活血化瘀临床研究的心路历程 中国中医科学院西苑医院 陈可冀 2012/11/03 郑州.

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1 活血化瘀临床研究的心路历程 中国中医科学院西苑医院 陈可冀 2012/11/03 郑州

2 血瘀证 Blood Stasis Syndrome 具有中国传统医学特色的一种综合征诊断 国际传统医学界认同 涉及病种多,临床实践指导意义大
血瘀证（Xue Yu Zheng BSS，中国） 瘀血证（Oketsu Syndrome， 日本） Eohyul（韩国） (血流不畅，血液淤滞的一种证候）Blood circulation is not smooth, blood flow stagnates 具有中国传统医学特色的一种综合征诊断 国际传统医学界认同 涉及病种多,临床实践指导意义大

3 血瘀证与活血化瘀简史回顾 黄帝内经： 1.气血流通理念 2.四乌贼骨一芦茹丸 川芎、当归、丹参等的应用 创立33首活血化瘀复方

4 《神农本草经》确载活血化瘀药分析 ABC Herbs Recorded in 《 Shen Nong Ben Cao Jing 》
41/365种 丹参、牡丹皮、牛膝、芍药、桃仁、虻虫、蛰虫、川芎、鳖甲、蛴螬、乌贼骨等 大黄、柴胡之推陈致新作用

5 一、初始活血化瘀实践的个人情趣 应用血府逐瘀汤类方药加减治疗冠心病心绞痛，减少硝酸酯类药物的用量，有的病人每周舌下含用约百片（一瓶），经连续服用后，可减少其消耗量约3/4 岳美中教授的变通血府逐瘀汤及蒲辅周老大夫的双和散两和气血理论

6 系统学习血瘀证与活血化瘀法的源流 中国中西医结合活血化瘀专业委员会成立，被选为首届主任委员，前左5起祝谌予、邝安堃、季钟朴、陈文杰、张之南、高辉远、张亭栋教授（1982，上海） 1987年上海科技出版社P1-23

7 东北亚及东南亚活血化瘀的广泛应用

8 三类活血化瘀药物的分类 Three Kinds of ABC Herbs
1. 和血类药物 Blood-harmonizing herbs Danggui ( Angelica sinensis ) 当归 Danpi (Paeonia suffruticosa Andr.) 丹皮 Danshen ( Salvia miltiorrhiza Bge. ) 丹参 Shengdihuang (glutinosa) 生地黄 Chishao (paeonia) 赤芍 Jixueteng (spatholobus suberectus) 鸡血藤

9 三类活血化瘀药物的分类 Three Kinds of ABC Herbs
Chuanxiong ( Ligusticum ) 川芎 Puhuang ( Typha angustifolia ) 蒲黄 Honghua (Carthamus tinctorius ) 红花 Liujinu ( Artemisia anomala S. Moore ) 刘寄奴 Wulingzhi (Trogopterus xanthipes ) 五灵脂 Yujin ( Curcuma aromatica Salisb. ) 郁金 Sanqi ( Panax notoginseng ) 三七 Chuanshanjia (Manis pentadactyla ) 穿山甲 Jianghuang ( Curcuma longa L. ) 姜黄 Yimucao ( Leonurus heterophyllus Sweet ) 益母草 Zelan (Lycopus lucidus Turcz. ) 泽兰 2. 活血类药物Blood-activating herbs

10 三类活血化瘀药物的分类 Three Kinds of ABC Herbs
2. 活血类药物 Blood-activating herbs Sumu (Caesalpinia sappan L. ) 苏木 Haifengteng (Piper futokadsura Sieb.) 海风藤 Yizhihao ( Paris polyphylla Smith ) 一枝蒿 Niuxi ( Achyranthes bidentata Blume ) 牛膝 Mabiancao ( Verbena officinalis L. ) 马鞭草 Yanhusuo ( Corydalis turtschaninovii Bess.f. ) 延胡索 Guijianyu ( Bidens bipinnata L. ) 鬼见羽 Ziwei ( Campsis grandiflora ) 紫葳 Wine 酒

11 三类活血化瘀药物的分类 Three Kinds of ABC Herbs
3.破血类药物Blood-stasis-removing herbs Dahuang ( Rheum palmatum L. ) 大黄 Shuizhi (Whitmania pigra ) 水蛭 Mengchong ( Tabanus bivittatus Mats.) 虻虫 Sanleng ( Sparganium stoloniferum Buch.-Ham. ) 三棱 Erzhu (Curcuma zedoaria ) 莪术 Ruxiang (Boswellia carterii Birdw. ) 乳香 Moyao ( Commiphora myrrha Engl. ) 没药 Xuejie ( Daemonorops draco Bl. ) 血竭 Taoren ( Prunus persica ) 桃仁

12 二、临床医疗研究必须服从社会需求 由周恩来总理建议，成立北京地区防治冠心病协作组；北京协和医院、 解放军总医院、友谊医院、同仁医院等十多家医院参加,与时代同步 选定冠心II号（由川芎、红花、丹参、赤芍、降香五味药组成） 27.5%降至1976的14.6%。） 左2黄宛（39岁） 右3方圻（38岁）

