第五章 细胞因子 （Cytokine，CK）.

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1 第五章 细胞因子 （Cytokine，CK）

2 细胞因子（CK）是指由免疫细胞（如单核/巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等）和某些非免疫细胞（如血管内皮细胞、表皮细胞、成纤维细胞等）合成和分泌的一类生物活性物质。细胞因子多属小分子多肽或糖蛋白，作为细胞间信号传递分子，主要介导和调节免疫应答及炎症反应、刺激造血功能，并参与组织修复等。 20世纪80年代以来，随着分子生物学技术的进步、细胞工程和基因工程的飞速发展，许多新的细胞因子相继被发现。由于细胞因子具有多种调节免疫应答功能，在抗感染免疫、抗肿瘤免疫、抗排异反应、自身免疫病治疗以及恢复造血功能等方面具有重要作用，因而成为当代免疫学研究中最为活跃的领域之一。

3 一、细胞因子的种类和来源 （一）细胞因子的种类
已鉴定的CK近百种，功能又十分复杂，目前尚无统一的分类法。按细胞因子作用的靶细胞不同，可分为巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞因子以及其他细胞因子4类。 按它的主要功能不同可分为：①介导天然免疫的细胞因子，即抗感染的细胞因子；②调节免疫应答的细胞因子；③促炎症细胞因子；④抑制炎症的细胞因子；⑤趋化因子；⑥促造血因子。 根据细胞因子的主要来源不同分为：淋巴因子(lymphokine)、单核因子(monokine)、以及其他细胞产生的细胞因子。根据细胞因子作用靶细胞分为五类。但是，由于细胞因子是多学科研究成果，不同学科有不同命名，故通常仍按各学科的习惯把它分为下列6类。

4 1.白细胞介素（Inteleukin，IL）
按各学科的习惯把细胞因子分类 1.白细胞介素（Inteleukin，IL） 在1979年第二届国际淋巴因子会议对淋巴因子、单核因子进行了统一命名基础上，又经WHO国际免疫学联合会(WHO-IUIS)进行审核和统一命名，把免疫系统分泌的主要在白细胞间起免疫调节作用的蛋白称为白细胞介素(interleukin，IL)。 根据发现的先后顺序命名为IL-1、IL-2、IL-3等。新的IL必须是己纯化、核苷酸和氨基酸序列不同于已知的蛋白，其免疫功能基本清楚，是免疫细胞天然产物，才可被命名。现已报告23种IL，其中IL-1又分为IL-1、IL-1 和IL-1ra，共25种分子。

5 表5-1 IL种类和主要功能 名称 曾用名 产生细胞 Mr(104) 主要生物学作用 IL-1 LAF、BAF、EP 单核、巨噬细胞等
(α&β) LAF、BAF、EP 单核、巨噬细胞等 1.8 1. APC协同刺激；2.T细胞和B细胞增殖分化和Ig生成；3.炎症和全身反应；4.促造血作用 IL-1ra 单核、巨噬细胞 2.5 IL-1受体拮抗蛋白，对抗IL-1作用 IL-2 TCGF、KHF TH1、TC 、NK细胞 1.6 1.T细胞增殖分化和CK生成；2.增强TC细胞、NK细胞和LAK细胞；3.促进B细胞增殖和Ab生成 IL-3 Multi-CSF T细胞 1.5 早期造血祖细胞生长 IL-4 BCGF、BSF-1 TH2、肥大细胞 2.0 1.B细胞增殖；2.IgE表达；3.促肥大细胞增殖；4.抑制TH1细胞；5.增强巨噬细胞、TC细胞功能 IL-5 IgA增强因子、EDF 4.5 1.诱导IgA合成；2.促Eo细胞增殖、分化 IL-6 BCDF、HSF、HPGF、CDF 单核/巨噬细胞、TH2、成纤维细胞 2.6 1.促B细胞分化产生Ig；2.促杂交瘤、骨髓瘤生长；3.诱生肝细胞生成急性相蛋白；4.促TC细胞成熟

6 名称 曾用名 产生细胞 Mr(104) 主要生物学作用 IL-7 骨髓和胸腺基质 2.5 1.促前B细胞增殖；2.活化T细胞增殖和分化 IL-8 NAP-1 单核细胞、巨噬细胞等 中性粒细胞趋化因子和Ba细胞趋化因子 IL-9 培养T细胞 1.4 1.TCGF；2.协同IL-3刺激肥大细胞 IL-10 CSIF 巨噬细胞、TH2细胞、CD8+T细胞、B细胞 1.抑制巨噬细胞；2.抑制TH1细胞分泌CK；3.促B细胞增殖和抗体生成；4.促胸腺和肥大细胞增殖 IL-11 基质细胞 2.3 1.与CSF协同造血作用；2.促B细胞抗体生成 IL-12 CTMF NKSF B细胞、巨噬细胞、TH2细胞 1.协同IL-2促TC、NK和LAK细胞分化；2.诱导TH1细胞，抑制TH2细胞；3.促B细胞Ig产生和类型转换 IL-13 活化T细胞 1.7 1.抑制巨噬细胞分泌CK；2.促B细胞增殖和表达CD23

