高尿酸血症的发病机制及防治进展 河北联合大学附属医院内分泌科 金秀平.

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1 高尿酸血症的发病机制及防治进展 河北联合大学附属医院内分泌科 金秀平

2 高尿酸血症的定义 高尿酸血症（Hyperuricimia）：是指人体血液中溶解的尿酸盐浓度升高超出正常水平，男性血尿酸超过416μmol/L (7.0mg/dl)，女性超过357μmol/L (6.0mg/dl)定义为高尿酸血症。 这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。

3 HUA的流行病学 据估算，目前我国约有HUA者1.2亿（约占总人口的10%） 高发年龄男性为50-59岁，女性于绝经后。
5%-12%的高尿酸血症患者会发展为痛风。国内痛风患者约有1200万。

4 痛风的定义 痛风（Gout）是长期嘌呤代谢紊乱及/或尿酸排泄减少所引 起的一组异质性、代谢性疾病。
痛风的临床特点为高尿酸血症、反复发作的急性关节炎、慢 性结节肿、累及肾脏引起慢性间质性肾炎和肾结石等。常 并发心脑血管疾病而危及生命。

5 高尿酸血症的发生机制:尿酸的代谢 内源性尿酸 肾脏排泄600mg/日 外源性尿酸 80% 20% 进入尿酸池
60%参与代谢 （每天排泄约500~1000mg) 2/3 1/3 凡是影响血尿酸生成和（或）排泄的 因素均可以导致血尿酸水平增加 人体内尿酸有两个来源， 从富含核蛋白的食物中核苷酸分解而来的属外源性； 从体内体内细胞的核酸分解代谢产生，或体内氨基酸、磷酸核糖及其他小分子化合物合成而来的属内源性。 人体每日约产生600～900mg尿酸盐，2/3从尿液中排出体外。如果肾功能不良或者机体产生的尿酸过多，血液中的高浓度尿酸就会引起关节内的结晶沉积。 原发性痛风:的患者中约有60～90%尿酸排泄减少； 继发性痛风:因为人的肾功能严重损害肾脏排泄尿酸障碍而导致痛风发作。

6 尿酸合成增多因素 特发性 次黄嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏 PRPP合成酶活性 溶血 淋巴增殖性疾病 骨髓增生性疾病 真性红细胞增多症 银屑病
Paget’s病 III、V、VII型糖原累积病 横纹肌溶解 运动 饮酒 肥胖 高嘌呤饮食 此时尿尿酸增多

7 尿酸排泄下降因素 特发性 肾功能不全 多囊肾 糖尿病 高血压 酸中毒：乳酸，酮症 甲减 结节病 甲旁亢 Bartter综合征 Down综合征
饮酒 药物 水杨酸盐（>2g/d) 利尿药 左旋多巴 乙胺丁醇 吡嗪酰胺 烟酸 环孢素A 中毒： 铍，铅中毒

8 高尿酸血症的诱发因素 人群因素：随年龄增加、男性、肥胖、一级亲属中有HUA史、受教育程度高、静坐的生活方式和社会地位高的人群易发生HUA。
饮食因素：进食高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等，饮酒（尤其是啤酒）以及体育锻炼均可使血尿酸增加。 疾病因素：HUA多与高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、糖尿病伴发 药物因素：某些药物长时间应用可导致血尿酸增高，如小剂量阿司匹林，袢利尿剂和噻嗪类利尿剂、钙离子拮抗剂和β受体阻滞剂等都阻止尿酸排泄。

9 HUA分型诊断 根据尿尿酸水平进行分型： 尿酸排泄 尿酸清除率 尿酸排泄不良型 尿酸生成过多型 混合型 <0.48mg/kg/h
<6.2ml/min 尿酸生成过多型 >0.51mg/kg/h ≥6.2ml/min 混合型 尿酸清除率=尿尿酸x每分钟尿量/血尿酸

