药物性肝病.

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1 药物性肝病

2 ↗治病 ? 药物 ↘致病 ?

3 药物→→人体→→肝损害 ↑ 药物或/代谢产物

4 可以引起肝损害药物 多种 黄疸住院病人 ～5% “急性肝炎” % 暴发性肝功能衰竭 % (临床发生率:仅次于皮肤粘膜损害、药物热）

5 药物的生物转化？ 肝脏（微粒体、线粒体、胞液） ↓（降解、灭活或转化） 极性小或无极性药物→→极性物质→体外

6 药物的生物转化 一、氧化、还原和水解（第一相） 肝脏 （细胞色素P450 、b5 混合功能氧化酶、 ↓↗氧化 药物 →还原 ↘水解
↓ 胺氧化酶、水解酶 ） ↓↗氧化 药物 →还原 ↘水解

7 药物的生物转化 二、结合反应（第二相） ↗ 胆汁排泄 药物 ↘尿液排泄 ↑ 葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸

8 药物的生物转化 三、药物和代谢产物的运输（第三相） （将第一相和第二相的产物分泌入胆汁）
目前研究最透彻：P糖蛋白（P-glycoprotein Pgp） MRP-2 二者均存在于毛细胆管，负责将某些药物和/或代谢产物泵入胆汁。

9 药物引起肝损害的机制（1） 损害肝细胞亚微结构（内质网、线粒体、溶酶体） 肝细胞坏死 粗面内质网、线粒体 ↓
脂肪代谢障碍 细胞膜、线粒体、溶酶体损伤 脂肪肝 肝细胞坏死

10 药物引起肝损害的机制（2） 药物的毒性代谢产物 肝内大分子物质 共价结合 肝细胞坏死 （异烟肼 → 异烟酸+乙酰肼）

11 药物引起肝损害的机制（3） 分子水平干扰细胞代谢 肝内淤胆 和/或 细胞脂肪变性

12 药物引起肝损害的机制（4） 药物或代谢产物↘ 抗 原 肝特异蛋白质 ↗ 过敏反应 肝细胞损害 （大量免疫复合物在肝内沉积 重症肝炎）

13 药物引起肝损害的机制（5） 增加血凝、降低供肝血量和/或损伤肝血管内皮细胞 缺氧、缺血 肝细胞变性、坏死 雌激素→血凝↑ 心得安→肝血供↓

14 药物引起肝损害的机制（6） 加重原有的潜在肝脏疾病 巴比妥、黄胺类→肝卜啉病 免疫调节剂（左旋咪唑）→慢性肝炎的肝坏死

15 药物引起肝损害的机制（7） 药物对肝脏损害大致分为二类 1、可预测的药物对肝脏的损害 （本质性肝中毒） ②、间接肝损害
1、可预测的药物对肝脏的损害 （本质性肝中毒） ①、直接肝损害 ccl4、金属盐 ②、间接肝损害 a、细胞毒型 四环素、氨甲喋呤、6—巯基嘌呤 b、胆汁淤积型 抗精神病药 氯丙嗪 抗癜痫药 卡马西平 抗高血压药 开博通 抗代谢药 磺脲类降糖药、硫氧嘧啶 抗结核药 性激素 中药 千里光、苍术、消核片

16 药物引起肝损害的机制（7） 药物对肝脏损害大致分为二类 2、不可预测性肝损害 (特异体质) ①、过敏反应 ②、特异性代谢

17 可预测性与不可预测性肝毒性特点 特点 可预测 不可预测 剂量依赖性 常见 不常 潜伏期 数小时~数天 数周~数月 对个体的依赖性 低 高
特点 可预测 不可预测 剂量依赖性 常见 不常 潜伏期 数小时~数天 数周~数月 对个体的依赖性 低 高 组织学表现 小叶带状坏死 坏死,胆汁郁积 脂肪变性 肉芽肿性病变 胆管损伤 系统表现 多器官毒性 药物变态反应 药物举例 阿斯匹林 大约900种 CCl 治疗药物