13 Mechanism of CH-2’s action
Paeonia obovata Dalbergia oderifere improving myocardial ischemia 改善心肌缺血 anti-platelet aggregation 抗血小板聚集 enhancing fibrinolytic activity 提高纤溶活性 anti-AS 抗动脉粥样硬化 Ligusticum wallichii Salvia miltiorrhiza Mechanism of CH-2’s action 冠心2号作用原理 Promoting the research on compound formula and ABC herbs推进复方研究·推进活血药研究 Catharmus tinctorius

14 三、真情实意追求创新进步 精制冠心片的研制和临床观察 我国中医药领域研究历史上的的第一篇RCT临床研究研究成果（中华心血管病杂志，1982）

15 精制冠心片双盲法治疗冠心病心绞痛 112例疗效分析
中华心血管病杂志1982年第10卷第2期 ◎　临床论著　◎ 精制冠心片双盲法治疗冠心病心绞痛 112例疗效分析 药物 组别 疗程 例数 总有效率(%） 显效 （%） 改善 无效 加重 精制 冠心片 甲组 第一 61 77.0 26.2 50.8 21.4 1.6 乙组 第二 51 84.3 33.3 51.0 15.7 共 计 112 80.4 29.5 50.9 18.7 0.9 安慰 剂组 8.2 6.6 90.2 25.5 70.6 3.9 16.1 15.2 81.2 2.7 编者按：本文是一篇水平较高的工作总结，其突出的优点是研究的设计和方法使临床资料具有较好的对比性，因而，它的结论就具有较强的说服力。

16 乐脉颗粒（川大）

17 ——Be aware of our achievements easily being lost
很　好！ ヘンハオ！ CH-3 = Guanyuan Granula ——Be aware of our achievements easily being lost 冠心Ⅲ号方=冠元颗粒——避免墙内开花墙外结果 Trying CH-3 when in Japan

18 怀特说：“我相信传统中医药里会有治疗冠心病的有效药物” （1972，北京饭店） “I believe there should be some active herbal drugs for coronary heart disease within TCM.”---- Paul D. White

19 日本常用活血化瘀方剂及其组成 Commonly used ABC formulas in Japan
序号 方剂名称 出典 药物组成 1 桃核承气汤 《伤太阳病》 桃仁、桂枝、芒硝、大黄、甘草 2 抵当汤 《金太阳病，阳明病》 《金瘀血病，妇人杂病》 桃仁、水蛭、虻虫、大黄 3 大黄蛰虫丸 《金血痹虚劳病》 大黄、黄芩、桃仁、杏仁、甘草、芍药、地黄、干漆、虻虫、蛴螬、水蛭、蛰虫 4 大黄牡丹皮汤 《金血疮痈肠痈浸淫病》 桃仁、牡丹皮、芒硝、大黄、冬瓜子 5 桂枝茯苓丸 《金妇人妊娠病》 桂芝、茯苓、牡丹皮、桃仁、芍药 6 芎归胶艾汤 阿胶、川芎、甘草、艾叶、当归、芍药、地黄 7 当归芍药散 当归、川芎、芍药、茯苓、白术、泽泻 8 下瘀血汤 《金妇人产后病》 大黄、桃仁、蛰虫 9 温经汤 《金妇人杂病》 吴茱萸、当归、川芎、芍药、人参、桂枝、阿胶、牡丹皮、甘草、生姜、半夏、麦门冬 注：（1）伤：指《伤寒论》，金：指《金匱要略》; （2）重者，用偏寒性及虫类药

20 张仲景活血化瘀古方新用 New Use of Ancient Formulas
当归芍药散（痴呆，记忆功能障碍）Poor Memory 大黄牡丹皮汤（阑尾炎）Appendicitis 温经汤（闭经、带证)Amenorrhea, Vag.Discharge 鳖甲煎丸 （肝脾肿大）Hepato-splenomegaly 大黄蛰虫丸（风心病）Rheumatic Heart Disease 桃仁承气汤（精神神经疾患）Psychiatric Disorder 下瘀血汤 （产后腹痛）Abd.Pain after delivery 抵当汤 （月经不利）Irregular Menses 红蓝花酒（妇女病、心痛）GYN Problems, Angina 王不留行散（外伤性出血）Traumatic Bleeding

21 抗心梗合剂 (AMI Mixture) 组成：黄芪30g、党参15g、黄精15g、 丹参30g、赤芍15g、郁金15g
功效：益气活血（Benefit Qi, Activate Blood） Planta Medica,1983;48(1):63-64

22 愈梗通瘀汤(自拟,1990) 组成：生晒参10~15g，生黄芪15g，紫丹参15g，全当归10g，延胡索10g，川芎10g，广藿香12~18g，佩兰10~15g，陈皮10g，半夏10g，生大黄6~10g 功效：益气活血，祛瘀抗栓，利湿化浊 适应症：用于心肌梗死急性期及恢复期患者，能够促进梗塞组织愈合，保护心功能，改善生存质量，延长寿命 处理好通与补的关系