10 混合性因素 葡萄糖-6-磷酸酶缺乏 果糖- 1-磷酸醛缩酶缺乏 饮酒 休克

11 尿酸的危害性 沉积于关节 沉积于肾脏 刺激血管壁 刺激胰腺β细胞 痛风性关节炎 痛风性肾病 尿酸结石 动脉粥样硬化 损伤胰腺β细胞 关节变形
高尿酸会对多个系统造成损害。升高的尿酸沉积在关节和肾脏，造成痛风性关节炎和痛风性肾病尿酸结石。升高的尿酸，会刺激血管壁，造成动脉粥样硬化，导致高血压、冠心病等心血管疾病。尿酸增高，也会损伤胰岛B细胞，诱发或加重糖尿病。因此，血尿酸的升高，不仅会导致痛风发作，也会诱发慢性肾脏疾病、心血管疾病、糖尿病的发生或对预后造成负面作用。 关节变形 尿 毒 症 冠心病/高血压 糖尿病

12 高尿酸血症（Hyperuricemia,HUA） 诊断标准
正常血尿酸浓度 男性 umol／L 女性 umol／L 高尿酸血症 男性血尿酸浓度>420 umol／L(7.0mg/dl) 女性血尿酸浓度>357 umol／L(6.0mg/dl) 这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。

13 . 高尿酸血症会引起肾脏损害 造成肾脏损害的因素主要有： ----血尿酸水平：长期持续的高尿酸血症，造成尿酸盐结晶沉积在肾脏；
肾脏是尿酸的主要排泄器官，尿酸排泄障碍，可引起高尿酸血症；又可造成肾脏损害,影响肾脏尿酸排泄， 造成肾脏损害的因素主要有： ----血尿酸水平：长期持续的高尿酸血症，造成尿酸盐结晶沉积在肾脏； ----酸性尿液：尿液pH<5.5时，尿酸盐的溶解度低，易形成结晶，沉积于肾脏； ----脱水或血容量不足，尿液浓缩，尿酸浓度增高，易形成尿酸盐结晶； ----药物：某些利尿药，如速尿、双克、利尿酸，可减少肾小管对尿酸的分泌，增加分泌后的重吸收，导致高尿酸血症。

14 高尿酸血症引起的几种肾脏损害 常见的肾脏损害有以下几种： ①．慢性高尿酸血症肾病（也称为痛风性肾病、尿酸盐肾病、痛风性间质肾炎
②．急性梗阻性肾病； ③．尿酸性肾结石

15 慢性尿酸性肾病的病理改变 尿酸石在皮髓交界处及髓质深部沉积 尿酸结晶形成核心，周围白细胞、巨嗜细胞浸润及纤维物质包裹，呈“戒指”样

16 肾间质纤维化 肾动脉硬化 尿酸石沉积 尿酸盐结晶

17 尿酸性肾病临床表现 尿酸性结石 多见于40岁以上男性，占肾结石5-10%，原发性痛风者发生率10-20%
多无症状，可发生血尿，伴或不伴肾绞痛 结石为透光性，腹部平片多显示不出，往往要经过静脉肾盂造影才能发现。尿石成分为尿酸或其盐类。 《中外健康文摘》临床医药版，2008，5（4）：21-22

18 痛风患者易患肾结石 痛风患者肾结石的发生率较正常人高200倍，约占35％～40%。 凡遇尿路结石者，需要小心排除痛风及高尿酸血症
肾结石的发生率随血尿酸盐浓度的增高、尿尿酸排出量的增多而增加。 尿酸性结石形成与尿酸排泄率有关： 尿酸排泄 <300mg/d，结石发生率约11% 尿酸排泄>1000mg/d，结石发生率约50%

19 痛风石 尿酸盐结晶会在软组织中沉积，并在皮下形成叫做“痛风石”的肿块，称为痛风结节。
痛风石是痛风特征性病变，可在耳轮、第一跖趾、手指、肘部等关节周围可出现灰白色的硬结。在关节附近易磨损的结节，其表皮菲薄，容易破溃形成瘘道，并可排出白垩样尿酸盐结晶碎块 痛风石不累及肝、脾、肺、中枢神经系统。

