-specific immune reposes improve. It may manifest in one of two forms: Patients on TB treatment experience a paradoxical reaction after starting ART. Among patients not on TB treatment when they start ART TB incidence rates remain high especially during the first months of ART in RLS. A subset who manifest with TB that has a particularly exaggerated inflammatory presentation that in the first 3 months of ART are regarded as having unmasking TB-IRIS 免疫重建症候群也被稱為免疫重建疾病，是一種臨床惡化現象，可能會在抗反轉錄病毒療法發揮功效而使免疫力回升之後出現。 很多感染源和自體免疫疾病會有免疫重建發炎症候群的反應，但通常結核病最有相關。 出現結核病相關的免疫重建症候群有二種機制： 在開始抗反轉錄病毒療法之後，原本以診斷的活動性結核病出現臨床上與/或放射線檢查上的逆向惡化 或者，由於抗反轉錄病毒療法重建了免疫反應功能之後，揭露了原本臨床症狀不明顯的結核病，因此表現出結核病的臨床徵候與症狀。 Unmasking TB-IRIS 還未開始TB治療揭露原本臨床症狀不明顯的伺機性感染症

52 Illustrative case of paradoxical tuberculosis-associated IRIS
Tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) A 36-year-old HIV-infected man was diagnosed with culture-positive pulmonary tuberculosis (sensitive to rifampicin and isoniazid) without evidence of extrapulmonary involvement. His CD4 count was 39 cells per μL and HIV-1 viral load 1,300 ,000 copies per mL. He commenced antiretroviral therapy (ART; stavudine, lamivudine, and efavirenz) 7 weeks after initiating antituberculous therapy. 1 week later he presented with a recurrence of tuberculosis symptoms and cervical node enlargement. A 36-year-old HIV-infected man was diagnosed with culture-positive pulmonary tuberculosis (sensitive to rifampicin and isoniazid) without evidence of extrapulmonary involvement. His CD4 count was 39 cells per μL and HIV-1 viral load copies per mL. He commenced antiretroviral therapy (ART; stavudine, lamivudine, and efavirenz) 7 weeks after initiating antituberculous therapy. 1 week later he presented with a recurrence of tuberculosis symptoms and cervical node enlargement. Paradoxical tuberculosis-associated IRIS was diagnosed. Over the next 18 months he presented with several tuberculosis-associated IRIS manifestations that sequentially emerged, despite corticosteroid therapy, then resolved. Photographs show development of massive cervical lymphadenitis (A), a chest wall cold abscess (B, arrows), and a massive right psoas abscess shown here on CT scan (C, arrow) from which over 2 L of pus was aspirated (D). Repeated mycobacterial cultures of aspirates from these collections have been negative. After 6 months on ART his CD4 count was 181 cells per μL and viral load undetectable. After 12 months his CD4 count was 448 cells per μL and viral load 35 copies per mL. This was an unusually prolonged course for paradoxical tuberculosisassociated IRIS given that the median duration of symptoms is reported to be 2 months (see text). Illustrative case of paradoxical tuberculosis-associated IRIS Lancet Infect Dis 2008;8: 516–23

53 Neurological TB-IRIS 12% with paradoxical TB-IRIS have CNS involvement
Up to 47% of TBM patients starting ART develop IRIS Features Meningitis Tuberculoma/s Radiculomyelopathy Occurs in patients with or without CNS TB prior to ART Outcomes 13% mortality and 18% loss to follow-up in one series 25% and 75% mortality in other series Neurological disability 75% no neuroTB prior to ART Pepper Pepper et al, Clin Infect Dis 2009 Marais et al, Clin Infect Dis 2012 Agarwal et al, AIDS Res Ther 2012