7 名称 曾用名 产生细胞 Mr(104) 主要生物学作用 IL-14 活化T细胞 1.刺激B细胞增殖；2.抑制丝裂原诱生Ig IL-15 T细胞等多种细胞 类似IL-2功能：1.刺激T细胞增殖；2.诱导TC细胞、LAK细胞 IL-16 LCF CD8T细胞 1.4 1. CD4T细胞趋化因子；2.使CD4+T细胞活化 IL-17 外周血T细胞 1.8 诱导人成纤维细胞分泌IL-6和IL-8表达ICAM-1 IL-18 IGIF 库否氏细胞等多种细胞 1.TH1细胞增殖；2.刺激TH1细胞增殖；3.增强NK细胞和FasL的细胞毒作用 注：BAF，B细胞激活因子；BCDF，B细胞分化因子；BCDF，B细胞生长因子；BSF-1，B细胞刺激因子-1；CDF，杀伤T细胞分化因子；CTMF，T杀伤细胞成熟因子；CSIF，细胞因子合成抑制因子；EDF，嗜酸性粒细胞分化因子；EP，内源性致热原；Eo，嗜酸性粒细胞；HPGF，杂交瘤浆细胞瘤生长因子；HSF，肝细胞刺激因子；KHF，杀伤细胞辅助因子；LAF，淋巴细胞激活因子；LCF，淋巴细胞趋化因子：multi-CSF，多克隆集落刺激因子；NAP-1，中性粒细胞活化蛋白；NKSF，NK刺激因子；TCGF，T细胞生长因子。

8 2.干扰素 干扰素（Interferon，IFN）是1957年最早发现的细胞因子，因其能干扰病毒感染而得名。根据来源和理化性质，可将INF分为IFN-、IFN-和IFN-三种型别。IFN-/主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染的组织细胞产生，也称为I型干扰素。IFN-主要由活化的T细胞和NK细胞产生，又称II型干扰素。

9 3.肿瘤坏死因子 肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF）是在l975年从免疫动物血清中发现的分子，因能引起肿瘤坏死而得名。TNF分为TNF-和TNF-，前者主要由活化的单核-巨噬细胞产生，抗原刺激的T细胞、活化的NK细胞和肥大细胞也分泌TNF-。TNF-主要由活化T细胞产生，又称淋巴毒素（Lymphotoin，LT） TNF的最主要功能是参与机体防御反应，是重要的促炎症因子和免疫调节分子。它与败血症休克、发热、多器官功能衰竭、恶病质等严重病理过程有关，而抗肿瘤作用仅是它的功能的一部分。

10 4.集落刺激因子 集落刺激因子（Colony stimulating factor，CSF）是一组促进造血细胞，尤其是造血干细胞增殖、分化和成熟的因子。早在1966年就发现单核-巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、单核粒细胞集落刺激因子（GM-CSF）、红细胞生成素（EP0）等CSF。近年来发现干细胞生成因子（stem cell factor，SCP）、血小板生成素（TPO）以及多能集落刺激因子（multi-CSF，IL-3）。

11 5.生长因子 生长因子(Growth factor)是具有刺激细胞生长作用的细胞因子，包括转化生长因子(TGF-)、表皮生长因子(EGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血小板衍生的生长因子(PDGP)、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、肝细胞生长因子(HGF)、神经生长因子(NGF)等。 多种未以生长因子命名的细胞因子也具有刺激细胞生长的作用，如IL-2是T细胞的生长因子、TNF是成纤维细胞生长因子。有些细胞因子在一定的条件下也可表现对免疫应答的抑制活性，如TGF-可抑制细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的成熟和巨噬细胞的激活。

12 6.趋化性细胞因子 趋化性细胞因子一般简称为趋化因子(chemokine)，是一个蛋白质家族。经典的趋化因子是C3a、C5a、白三烯B4、血小板激活因子(PAF)以及细菌代谢产物甲酰甲硫氨酸-亮氢酸-苯丙氨酸三肽。自1986年发现重要的白细胞趋化因子IL-8以来，目前已发现有19个成员。按氨基酸©排列基序(motif)，分C-X(任一氨基酸)-C和C-C两大亚族。C-X-C蛋白主要激活中性粒细胞，有中性粒细胞活化因子-1(neutrophil-activating protein 1，NAP-1，即IL-8)、NAP-2、NAP-4、PAF-4等；C-C结构蛋白的主要功能是吸引单核-巨噬细胞，包括巨噬细胞趋化因子-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3等。