20 “痛风石”形成与血尿酸水平相关 痛风石的形成和血尿酸水平有关。
----血尿酸<480μmol/L（8mg/dl），90%的患者无痛风石， ----血尿酸水平>535μmol/L（9mg/dl），50%的患者可有痛风石， 病程越长，发生痛风石的机率就越大。

21 . 血尿酸测定的正常值对痛风的诊断意义 痛风急性发作期绝大多数病人血清尿酸含量升高。 男性＞ 420μmol/L(7mg/dl)，
. 血尿酸测定的正常值对痛风的诊断意义 痛风急性发作期绝大多数病人血清尿酸含量升高。 男性＞ 420μmol/L(7mg/dl)， 女性＞357μmol/L (6mg/dl)，具有诊断价值 有20%～30%病人呈典型痛风发作而血清尿酸含量正常。 有三种可能： ①中心体温和外周关节温度梯度差较大，尿酸的溶解度有差异； ②机体处于应激状态，分泌较多肾上腺皮质激素，促进血清尿酸排泄，而远端关节内尿酸钠含量仍相对较高； ③已用排尿酸药或皮质激素治疗的影响。

22 痛风的诱因  痛风的发作往往有诱因，外伤、饮食不当、饮酒、药物及相关疾病可诱发急性关节炎。  ---任何的外伤，均可以使痛风发作。即使一些轻微的创伤，有时甚至是不被觉察的损伤，比如行走、扭伤、鞋履不适，可致急性发作。 ---第一跖趾关节是全身各关节中单位面积受力最大的关节，常有慢性损害倾向，极易受损，如长距离步行、高尔夫球等，均有可能引起急性发作。 因此，第一跖趾关节是首次发病及发作频率最高的关节。

23 引起痛风发作的膳食 暴食富含嘌呤的食物，同时饮酒可使血尿酸水平显著升高，诱发痛风。出现发作性的关节肿痛。 这些食物包括：
⑴、动物内脏如肝，肾，脑，肠； ⑵、某些鱼类如鳀，沙丁鱼和虾，蟹； ⑶、过多的肉类（特别是牛，羊肉）； ⑷、过多的豆类（豆腐、豆奶和豆浆除外），蘑菇，花椰菜等。 因为高嘌呤饮食可增加尿酸合成，促使血尿酸升高。控制饮食，可减少发病与发作。

24 饮酒者容易得痛风 长期大量饮酒对痛风患者不利有三： ①使血乳酸水平增高，抑制肾小管尿酸的排泄，导致血尿酸增高。
饮酒对痛风的影响远比膳食要大。 长期大量饮酒对痛风患者不利有三： ①使血乳酸水平增高，抑制肾小管尿酸的排泄，导致血尿酸增高。 ②促进核苷在肝脏的分解代谢，使血尿酸增高。 ③饮酒同时进食较多高蛋白、高脂肪、高嘌呤食物，导致血尿酸水平增高诱发痛风性关节炎急性发作。

25 药物致痛风急性发作 长期使用利尿剂（如噻嗪类利尿剂）、维生素B1、青霉素、小剂量阿司匹林、 抑制尿酸合成药（别嘌呤醇）：转移性痛风
促尿酸排泄药（苯溴马隆） 痛风急性发作期不能用降血尿酸药物。

26 典型的痛风急性发作 发作前没有预兆，或只有轻度头痛和发热，关节的肿胀和剧痛多在夜间尤其是凌晨1～2点种突然发生，也有一些在凌晨醒来时发生，
在24～48小时达到高峰，只累及外周单关节，往往是发生在足部第一趾跖关节，受累关节发生刺痛，在几小时内皮肤发热及充血，关节肿胀，24小时达到高峰，疼痛剧烈，难以忍受。 有时伴有全身不适，甚至恶寒、寒颤，体温升高，高热者可达39℃以上，伴心动过速，肝脏肿大，明显多尿等症状。

