临床治疗止吐指南 辽宁医学院肿瘤科 2008-03.

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1 临床治疗止吐指南 辽宁医学院肿瘤科

2 恶心呕吐的发生机制 恶心呕吐起因于脑控制的多级式反射途径的刺激，来自化学感受器触发区(CTZ)、喉咽部和胃肠道(GI)神经束 (经迷走神经传入纤维)、大脑皮层等部位的传入冲动传向位于髓质的呕吐中枢触发呕吐。当由呕吐中枢发出的传出冲动发送到唾液分泌中枢、腹肌、呼吸中枢和颅神经时，呕吐发生。化学感受器触发区(CTZ)、胃肠道(GI)神经束、呕吐中枢等可能有很多神经递质受体，化学治疗药物或其代谢产物对这些受体的刺激可能会引起呕吐。在这种呕吐反应中牵涉到的神经受体主要是多巴胺受体、5－羟色胺受体，尤其是5－羟色胺受体（5－HT3）。其他被牵涉到的受体主要

3 恶心呕吐的发生机制 有乙酰胆碱受体、皮质类固醇激素受体、组胺受体、麻素受体、阿片受体、神经激肽－1受体(NK-1)，他们位于脑部呕吐中枢和前庭中枢。 止吐药能够阻断不同的神经通路，在呕吐发生过程的不同点发挥他们的作用，或者协同其他药物发挥作用。 当止吐药达到一定浓度时，每一种药物都能阻断一种受体的大部分，而呕吐的最终的共同通道还没有发现，因此，没有任何单一的止吐药能够在化疗引起的各阶段呕吐中提供完全的保护作用。

4 呕吐分类 一 急性呕吐(治疗24小时内发生的呕吐)) 二 迟发性呕吐(治疗24小时后发生的呕吐) 三 特殊呕吐问题
1. 预期性呕吐 2. 序惯性呕吐 　　３. 顽固性呕吐 ４. 放疗所致呕吐

5 呕吐分类 急性呕吐 　发生于用药后的几分钟到几个小时之内,多在24小时之内消失,发生强度高峰在用药5-6小时。急性呕吐的发生受以下因素影响：年龄、性别、化疗用药环境、是否有慢性酒精中毒史、运动病、以前恶心呕吐发生情况、致吐药剂量、止吐药效果等。 　迟发性呕吐 　主要发生于用药２４小时后，通常与顺铂、卡铂、环磷酰胺和阿霉素等有关。对顺铂来说，呕吐在化疗后４８－７２小时达到高峰，可能持续６－７天。

6 呕吐分类 预期性呕吐 　预期性呕吐发生于既往化疗中呕吐控制不佳的患者，在下一次化疗之前发生；他只是一种条件反射，有晕动病病史者易发生预期性呕吐。他的发生率约１８％－５７％ ，恶心比呕吐更常见；年轻的患者更容易发生预期性恶心呕吐，因为他们接受了更强烈的化疗，总体上，对恶心呕吐的控制更差。 序惯性呕吐 　指尽管接受了预防治疗，仍然发生的呕吐，要求进一步救治。

7 呕吐分类 顽固性呕吐 放疗引起的恶心呕吐 接受全身或上腹部放疗的患者最有可能发生恶心呕吐，
　指在早期的化疗周期止吐预防或治疗失败，而后续的化疗期间又发生的呕吐。 放疗引起的恶心呕吐 　接受全身或上腹部放疗的患者最有可能发生恶心呕吐， 　因为胃肠（尤其是小肠）神经束包含的快速分裂细胞对放疗特别敏感；另外，分次照射量、总照射量、被照射组织总量越高，恶心呕吐的可能性就越大；在骨髓移植术之前给与全身照射时也有可能引起恶心呕吐。

8 化疗的致吐风险 Hesketh classification as follows: 高致吐风险（５级）：９０％以上病人发生呕吐。
　高致吐风险（５级）：９０％以上病人发生呕吐。 　中致吐风险（３，４级）：３０％－９０％病人发生呕吐。 　低致吐风险（２级）：１０％－３０％病人发生呕吐。 　极低致吐风险（１级）：１０％以下病人发生呕吐。