13 按作用的靶细胞不同分类命名的细胞因子 1. 作用于巨噬细胞的因子
（1）移动抑制因子（migration inhibitory factor，MIF） （2）巨噬细胞活化因子（macrophage activating factor，MAF） （3）巨噬细胞趋化因子（macrophage chemotactic factor，MCF） （4）特异作巨噬细胞武装因子（specific macrophage arming factor，sMAF） （5）巨噬细胞克隆刺激因子（macrophage clone stimulation factar，M-CSF） （6）粒细胞巨噬细胞克隆刺激因子（granulocyte macrophage clone stimu lation factor，GM-CSF）

14 2. 作用于淋巴细胞的因子 （1）促分裂因子或母细胞生成因子（mitogenic factor，blastogenic factor，MF或BF） （2）淋巴细胞趋化因子（lymphocyte chemotactic factor，LCF） （3）强化因子（potentiating factor，PF） （4）淋巴细胞辅助因子（lymphocyte helper factor，LHF） （5）淋巴细胞抑制因于（lymphocyte suppressious factor，LSF） （6）转移因子（transfer factor，TF）

15 3. 作用于粒细胞的因子 （1）白细胞移动抑制因子（leucocyte migration inhibitory factor，LIF）
（2）中性粒细胞趋化因子（neutrophile chemotaetlc factor，NCP） （3）嗜酸性粒细胞趋化因子（eosinophile chemotactic factor，ECF） （4）嗜酸性粒细胞刺激因子（eosinophile stimulation factor，ESF） （5）粒细胞克隆刺激因子（granulocyte clone stimulation factor，GCSF）

16 4. 作用于靶细胞的因子 （1）淋巴毒素（lymphotoxin，LT）或细胞毒因子（cytotoxic factor，CF）
（2）增生抑制因子（proliferation inhibitorv factnr，PIF） （3）克隆抑制因子（clone inhibitory factor，CIF） （4）DNA合成仰制因子（inhibitor of DNA synthesis，IDS） （5）肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF） （6）穿孔素（perforins） （7）干扰素（interferon，IFN）

17 （1）皮肤反应因子（skin reactive factor，SRF）或炎性因子（inflammatory factor，IF）
5．在活体内检出的因子 （1）皮肤反应因子（skin reactive factor，SRF）或炎性因子（inflammatory factor，IF） （2）巨噬细胞消失因子（macrophage disappearance factor，MDP）

18 (二)细胞因子的来源 动物机体产生细胞因子的细胞种类很多，但可以分为有两类：一是激活的免疫细胞，包括T细胞、B细胞、NK细胞、单核-巨噬细胞、粒细胞和肥大细胞等。另一类为基质细胞，如骨髓和胸腺基质细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、小胶质细胞。 抗原、有丝分裂原、感染、炎症等多种因素，可刺激上述不同细胞产生细胞因子，各细胞因子之间也可以相互诱生。

19 表5-2 不同来源的细胞生成的细胞因子

20 TH细胞是产生细胞因子的重要细胞，根据它分泌细胞因子不同，把TH细胞分为TH0细胞、TH1细胞、TH2细胞3个亚型。

21 TH0细胞又称静止T细胞，是指未经过抗原或细胞因子作用的CD4+ T细胞，其特点是分泌细胞因子甚广，几乎包含TH1细胞和TH2细胞所分泌的全部细胞因子，故有TH1细胞、TH2细胞的功能。TH0细胞在IL-4、IL-12、IFN- 的微环境中向TH1细胞分化，且能抑制TH2细胞功能；在IL-4、IL-6、IL-10等细胞因子作用下，TH0细胞向TH2细胞分化，同时抑制TH1细胞功能。 TH1细胞分泌IL-2、IFN-和TNF-与TD细胞，与Tc细胞增殖、分化、成熟有关，因此TH1细胞可促进细胞介导的免疫应答；而TH2细胞分泌的细胞因子与B细胞增殖、分化和成熟(IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12)和促抗体生成(特别是IL-4与IgE生成)有关，故可增强抗体介导的体液免疫应答。 由于TH1和TH2细胞所分泌的细胞因子之间有相互抑制的作用，故细胞免疫应答和体液免疫应答是分离的，并不平行，即免疫偏离现象(immune deviation)。

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