27 痛风会反复发作 ----初次发作后，如不治疗轻度发作可在几小时或1—2天自行消退，严重者可持续多日或几周，当症状消退时关节部位的皮肤可有脱屑，肤色变暗等。绝大多数的痛风可复发， ----最初偶尔发作，症状持续时间较短，但随着发作次数增多，症状会持续更久，并且发作间隔时间会不断缩短，发作越频繁。受累的关节就越多。随着多个关节同时受累，痛风反复发作会发展成慢性疾病， ----病程反复可造成关节永久性损害，皮下形成痛风石，甚至引起肾脏损害等。

28 痛风常常累及的关节 约50%病例第一跖趾关节为首发关节，在整个病程中，约90%以上病人均有第一跖趾关节受累，称为足痛风。除跖趾关节外，四肢关节均可受累，但大多数为下肢关节 不典型部位的痛风发作，可发生在骶髂、胸锁、颈椎等关节。 3%的患者第一次发作表现为多关节炎 反复发作可造成关节永久性损害，包括长期疼痛和僵硬，以致形成关节畸型。 从最初发病至慢性关节炎形成平均为十年左右。也有少数病例，没有急性发作，呈潜行慢性病变。

29 痛风急性发作期检测 ②血沉增快，通常小于45mm/h。
①血常规：外周血白细胞计数升高，通常为（10～20）×109/L，很少超过20×109/L，中性白细胞相应升高；肾功能下降者，可有轻、中度贫血。 ②血沉增快，通常小于45mm/h。 ③继发性痛风和痛风性肾病者，可有肾功能异常，血清肌酐和尿素氮水平升高。 痛风性关节炎的X线摄片特点   摄片见关节面或骨端皮质有透光性缺损阴影，呈穿凿样、虫蚀样、蜂窝状或囊状。通常见于第一跖趾关节，病变周边骨质密度正常或增生，界限清晰，有利于与其它关节病变鉴别。

30 痛风的诊断 中年以上男性，突然发生跖趾、跗跖、踝、膝等处单关节红肿疼痛，伴血尿酸盐增高，即应考虑痛风可能，滑囊液检查找到尿酸盐结晶即可确立诊断。 有时症状不甚典型，检查血液中尿酸浓度可能正常。诊断最可靠的方法是在发作时从关节中抽取少量液体，并在显微镜下检查。如果发现尿酸结晶，就可以作出痛风的诊断。

31 高尿酸血症和痛风防治

32 高尿酸血症的治疗干预 应认真寻找高尿酸血症的原因 生活方式的干预，避免高嘌呤饮食、酗酒、过劳、创伤及精神紧张等急性发作的诱发因素。
无症状的高尿酸血症者， 应认真寻找高尿酸血症的原因 生活方式的干预，避免高嘌呤饮食、酗酒、过劳、创伤及精神紧张等急性发作的诱发因素。 血尿酸浓度在 μmol/L(8～9mg/dl)以下者不首先使用药物治疗， 高尿酸血症有以下情况考虑药物治疗 ①有痛风的急性发作； ②有痛风或尿路结石的家族史； ③24小时尿尿酸排泄量＞65480μmol（1100mg）； ④经非降尿酸药物治疗包括控制饮食、停用影响血尿酸的药物、多饮水等，血尿酸过高>535μmol/L(9mg/dl)。

33 高尿酸血症的治疗 应用降低血尿酸的药物:苯溴马龙（立加利仙）或别嘌呤醇 碳酸氢钠 3-6g/日 口服
将尿pH维持在 范围最为适宜。 碱化尿液有利于尿酸盐晶体溶解和从尿液排出。 。

34 痛风急性发作期治疗 患者应卧床休息，抬高患肢，局部冷敷，应休息至关节痛缓解72小时后始可恢复活动。当关节严重肿胀时，可以从关节中抽取液体进行消肿。 忌吃富含嘌呤的食物。多饮水每日2000毫升以上，可增加尿液中尿酸的排泄，降低血尿酸水平。 药物治疗越早越好，早期治疗可使症状迅速缓解，而延迟治疗则炎症不易控制。