9 静脉用抗肿瘤药物的致吐风险分级 药物 高（＞90％）
（不用止吐药时的呕吐发生危险） 药物 高（＞90％） 顺铂（用量≥50mg／m2） 、氮芥、链脲霉素、环磷酰胺（用量≥1500mg／m2），卡莫司汀（≥２50mg／m2 ）、达卡巴嗪、放线菌素D、 中（30％～90％） 奥沙利铂、阿糖胞苷（用量＞1g／m2时）、卡铂、异环磷酰胺、环磷酰胺（用量＜1500mg／m2时）、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、伊立替康 低（10％～30％） 紫杉醇、多西他赛、米托蒽醌、拓朴替康、依托泊甙、培美曲塞、甲氨蝶呤、丝裂霉素、吉西他滨、阿糖胞苷（用量≤1g／m2时）、氟尿嘧啶、硼替佐米、西妥昔单抗、曲妥珠单抗 极低（＜10％） 贝伐单抗、博来霉素、白消安、克拉屈滨、氟达拉滨、利妥西单抗、长春碱、长春新碱、长春瑞滨

10 癌症病人呕吐控制原则 Prevention of nausea/vomiting is the goal .The risk of emesis and nausea for persons receiving chemotherapy of high and moderate emetic risk last for at least 4 days. Patients need to be protected throughout the full period of risk. Oral and IV antiemetic formulations have equivalent effectiveness.

11 癌症病人呕吐控制原则 use the lowest fully efficacious dose of the antiemetic(s) prior to chemotherapy or radiation therapy. Consider the toxicity of the specific antiemetic(s) . Choice of antiemetic(s) used should be based on the emetic risk of the therapy as well as patient factors.

12 癌症病人呕吐控制原则 There are other potential causes of emesis in cancer patients.These may include: Partial or complete bowel obstruction estibular dysfunction Brain metastases Electrolyte imbalance: hypercalcemia, hyperglycemia, hyponatremia Anxiety Anticipatory nausea and vomiting

13 Concomitant drug treatments including opiates
癌症病人呕吐控制原则 Concomitant drug treatments including opiates Gastroparesis, tumor or chemotherapy (vincristine etc) induced. Psychophysiologic: ⊳ Anxiety ⊳ Anticipatory nausea and vomiting Anxiety Anticipatory nausea and vomiting

14 预防由高致吐风险抗肿瘤药物所致呕吐的用药方案
Start before chemotherapy Aprepitant 125 mg PO day 1, 80 mg PO daily days 2-3 Or Fosaprepitant dimeglumine 115mg iv day1 ,80 mg PO daily days 2-3 and Dexamethasone 12 mg PO or IV day 1, 8 mg PO or IV daily days 2-4 5-HT3 antagonist: Ondansetron mg PO or 8-12 mg (maximum32 mg) IV day1

15 预防由高致吐风险抗肿瘤药物所致呕吐的用药方案
Granisetron 2 mg PO or 1 mg PO bid or 0.01 mg/kg (maximum 1 mg) IV day 1 or Dolasetron 100 mg PO or 1.8 mg/kg IV or 100 mg IV day 1 Palonosetron 0.25 mg IV day 1 And ± Lorazepam mg PO or IV or sublingual q4~ 6 h days 1-4

16 预防由中致吐风险抗肿瘤药物所致呕吐的用药方案
Day1 Start before chemotherapy Aprepitant 125 mg PO day 1, in select patients Or Fosaprepitant dimeglumine 115mg iv day1 and Dexamethasone 12 mg PO or IV day 1 5-HT3 antagonist: Palonosetron 0.25 mg IV day 1

17 预防由中致吐风险抗肿瘤药物所致呕吐的用药方案
Ondansetron mg PO or 8-12 mg (maximum 32 mg) IV day 1 Granisetron 2 mg PO or 1 mg PO bid or 0.01 mg/kg (maximum 1 mg) IV day 1 or Dolasetron 100 mg PO or 1.8 mg/kg IV or 100 mg IV day 1 And ± Lorazepam mg PO or IV or sublingual q4~ 6 h