18 药物引起肝损害的机制（总结） 安全途径 药物 清除 ↘ ↗ 活性代谢产物 ↙ ↘ 非免疫机制 免疫 机制 ↘ ↙ 坏死、调亡 ↓ 适应

19 影响药物对肝脏毒性的因素 药酶诱导剂：促使药酶活性增加→加快药物代谢 巴比妥、利福平、眠尔通、乙醇、苯妥英钠等
药酶抑制剂：促使另一种药物代谢迟缓 保太松、双香豆素抑制甲磺丁脲的代谢 用药剂量：

20 增加药物性肝损害发生率及严重性的危险因素
危险因素 代表性药物 重要性 年龄 INH、夫喃妥因、曲格列酮 岁以上发病率、严重性↑ 丙戊酸、水杨酸 儿童常见 性别 氟烷、双氯芬酸、夫喃妥因 女性多见 阿莫西林-克拉维酸盐、咪唑嘌呤 男性多见 剂量 对乙酰氨基酚、中草药 肝毒性取决血药浓度 抗肿瘤药、氧青霉素类 部分与剂量有关 甲氨喋呤、witA 总量、次数、用药时间 遗传因素 磺胺药、苯妥英、氟烷 家族性发病 阿莫西林-克拉维酸盐 与HLA关系密切 丙戊酸 家族性发病，与线粒体 酶缺陷有关

21 增加药物性肝损害发生率及严重性的危险因素（续）
危险因素 代表性药物 重要性 过量酒精摄入 对乙酰氨基酚 降低阈值，加重症状 甲氨喋呤、INH 增加肝损伤及纤维化危险 肥胖 曲格列酮、甲氨喋呤、三苯氧胺 增加肝损伤及纤维化危险 禁食 对乙酰氨基酚 增加肝脏毒性的危险 肾功能衰竭 四环素、甲氨喋呤 增加肝损伤及纤维化危险 HIV/AIDS 磺胺类 增加超敏性 器官移植 硫唑嘌呤、白消安 增加血管毒性的危险

22 药物性肝病的病理学改变（1） 1、区带状坏死（zonal necrosis） 2、肝炎 3、胆汁淤积 ①、非炎性胆汁淤积
①、病毒性肝炎样反应（virual hepatitis-like reactions） 如：苯妥英钠、磺胺类、INH等 ②、非特异性肝局灶性肝炎 如：阿斯匹林、半合成青霉素等 ③、慢性肝炎 如：甲基多巴、丙基硫氧嘧啶等 3、胆汁淤积 ①、非炎性胆汁淤积 ②、炎性胆汁淤积 如：红霉素、磺酰脲类、阿莫西林-克拉维酸 ③、胆管的胆汁淤积 如：卡马西平、氟氧西林等 ④、硬化性胆管炎 如：5-氟脱氧脲嘧啶等

23 药物性肝病的病理学改变（2） 4、脂肪变性 5、肉芽肿性病变（肝炎）（granulomatous hepatitis）
①、巨泡性脂肪变性 如：酒精、胺碘酮、硝苯地平等 ②、微泡性脂肪变性 如：四环素、丙戊酸等 ③、磷脂贮积症（phospholidosis）如：心舒宁、胺碘酮等 5、肉芽肿性病变（肝炎）（granulomatous hepatitis） 如：奎尼丁、苯妥英钠、别嘌呤等 6、肝纤维化待 如：甲氨喋呤、无机砷、维生素A 7、血管病变 ①、肝紫癜病 ②、肝静脉血栓形成 8、肿瘤

24 药物性肝病的诊断----1 原则 寻找药物与肝病发生关系的合理依据 排除其他疾病的存在 寻找药物副作用的其他依据 结合病理组织学特点

25 药物性肝病的诊断----2 注意 1、药物摄入与肝损害起始时间的关系 2、重复用药情况 3、停药后的反应 4、肝外临床表现
5、排除其他原因引起的肝损害 6、肝组织活检 7、特异性诊断实验 8、在摄入的多种药物中确定导致肝损药物

