Chapter 9 Asymmetric Synthesis

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1 Chapter 9 Asymmetric Synthesis
第九章 不对称合成 Chapter 9 Asymmetric Synthesis

2 不对称合成技术 (Asymmetric synthesis)
基本原理：创造一个不对称的反应条件或环境，使取代或加成按一定的方向进行，从而得到手性纯化合物。 a. 应用不对称前体合成法：设计构建一个不对称前体，由于前体分子的不对称性，使分子的一侧空间位阻增大，进攻试剂只能从位阻小的一侧进攻。此法又分为不对称加成途径和不对称取代途径。

3 实例：Corey 法合成手性纯氨基酸即属于不对称加成途径。

4 b. 应用不对称催化剂合成法： 制备一种具有特殊空间结构的加氢催化剂，这种催化剂能够识别底物分子的潜手性面，使氢原子只能从一个方向进行加成。

5 实例：铑(I)络合物为催化剂的均相催化氢化法

6 c. 酶动力学拆分 酶本身是一种手性分子，具有非常好的专一性催化活性。 消旋化氨基酸的-氨基经乙酰化以后，用蛋白水解酶水解。
水解酶只能识别并且水解由L-氨基酸形成酰胺键，因此可以将L--氨基酸游离出来。 蛋白水解酶不能识别 D-氨基酸的酰胺键，因此仍以乙酰氨基酸形式存在，从而达到分离目的（可进一步用非酶水解的方法释放氨基酸）。

7 实例：色氨酸乙酰化酶动力学拆分 廖本仁1, 洪镛裕 , 陈治平, 刘波, 乙酰化酶动力学拆分N-乙酰色氨酸, 《合成化学》, 2001(1):48-50

8 不对称合成方法的分类 根据对映异构纯的化合物的使用方式， 第一代方法：采用手性底物 第二代方法：采用手性助剂 第三代方法：采用手性试剂
第四代方法：不对称催化 Most important is to ensure that the configuration of a steoreogenic centre is not destroyed in a subsequent step, or even in an isolation or purification procedure.

9 “第一代” 底物控制方法 这种类型的反应需要对映异构纯的底物； 如：碳水化合物的许多简单反应属于这一类。
在已经存在的临近立体基团(X*)的影响下底物(S)中一个新立体中心的形成。 如果试剂采用R来表示，产物用P表示，手性用星号*表示，则整个反应可以表示如下。 这种类型的反应需要对映异构纯的底物； 如：碳水化合物的许多简单反应属于这一类。

10 Example-1：甾-3-酮还原成醇 四氢铝锂还原羰基生成羟基，处于平伏键, 这是试剂从分子位阻较小的一面进攻而得的异构体, 也是两种异构体中的更稳定体。 10-甲基在相反一面产生立体位阻

11 Example-2： (-)-异胡薄荷醇硼氢化
在含有羟基的立体中心影响下形成新的立体中心。这一亲核基团和缺电子的硼烷相互作用使得硼氢化从分子后发生。

12 “第二代” 助剂控制方法 通过连接“手性助剂”(A*)使无手性底物产生手性，是对以下反应导向后最终脱除得到手性产物。该法特点：P*-A* 是非对映异构体混和物。 优点，就是助剂可以回收并循环使用， 缺点：需要两步额外的合成步骤， 一个用于引入助剂；另一个用于脱除之。

13 1. 手性烯醇的烷基化 由缬氨酸衍生的唑啉环作为手性助剂，将烯醇锂和含锆复杂基团交换更为有利，确保烯醇采取所示构型11和醛反应得到手性产物12。 含锆基团体积更大

14 2. 手性氮-烯醇式 手性唑啉环(4,5-二氢唑)高e.e.值形成的手性助剂。可从天然氨基酸衍生而得，从S,S-(+)-氨基二醇(15)衍生而得的最常用，可通过生成唑啉环保护化合物15中的OH和NH2构型，将伯醇进行选择性甲基化。 氯霉素副产物又称右胺 手性助剂唑啉 氯霉素 副产物 类似氨基醇的保护方法：保护和脱保护

15 3. 手性亚胺和腙的烷基化 在羰基α-位进行不对称烷基化的方法之一是将后者转化为手性亚胺和腙，采用强碱去质子化。
最有用的手性胺和肼是从氨基酸衍生而得，例如: 手性胺试剂的制备

16 手性胺试剂的应用实例

17 4. 氮原子-α-烷基化：手性甲脒 氨基α-位的不对称烷基化具有极高的价值，许多具有生物活性的化合物(生物碱)在N-邻位具有立体中心。氨基的α-烷基化在非手性的意义上可以获得：如首先将氨基转化为叔丁基甲脒(25) 。

18 5. 不对称迪尔斯-阿德耳反应 “第二代” AS D-A反应涉及到非手性二烯和手性亲二烯体，后者常常是丙烯酸衍生物。如，从易得(+)-樟脑-10-磺酸(28)衍生得烯丙酸酯29，与环戊二烯的反应具有较好选择性： Lewis acid CSA 烯丙酸酯