18 预防由中致吐风险抗肿瘤药物所致呕吐的用药方案
Day2-3 Start before chemotherapy Aprepitant 80mg PO days2-3 if used on days1+ Dexamethasone 8mg PO or iv daily Or Dexamethasone 8mg PO or iv daily or 4mg PO or iv daily 5-HT3 antagonist: Ondansetron 16 mg PO or 8 mg bid daily or 8mg (maximum 32 mg) IV

19 预防由中致吐风险抗肿瘤药物所致呕吐的用药方案
Day2-3 Start before chemotherapy Granisetron 1- 2 mg PO or 1 mg PO bid or 0.01 mg/kg (maximum 1 mg) IV or Dolasetron 100 mg PO or 1.8 mg/kg IV or 100 mg IV And ± Lorazepam mg PO or IV or sublingual q4~ 6 h

20 预防由低致吐风险抗肿瘤药物所致呕吐的用药方案
Start before chemotherapy 每天化疗重复以下用药　 Dexamethasone 12 mg PO or IV daily or　 Prochlorperazine 10 mg PO or IV q 4-6 h or Metoclopramide mg PO q 4-6 h or ± Diphenhydramine mg PO or IV q 4-6 h ± Lorazepam, mg PO or IV q 4-6 h

21 预防由极低致吐风险抗肿瘤药物所致呕吐的用药方案
No routine prophylaxis Nausea/emesis (0–24 h) Consider using antiemetics listed under primary prophylaxis as treatment for low emetogenic potential drugs

22 化疗引起的恶心呕吐序贯性治疗 No change in antiemetic regimen No nausea/emesis
Any Nausea/emesis General principle of breakthrough treatment is to give an additional agent from a different drug class prn Prochlorperazine 25 mg supp pr q 12 h or 10 mg PO or IV q4-6 h or 15 mg spansule PO q 8-12 h Or　 Metoclopramide mg PO q 4-6 h or 1-2 mg/kg IV q 3-4 h ± Diphenhydramine mg PO or IV q 4-6 h

23 化疗引起的恶心呕吐序贯性治疗 Lorazepam 0.5-2 mg PO q 4-6 h
ndansetron 16 mg PO or IV daily or Granisetron 1-2 mg PO daily or 1 mg PO bid or 0.01 mg/kg(maximum 1 mg) IV Dolasetron 100 mg PO daily or 1.8 mg/kg IV or 100 mg IV Haloperidol 1-2 mg PO q 4-6 h

24 化疗引起的恶心呕吐序贯性治疗 Dronabinol 5-10 mg PO q 3-6 h or
Dexamethasone 12 mg PO or IV daily, if not previously given Olanzapine mg PO bid prn Or Nabilong 1-2mg PO bid Promethazine mg po or iv q4h

25 化疗引起的恶心呕吐序贯性治疗 Nausea and/or emesis controlled Continue breakthrough medications, on a schedule, not prn Nausea and/or emesis uncontrolled Consider changing antiemetic therapy to higher-level primary treatment

26 放疗诱发的恶心呕吐治疗 上腹部照射 Start pretreatment for each day of RT treatment:
Ondansetron 8 mg PO bid+Dexamethasone 4 mg Po daily or Granisetron 2 mg PO daily

27 放疗诱发的恶心呕吐治疗 全身照射 Start pretreatment for each day of RT treatment:
Ondansetron 8 mg PO bid-tid or Granisetron 2 mg PO daily, or 3 mg IV daily (category 2B) +Dexamethasone 2 mg Po　daily

28 放疗诱发的恶心呕吐 化放疗相结合 其他部位照射
See emesis prevention for chemotherapy-induced nausea/vomiting 其他部位照射 Start pretreatment for each day of RT treatment Ondansetron, 8 mg PO bid-tid

29 预期性恶心呕吐 Prevention: Behavioral therapy: Hypnosis/guided imagery
Use optimal antiemetic therapy during every cycle of treatment Behavioral therapy: Hypnosis/guided imagery Music therapy Alprazolam mg PO tid on the night before treatment Lorazepam mg PO on night before and morning of treatment