26 药物性肝病的诊断----3 药物可能成为肝损害原因的一些情况 ★、最近3~6个月，开始服用一种新的药物（包括中草药等）
★、存在肝外表现（特别是皮疹、淋巴结肿大、伊红细胞增多） ★、急性肝炎，不能用病毒及其他感染、代谢或免疫性疾病解释 ★、存在不典型的肝病特征：肝细胞性和淤胆性的混合性反映 ★、淤胆而肝胆影像学检查提示胆管正常 ★、淤胆而常见原因已排除，尤其是老年人 ★、淤胆或急性肝炎病例的组织学特征提示药物性肝病或肉芽肿 ★、慢性肝炎不伴有自身抗体或高球蛋白血症 ★、用多种药物情况下，肝功能实验异常 ★、多年服用性激素、免疫抑制剂或其他药物的患者不能解释的 肝病

27 药物性肝病的诊断----4 药物性肝病作为一种排除诊断需考虑的因素 ⊙肝炎病毒：血清学和分子病毒学（尤其HCV-RNA）
⊙其他感染：EBV、CMV、HIV等 ⊙自身免疫性肝病：ANA、SMA、抗LKM、IgG等 ⊙急性胆道梗阻 ⊙代谢性肝病：Wilson病、非酒精性脂肪肝（TG、GLU、C肽） ⊙肝脏血管病变 ⊙嗜酒 ⊙细菌感染 ⊙肝转移性肿瘤 ⊙系统恶性疾病或淋巴瘤

28 药物性肝病的诊断----5 与急性肝功能衰竭相关的药物 ▲镇痛药/NSAIDS ▲抗微生物药 ▲心血管药物 ▲内分泌药物 ▲消化道药物
对乙酰氨基酚；布洛芬；吡罗昔康；来氟米特；尼美舒利等 ▲抗微生物药 阿莫西林-克拉维酸盐；环丙沙星、氧氟沙星；磺胺；氨苯砜；INH、利福平； 酮康唑；四环素；高活性的抗逆转录病毒治疗药物等（齐多夫定、司他夫定） ▲心血管药物 胺碘酮；卡托普利；拉贝洛尔；等 ▲内分泌药物 甲亢平；曲格列酮；丙基硫氧嘧啶等 ▲消化道药物 奥美拉唑；雷尼替丁等 ▲精神病药物 卡马西平；苯妥英；丙戊酸；苯丙氨酯等 ▲抗肿瘤药物 卡铂；氟他氨等 ▲其他 别嘌呤醇；可卡因；a-干扰素；烟酸等

29 药物性肝病的诊断----6 与胆管消失综合征有关的药物（胆汁淤积） ☆阿莫西林-克拉维酸盐；氨苄青霉素；克林霉素；四环素；红霉素；D-青霉胺
☆磺胺甲基异噁唑；双氯西林等 ☆巴比妥类；氯丙嗪；苯妥英；氟哌啶醇等 ☆赛庚啶 ☆雌二醇；甲睾酮等 ☆甘草甜素 ☆西米替丁 ☆布洛芬

30 药物性肝病的诊断----7 抗微生物制剂的肝损伤
药物性肝病的诊断 抗微生物制剂的肝损伤 青霉素、氨苄青霉素 阿莫西林、羧苄青霉素 阿莫西林-克拉维酸盐 氟氯西林 头孢菌素类 氯霉素 红霉素 喹诺酮 磺胺类 四环素 急性肝炎；肉芽肿性肝炎 AT轻度非特异性升高 伴有胆道损伤的胆汁淤积性肝炎 伴有胆道损伤的胆汁淤积；VBDS 轻度肝损；胆汁淤积性肝炎；急性肝炎 肝细胞性、胆汁淤积性肝炎；VBDS 胆汁淤积性肝炎 主要是胆汁郁积 急性肝炎；胆汁淤积性肝炎；VBDS 微泡性脂肪变性