35 发作期抗痛风药选用 ①.秋水仙碱：痛风急性发作时首选药物，应尽早使用，通常治疗后12小时起效，36～48小时内完全缓解。
 ①.秋水仙碱：痛风急性发作时首选药物，应尽早使用，通常治疗后12小时起效，36～48小时内完全缓解。 ②.非甾体消炎药（NSAIDs）：用于痛风急性发作时，作用迅速，止痛效果好。此类药品种较多，可选择布洛芬、扶他林、芬必得、乐松、莫比可、优妥、西乐葆、万络等。 ③.肾上腺皮质激素类。 ④口服碳酸氢钠有利碱化尿液，提高尿液尿酸溶解度，可增加尿液中尿酸的排泄。

36 痛风急性期使用秋水仙碱 痛风急性发作时首选秋水仙碱
①口服，首剂0.5～1.0mg，其后每小时0.5mg，直到疼痛缓解或出现严重恶心、呕吐、腹泻等肠胃道副反应时停用，尔后改为维持量0.5mg，每日1～3次，维持数天后停药。24 小时最大耐受量不宜超过6mg。 ②静脉给药，肠胃道反应过于剧烈，不能耐受者，可用0.9氯化钠溶液将秋水仙碱1mg稀释到20ml，缓慢注射（>2～5分钟）静脉注入，但应注意勿使药物外漏，视病情需要6～8小时后可再注射，24小时内不宜超过2mg。静脉给药具有效果快和胃肠反应少的优点，特别适用于溃疡病或手术恢复期的急性发作者。 ③用小剂量秋水仙碱加非甾体抗炎药，可取得较好的疗效，并能大大减少药物副作用。秋水仙碱0.5mg-1.0mg ，每日1-2次。同时服用非甾体消炎药。

37 秋水仙碱的副作用 秋水仙碱可引起严重恶心、呕吐、腹泻等肠胃道副反应。
秋水仙碱引起的腹泻可造成严重的电解质紊乱，尤其在老年人可有严重的后果。合并溃疡病的患者忌口服。 此外，应注意如白细胞降低、脱发、肌病、肝肾功能损害等副反应。静脉注射时，应注意缓慢注射（>2～5分钟），切勿使药物外漏。 静脉注射秋水仙碱可引起严重的骨髓抑制，甚至死亡。

38 痛风使用肾上腺皮质激素 可用糖皮质激素类药物：氢化可的松静脉滴注，或泼尼松（强的松）30mg/天，分次口服。
----严重急性痛风发作伴有较重全身症状，秋水仙碱或非甾体消炎药无效，或不能耐受或有禁忌症时 可用糖皮质激素类药物：氢化可的松静脉滴注，或泼尼松（强的松）30mg/天，分次口服。 ----由于皮质类固醇停药后易发生反跳现象，故最好同时和接着应用维持量秋水仙碱和/或非甾体消炎药维持一周。 ----病变局限于个别关节者，可用醋酸氢化可的松作关节腔内局部注射，疼痛常在12～24小时内完全缓解。

39 降血尿酸药物的应用 经饮食控制而血尿酸浓度仍在416～476μmmol/L（7～8mg/dl）以上者； 每年急性发作在两次以上者；
应用降血尿酸药物的指征 经饮食控制而血尿酸浓度仍在416～476μmmol/L（7～8mg/dl）以上者； 每年急性发作在两次以上者； 有痛风石或尿酸盐沉积的X线证据者； 有肾结石或肾功能损害者

40 痛风发作期不能用降血尿酸药 一般错误的认为:痛风急性发作时，血尿酸水平升高，疼痛是由于尿酸结晶沉着在关节腔，引起的炎症反应。所以用降低血尿酸的药物，可以降低血尿酸水平，进而止痛。 其实，降低血尿酸的药物并无消炎止痛作用，且在使用过程中有动员尿酸进入血液循环，可诱发转移性痛风发作，加重病情。因此，痛风急性发作时，一般不用降低血尿酸的药物。待急性期症状控制后，再用降低血尿酸的药物。