30 多天致吐性化疗用药处理原则 在每天中－高致吐性化疗用药之前给予5－HT3受体拮抗剂。
在使用中－高致吐性药物进行化疗时，每天应给于地塞米松一次，口服或静脉注射，因为在化疗之后的2－3天可能引起较重的延迟性呕吐。如果化疗药物已经包括皮质类固醇激素，则不应再用地塞米松。 帕洛诺司琼应该在连续三天的化疗开始之前使用，以代替其他多重日剂量口服或静注的5－HT3受体拮抗剂。基于二期试验期间帕洛诺司琼的使用剂量是FDA批准的30倍，0.25mg的重复用量可能是安全的，3期试验时评估帕洛诺司琼0.75mg可作为一个固定剂量。和FDA批准的0.25mg的剂量相比，这些较高的剂量没有明显的等级差别或持久地不良事件。

31 多天致吐性化疗用药处理原则 阿瑞毗坦可用于有可能导致高致吐性和与延迟性恶心呕吐有关的多日化疗；按照使用说明，阿瑞毗坦可在化疗之前一个小时给于125mg口服，和5－HT3受体拮抗剂和地塞米松一起使用。基于2期试验的数据，在化疗之后的第4、5天，给于80mg的阿瑞毗坦可能是安全的；然而，在这种情况下增加阿瑞毗坦剂量是否能提高对恶心呕吐的控制还不是很清楚。

32 序惯性呕吐处理原则 一般的处理原则是给另外一个不同分类的药品。 由于进行性呕吐，口服途径不可取，要求肛塞或静注。
多重并发的呕吐，需要相互交替的治疗计划和途径，像多巴胺受体拮抗剂、灭吐灵、硫乙拉嗪、苯丙甲酮、皮质激素、 劳拉西泮等都是必要的。 必须坚定的常规、按时、按正确的用药方法用药，而不是必要时用药。 确保充足的流质饮食，同时检查和校正可能发生的电解质紊乱。

33 序惯性呕吐处理原则 在下一个化疗周期之前要对病人重新进行评估，注意各方面的、可能的与当前化疗无关的致吐原因： 脑转移 电解质紊乱
肠道侵润和其他的胃肠异常 其他的并发症 在下周期化疗之前，要对第一天和化疗以后的止吐进行评估，如果在现在的化疗期间对病人没有保护作用就要考虑换药：

34 序惯性呕吐处理原则 加入阿瑞毗坦 增加其他并用的止吐药 ，比如多巴胺拮抗剂，苯丙酮类的氟派啶醇等。
可能的话，也可以调整5－HT3拮抗剂的剂量、强度、用药频率。 也可以更换另一种5－HT3拮抗剂，尽管可能没有效果，有时候还是有效的。 如果是姑息性化疗或辅助性化疗，可考虑更换其他致吐性较小的用药方案。 增加镇静药，和止吐药一起使用。 如果病人有消化不良可考虑制酸治疗（H2阻滞剂或质子泵抑制剂）

35 止吐治疗类型 一般而言，对化疗诱发的恶心呕吐提供最佳保护应该在化疗之前开始；止吐治疗持续时间应该等于化疗用药所致呕吐活动持续时间，然而也有一些长期使用治疗药物（如易玛替尼、bortezomib、曲妥单抗）并不推荐每日止吐治疗。止吐治疗用药途径包括口服、肛塞、静注、肌注等；和其他用药途径相比，口服模式是等效，安全，更方便，成本更低；对于因呕吐不能吞咽或消化片剂的病人，就要静注治疗。尽管研究显示止吐药物对于所有人是等效的，但是病人反应存在个体差异，因此，一些药物的选择仍以病人的个人经历为基础。

36 ５－羟色胺受体拮抗剂 ５－羟色胺受体拮抗剂(例如昂丹司琼、格拉司琼、多拉斯琼、帕洛诺司琼)的研制，代表了止吐药物的一大进步，所有这些药物都显示在控制癌症化疗诱导的急性呕吐方面是有效地。 帕洛诺司琼在药理学上是一个比较独特的５－羟色胺受体拮抗剂，和其他５－羟色胺受体拮抗剂相比有更高的受体亲和力。它的半衰期为４０小时，最初对接受中级致吐风险化疗的病人研究显示，单用帕洛诺司琼静注和单用多拉斯琼静注，在预防化疗诱导的急性呕吐方面具有可比性；然而它的优势在于对延迟性呕吐的有效性优于多拉斯琼。其安全性和副作用与其他５－羟色胺受体拮抗剂相比没有明显区别。