54 TBM diagnosis TBM-IRIS Slide courtesy Suzaan Marais

55 免疫重建症候群（IRIS） ART Paradoxical Patients on TB-IRIS TB treatment
抗反轉錄病毒療法發揮作用使免疫力回升，但卻出現臨床上的惡化 已被發現並治療（已完成TB治療或正在TB治療當中）的伺機性感染症出現“逆向”的惡化 ART-associated TB ART Patients not on TB treatment TB-IRIS is characterised by clinical deterioration during ART thought to result from an immunopathological reaction to MTB antigen as MTB-specific immune reposes improve. It may manifest in one of two forms: Patients on TB treatment experience a paradoxical reaction after starting ART. Among patients not on TB treatment when they start ART TB incidence rates remain high especially during the first months of ART in RLS. A subset who manifest with TB that has a particularly exaggerated inflammatory presentation that in the first 3 months of ART are regarded as having unmasking TB-IRIS 免疫重建症候群也被稱為免疫重建疾病，是一種臨床惡化現象，可能會在抗反轉錄病毒療法發揮功效而使免疫力回升之後出現。 很多感染源和自體免疫疾病會有免疫重建發炎症候群的反應，但通常結核病最有相關。 出現結核病相關的免疫重建症候群有二種機制： 在開始抗反轉錄病毒療法之後，原本以診斷的活動性結核病出現臨床上與/或放射線檢查上的逆向惡化 或者，由於抗反轉錄病毒療法重建了免疫反應功能之後，揭露了原本臨床症狀不明顯的結核病，因此表現出結核病的臨床徵候與症狀。 Unmasking TB-IRIS 還未開始TB治療揭露原本臨床症狀不明顯的伺機性感染症

56 愛滋病毒感染者結核病治療的免疫重建症候群
Immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) 初步達到症狀緩解的成效後，在繼續治療中可能會 　發生病症惡化，再度出現發燒、淋巴腺腫、皮膚栗 　粒性結節、腦膿瘍等；胸部X-光可能惡化。 甚至很可能還可以從臨床檢體中發現結核菌，但是 　對抗結核藥物仍然具有敏感性。 通常是在抗愛滋病毒藥物和抗結核藥物併用後的四 　到六週內發生，時序上似乎和開始使用抗愛滋病毒 　藥物有關。

57 類固醇 Corticosteroids for paradoxical TB-IRIS?
免疫重建症候群的處理方式 類固醇　Corticosteroids for paradoxical TB-IRIS? Symptom improvement Reduced hospitalisation ? Survival benefit in life threatening cases Potential adverse effects - Kaposi’s - Infections - Metabolic Diagnostic uncertainty 至於發生免疫重建症候群時最適合的處理方式，目前仍然不清楚。有些研究發現，病症很嚴重時，可以考慮使用類固醇，要使用多大劑量或者使用多久，目前仍然不清楚。感染愛滋病毒併有結核病且接受抗結核病藥物治療者，目前已有部分研究支持類固醇的使用，類固醇可以持續使用一至兩週(prednisolone, 1 mg/kg)。在非洲地區的研究發現，結核病併肋膜積水時，使用類固醇可以加速積水消失、體重增加、咳嗽減輕、胃口改善；但是，使用類固醇並沒有降低死亡率。至於在患有結核腦膜炎的愛滋病毒或非愛滋病毒感染者 Thus we demonstrated that prednisone reduced hospitalisation and improved symptoms, relatively modest benefits. We did not demonstrate a mortality benefit but but one should remember that we excluded patients with life threatening TB-IRIS and switched patients with life threatening deterioration to open label prednisone. Thus it is also possible that there might be a survival benefit in patients with very severe form of TB-IRIS but this has not been studied. This is clearly not the final word on corticosteroids for IRIS. In making the decision regarding using steroids clinicains also need to weigh up the potential side effects, there was an excess of mild infections in our study, may be greater risks in other settings for instance where strongyloides is endemic. But more importantly in settings where diagnostic capability is limited more harm than good could be done by prescribing corticosteroids to patients who do not have TB-IRIS but another OI or have undiagnosed MDR.

58 潛伏性結核感染(LTBI)的治療 所有新診斷的愛滋病毒感染者： 建議確認是否有潛伏性結核感染。
目前可以考慮使用的方法是結核菌素皮膚試驗(TST)及 　IGRA TST陽性的定義為當硬節大於等於5 mm。 潛伏性感染治療： 陽性感染者建議接受預防性治療 最近有接觸活動性結核病患者 目前的臨床研究建議的處方： Isoniazid 每天每公斤5 mg，最多300 mg，治療9個月。 可以同時加上pyridoxine，以避免周邊神經炎。

59 結語 愛滋病感染者的結核病診治對於整個結核病的防治是非常重要的。 感染結核菌後，由潛伏結核菌感染變成活動性結核病的危險性，增加將近一百倍。
HIV毒量會升高，CD4淋巴球數會下降，造成HIV感染的病程加速。 死亡率較未發生結核病的愛滋病感染者高。 在HIV/TB co-infection高盛行區，TB仍然是造成死亡的最主要的原因。 使用的抗愛滋病毒和抗結核藥物間的交互作用及重疊的副作用 發生病症惡化的免疫重建症候群(immune reconstitution inflammatory syndrome; IRIS)

60 謝 謝 聆 聽 敬 請 指 教