41 降血尿酸药物的选择 降血尿酸药物包括促进尿酸排泄和抑制尿酸合成的两组药物，均有诱发转移性痛风发作的可能，因此在急性期不宜应用。
根据患者肾脏功能及24小时尿尿酸排出量决定选择哪一种降血尿酸药物 每日排出尿酸量低于600mg及肾功能良好者----可用促尿酸排泄药； 肾功能减退及每日排出尿尿酸量高于600mg者----选用抑制尿酸合成药。 在血尿酸增高明显及痛风石大量沉积的病人，亦可两者合用，可使血尿酸下降及痛风石溶解，消退加快。

42 .促尿酸排泄药 苯溴马龙（立加利仙）：25～100mg，每日一次，每日一次，早餐后服用。
服用6-8天多数患者的血尿酸值达到360 umol／L左右， 然后50mg,qd ,连服3个月。 血尿酸稳定<357umol/l (6mg/dl)，维持25mg,qd 高尿酸血症的治疗没有疗程，降尿酸治疗是连续、长期的,甚至需终生接受治疗，使血尿酸维持在稳定状态！ 不良反应：腹泻，胃肠不适，皮疹 禁忌症及注意事项： 不宜用于严重肾功能损害患者( GFR < 20ml/min） 治疗期间每日饮用液体量不少于1.5~2升 孕妇慎用

43 抑制尿酸合成的药物 代表药物为别嘌呤醇 副作用较多见： 服用期间定期查肝功能、血常规，如有变化应立即停药。
成人常用剂量每日200～300mg，分2～3次服 副作用较多见： 过敏性皮炎，重者发生剥脱性皮炎 肝功能损害，急性肝细胞坏死 上消化道出血 骨髓抑制：粒细胞减少、血小板降低。 服用期间定期查肝功能、血常规，如有变化应立即停药。

44 降尿酸药物临床疗效对比 平均血尿酸水平mg/dl 治 疗 天 数 孟昭亨，《痛风》，北医出版社1997
治 疗 天 数 （苯溴马隆 80mg, qd;别嘌呤醇100mg,tid） 孟昭亨，《痛风》，北医出版社1997

45 血尿酸<357umol/l(6mg/dl)
治疗目标 2006年欧洲抗风湿病联盟关于痛风治疗的12项建议 和2008年第72届美国风湿病学会ACR年会指出： 降尿酸治疗的目标是促进晶体溶解和防止晶体形成，这就需要使 血尿酸水平 长期低于尿酸单钠的饱和点 血尿酸<357umol/l(6mg/dl) Annals of the Rheumatic Diseases 2006;65:

46 无痛风发作但合并心血管危险因素或心血管疾病
HUA患者治疗建议 无症状HUA 无痛风发作但合并心血管危险因素或心血管疾病 无痛风发作无心血管危险因素或心血管疾病 血清尿酸值 umol／L 480umol／L以上 umol／L 540umol／L以上 短期生活指导 无效药物治疗 生活指导联合 药物治疗 合并症包括：高血压，糖耐量异常或糖尿病，高脂血症，冠心病，脑卒中， 心力衰竭，肾功能异常 引自《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议 中国专家共识》

47 痛风的门诊随访 ①定期检测血尿酸水平； ②尿液pH降低，尿酸溶解度降低;尿酸排泄障碍。定期检测尿常规，监测尿pH的变化，调整碳酸氢钠用量；
③痛风急性发作时，一般不用降尿酸药。待急性发作控制后，需调整用药； ④有高血压、心肺疾病、高血脂症、肿瘤等疾病的患者，同时有高尿酸血症/痛风，治疗原发病时，需避免使用影响血尿酸代谢的药物； ⑤注意治疗高尿酸血症/痛风药物的副作用； ⑥降血尿酸药物，可引起转移性痛风发作。若有转移性痛风发作，需及时调整治疗方案； ⑦饮食指导。

48 Thank you！