37 ５－羟色胺受体拮抗剂 帕洛诺司琼是通过静脉注射用药，ＦＤＡ批准帕洛诺司琼单药０.２５mg化疗第一天静注，注射时间要在３０秒以上。它是中级致吐风险化疗预防急性和延迟性恶心呕吐的首选用药。 许多对于昂丹司琼、格拉司琼、多拉斯琼、帕洛诺司琼的研究已经执行，这些研究包括不同的剂量、给药途径、治疗计划，研究显示，它们具有相同的效果和较小、很少发生的副作用。加入地塞米松可以增加包括５ＨＴ３在内的止吐药的疗效。昂丹司琼、格拉司琼、多拉斯琼预防急性呕吐更有效而对于延迟性呕吐较差，而帕洛诺司对于延迟性呕吐更有效。

38 神经激肽－１（ＮＫ－１）受体拮抗剂 　２００３年３月，ＦＤＡ批准了阿瑞毗坦作为一新的止吐治疗药物，它选择性的阻断中枢神经系统Ｐ物质与ＮＫ－１受体的结合。因而，对于其他商业适用的止吐药来说，阿瑞毗坦提供了一个不同的、补充性的作用机制。已经显示，阿瑞毗坦增加了５－羟色胺受体拮抗剂的止吐作用，并且增强皮质类固醇激素地塞米松抑制急性和延迟性顺铂诱导的呕吐的作用。 　阿瑞毗坦在高致吐化疗第一天和５－HT３、地塞米松一起使用，在化疗后的第二、三天极需和地塞米松一起使用。阿瑞毗坦能够显著改善对化疗诱导的急性、延迟性恶心呕吐的控制。

39 神经激肽－１（ＮＫ－１）受体拮抗剂 化疗第一天阿瑞毗坦１２５mg化疗前口服，然后第二、三８０mg化疗后口服。关于阿瑞毗坦长期定量服用的效果和安全性还没有任何研究。伴随着阿瑞毗坦长期服用，药物之间的相互作用可能会发生变化。一种注射型的阿瑞毗坦（fosaprepitant dimeglumine,仅仅在第一天给)已经由ＦＤＡ批准。

40 肿瘤患者最佳止吐疗法

41 化疗发生呕吐的危险性 高度 顺铂 中度 蒽环类 环鳞酰胺 卡铂；奥沙利铂 低度 紫杉醇类 拓朴异构酶 I 抑制剂 吉西他滨 微度 激素
高度 顺铂 中度 蒽环类 环鳞酰胺 卡铂；奥沙利铂 低度 紫杉醇类 拓朴异构酶 I 抑制剂 吉西他滨 微度 激素 长春花碱类

42 四组发生呕吐的危险人群 高度 几乎所有的患者 中度 ~70%的患者 低度 ~30%的患者 微度 低于10%

43 呕吐的预防：各危险组的止吐治疗原则 呕吐危险性 急性（化疗第1天） 迟发性（第2-4天）
呕吐危险性 急性（化疗第1天） 迟发性（第2-4天） 高 HT3+ 糖皮质激素 糖皮质激素+MCP or 随后 糖皮质激素+5HT3 中 HT3+糖皮质激素 糖皮质激素 or 随后 糖皮质激素±MCP/5HT3 低 糖皮质激素 无预防性措施 随后 微 无预防性措施 无预防性措施 （危险性＜10%）

44 肿瘤患者最佳止吐疗法？ 5-HT3受体拮抗剂临床应用10多年 仍然存在的问题 迟发性呕吐、厌食 预测致呕强度（因素）
？提高止吐疗效 个体化的止吐治疗

45 哪一类5-HT3受体拮抗剂是最适合老年患者使用的？
大于65岁的老年患者伴有多种基础疾病（包括心血管 疾病）及认知功能障碍，需要同时服用6-8种药。 诊断为快速进展的小细胞肺癌，准备接受VP-16+CBP方 案化疗。 患者同时需要化疗和最佳支持治疗 肿瘤患者最佳止吐疗法？

46 Thank you!