31 药物性肝病的诊断----8 抗真菌药物相关的肝损伤
两性霉素 灰黄霉素 酮康唑 依曲康唑 氟康唑 特比萘芬 氟胞嘧啶 肝细胞性肝炎 胆汁郁积 肝炎、胆汁郁积、暴发性肝衰竭 急性肝炎、持续性胆汁郁积 25%有ALT升高；致命性肝坏死 胆汁郁积、VBDS、暴发性肝衰竭 10%出现一过性AT升高

32 药物性肝病的诊断----9 糖尿病药物的肝损伤
药物性肝病的诊断 糖尿病药物的肝损伤 阿卡波糖（葡萄糖苷酶 抑制剂） 二甲双胍 人胰岛素 磺脲类 噻唑烷二酮类 曲格列酮 罗格列酮 匹格列酮 急性肝炎 胆汁郁积性肝炎；胆汁郁积 混合性肝损伤 急性肝炎；胆汁郁积性肝炎；VBDS 亚大块或大块状肝坏死；胆汁郁积 急性肝细胞损伤

33 药物性肝病的诊断----10 非甾体类抗炎药物的肝损伤
药物性肝病的诊断 非甾体类抗炎药物的肝损伤 剂量依赖性肝细胞损伤；Reye syn 急性肝炎；暴发性肝衰竭 胆汁郁积性肝炎 急性或慢性肝炎；胆汁郁积性肝炎；肝硬变 急性肝炎；慢性肝炎少见 急性肝炎；VBDS 急性肝炎；胆汁郁积 混合性肝损害 急性肝炎；急性肝衰竭 阿司匹林 嗅芬酸 塞来昔布 氯美辛 双氯芬酸 布洛芬 吲哚美辛 萘普生 尼美舒利 保泰松

34 药物性肝病的诊断----11 抗肿瘤药物的肝损伤（1）
抗代谢药物 硫唑嘌呤 阿糖胞苷 氟脲嘧啶 6-巯基嘌呤 氨甲喋呤 抗生素 博莱霉素 环孢素 放线菌素D 柔红霉素 丝裂霉素 胆汁郁积；血管损伤；肝紫癜；VOD AT升高；胆汁郁积或肝细胞损伤 静脉或动脉给药比较少引起肝损伤 轻度胆汁郁积，肝细胞性或混合性肝损伤 肢肪变性；肝硬变 肝毒性发生率低 轻度胆汁郁积（减量后逆转） 肝病--血小板减少综合征 VOD VOD；脂肪变性

35 药物性肝病的诊断----12 抗肿瘤药物的肝损伤（2）
烷化剂 白消安 苯丁酸氮芥 环磷酰胺 噻替哌 铂剂 顺铂 卡铂 纺锤体抑制剂 长春新碱 紫杉醇 激素类 氨鲁米特 氟他氨 胆汁郁积；VOD；迟发性卟淋病 肝细胞性、胆汁郁积性肝炎；急性肝衰竭 肝细胞性肝炎；VOD 严重肝中毒 AT升高；脂肪变性；胆汁郁积 急性肝衰竭 一过性肝酶升高 AT升高 胆汁郁积 暴发性肝衰竭；胆汁郁积性肝炎

36 药物性肝病的诊断----13 精神性药物的肝损伤
精神抑制药 氯丙嗪 氟哌啶醇 氯氮平 镇静催眠药 巴比妥 苯二氮卓类 抗抑郁药 MAOIs 三环类抗抑郁药 四环类抗抑郁药 胆汁郁积；VBDS 肝细胞性损伤；急性肝衰竭 胆汁郁积或肝细胞性损伤 肝细胞性损伤；慢性肝炎 急性肝炎 阿米替林、丙米嗪引起VBDS 米安色林、马普替林引起胆汁郁积

37 药物性肝病的治疗 原则 停用对肝脏有损伤的药物或可疑药物 保护肝细胞膜，恢复肝细胞合成功能 恢复肝脏酶的功能 特殊治疗作用的药物的使用
促进胆汁的摄取、转化、转运和排泄