19 6. 立体中心的自行产生 手性底物衍生方式使新立体中心的产生受到前者影响。如果原有中心的四面体几何形状被破坏，立体化学信息则存储在一个新的中心上，原来的立体中心然后可以立体特异性地再产生。该过程使氨基酸如脯氨酸α-烷基化成为可能；用它法不容易对映异构特异性生成四面体立体中心。

20 7. 手性亚砜 亚磺酰氯和手性醇反应，如：(-)-薄荷醇得到亚磺酸酯非对映异构体混合物，33和34。分离，采用有机锂试剂取代甲氧基，得到一对手性亚砜。 (-)-薄荷醇

21 “第三代” 试剂控制方法 该方法和第一代方法一样具有相同缺点： 需要以化学计量的对映异构体纯的原料。
助剂方法的诱人之处可通过使用手性试剂而得到提高，可以直接将非手性底物直接转化为手形产物。 该方法和第一代方法一样具有相同缺点： 需要以化学计量的对映异构体纯的原料。

22 各种不对称还原方法 1 采用铝锂氢的不对称还原 2 采用硼试剂的不对称还原 3 不对称硼氢化 4 不对称维蒂希类型反应

23 “第四代” 催化控制方法 将“第三代”方法的计量手性助剂用非手性试剂和手性催化剂替代，可获进一步优势。
“第四代” 催化控制方法 将“第三代”方法的计量手性助剂用非手性试剂和手性催化剂替代，可获进一步优势。 该法包括酶催化反应。在使用对映异构纯的起始原料上它是最经济的，使该法是最具有魅力。

24 各种催化不对称反应 1 催化不对称烷基化 2 催化不对称共轭加成 3 催化不对称氢化 4 不对称氧化 5 不对称氮杂环丙基化和环丙基化
1 催化不对称烷基化 2 催化不对称共轭加成 3 催化不对称氢化 4 不对称氧化 5 不对称氮杂环丙基化和环丙基化 6 被酶和其它蛋白催化的反应

25 Development From chiral heterogeneous catalysis
To homogeneous asymmetric catalysis Using chiral DIOP asymmetric catalyst, DIOP-Rh Mechanism will be discussed further in Section 3

26 Special terms Prelog rules(Cahn-Ingold-Prelog) 测量选择性的重要参数:
对映异构体过量 (e.e.) 生成主要异构体比例减去生成少量异构体比例。enantiomeric excess ， 全手性 (homochiral) e.e. = 100% 非对映立体异构体过量 (d.e.) 生成主要非对映异构体比例减去生成少量非对映异构体的比例diastereomeric excess。

27 成功的不对称合成反应的标准 ① 具有高的e.e.值( e.e.>80％具有应用价值） ② 手性试剂易于制备并能循环使用；
③ 可以制备R和S两种异构体； ④ 最好是催化型的合成反应。

28 引入不对称因素的方法总结 ①   利用反应物本身存在的手性结构 ②   利用手性试剂 ③   利用手性催化剂

29 手性药物合成实例 1. 地尔硫䓬的手性合成： 1. 拆分剂拆分 2. 酶催化动力学拆分 3.手性催化不对称合成

30 路线1：拆分剂拆分

31 路线2：酶催化动力学拆分

32 路线3：手性催化剂作用的不对称合成

33 ◆ 以合成18-甲基炔诺酮的中间体——前手征性二酮（Ⅱ）为起始原料
用一般方法还原，分子中二羰基都能被还原，可产生 ？四 个异构体(Ⅲ～Ⅵ)，而17-羟基物(Ⅲ,Ⅴ)可环合成天然构型物，14-羟基物(Ⅳ,Ⅵ)环合成不需要的13α-型异构体。

34 四个异构体 （Ⅲ～Ⅵ）

35 用卡尔伯斯酵母或 啤酒酵母发酵不对称还原 （Ⅱ）中的羰基只有一个能立体专一的还原成羟基，而不使C14 的羰基发生消旋化，所以只得到一个C13及C17的手征性中心属于 天然甾体构型的光学活性物（Ⅲ），收率可达90%，（Ⅲ）继续合成最后可得产物18-甲基炔诺酮（Ⅰ）。

36 （Ⅱ）羰基只有一个能立体专一还原成羟基 啤酒酵母发酵

37 Ⅲ 继续合成最后可得产物18-甲基炔诺酮Ⅰ

38 合成奥美拉唑的手性氧化试剂 将硫醚氧化为亚砜： 选择性氧化试剂：

39 最新上市的手性药物 药物名称：奥沙利铂(Oxaliplatin) 商品名称：艾恒®(Eloxatin®) 开发单位：法国赛诺菲安万特公司
上市国家：法国 上市年份：2004年 奥沙利铂：两个手性中心！