23 愈心痛方(自拟,1983) 红参 三七 玄胡索 Benefit Qi, Activate Blood;
益气活血,理气定痛 Benefit Qi, Activate Blood; Regulate Qi, Stop Pain

24 97种活血类中成药中活血化瘀药的用药频次分析
序号 中药 频次 分类 1 丹参 50 和血 2 三七 38 活血 3 川芎 29 4 红花 20 5 葛根 19 6 赤芍 16 7 山楂 14 8 当归 9 降香 13 10 乳香 11 银杏叶

25 97种活血类中成药中活血化瘀药的用药频次分析(续)
序号 中药 频次 分类 12 郁金 8 活血 13 水蛭 7 破血 14 没药 6 15 熟大黄 5 16 桃仁 17 血竭 4 18 鸡血藤 和血 19 牛膝 20 灯盏细辛 21 蒲黄 3

26 97种活血类中成药中合用其它类中药的频次分析(续)
分类 中药 频次 补虚药 人参 17 黄芪 16 党参 6 何首乌 10 麦冬 地黄 4 五味子 黄精 3 白术 分类 中药 频次 开窍药 冰片 25 麝香 7 牛黄 苏合香 6 理气药 木香 8 香附 5 檀香 沉香 4 枳壳 3 乌药 2

27 抗血小板药应用中存在问题 Concerns in anti-platelet use
Safety of combination therapy (bleeding, intracerebral hemorrhage) (安全性) Cost of new drugs such as clopidogrel and glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitors (价格) Aspirin resistance (抵抗) Increased risk of pancreatic cancer (JNCI ) (并发病)

28 中药抗血小板作用 Antiplatelet effect of Chinese Medicine
Chi Shao, Radix Paeoniae rubra 赤芍 Dan Shen, Radix Salviae Miltiorrhizae 丹参 Chuan Xiong, Rhizoma Ligusticum Wallichii 川芎 Pu Huang, Pollen Typhae 蒲黄 Yi Mu Cao, Herba Leonuri 益母草 Wang Bu Liu Xing, Semen Vaccariae 王不留行 Hong Hua, Flos Carthami 红花

29 其他抗血小板中药有效成分 Other effective components isolated from herbal medicines with anti-platelet property
Ferulio acid(阿魏酸) Tanshin Phenolic Acids A (丹参素) Propyl Gallate(赤芍801, 没食子酸丙酯) Berberine (小檗碱) Saponin of notoginseng (三七皂甙) 芍药酚 ＢＮ52021(银杏内酯Ｂ) Tetrandrine (粉防己碱) Quercetin(槲皮素) Kadsurenone(海风藤酮) ＮＢ(新灯盏花素) 甲基莲心碱(Ｎｅｆ) Rhynchophylline (钩藤碱) Ginsenosides(人参总皂甙) Gypenosides(绞股蓝总皂甙) 黄山药总皂甙 蒺藜总皂甙

30 川芎嗪抗血小板作用 Anti-platelet Effects of Ligustrazine
The active component of ABC herb--Ligusticum Chuanxiong 活血化瘀药川芎主要成分 Alkaloids 生物碱类 (Tetramethypyrazine, Ligustrazine) Lactones 内酯类 四甲基吡嗪 Phenols 酚性化合物 Ferulic acid 阿魏酸 Others 其它 30

31 川芎嗪临床应用 预防冠心病支架术后再狭窄、治疗急性冠脉综合症 缺血性脑卒中 肺心病、肺动脉高压 慢性心力衰竭
眩晕综合征、椎基底动脉供血不足、紧张型头痛 慢性肾功能衰竭 肝纤维化 门脉高压 其他：小儿病毒性心肌炎、肿瘤、视网膜疾病…… 活血药抗TXA2生成 Inhibitory Effects of ABC-herbs on TXA2 Production

32 赤芍801 (棓丙酯）的研究 赤芍801是由中药赤芍的活性成分没食子酸经酯化反应而成的单体药物—没食子酸丙酯

33 赤芍801（棓丙酯）的临床应用 冠心病心绞痛 急性脑梗死 血栓性静脉炎等周围血管疾病 原发性痛经 其它潜在的适应症：肝硬化、抗肿瘤转移

34 血瘀证辨证诊断标准 (血瘀证研究国际会议,1988年10月,北京)
1.舌质紫暗或有瘀斑瘀点; 2.典型涩脉或无脉; 3.痛有定处(或久痛,锥刺性痛或痛不喜按; 4.瘀血腹证; 5.癥積; 6.离经之血(出血或外伤瘀血); 7.皮肤粘膜瘀斑,脉络异常; 8.痛经伴色黑有血块或闭经; 9.肌肤甲错; 10.偏瘫麻木; 11.瘀血狂躁; 12.理化检查具有血液循环瘀滞表现. 说明:1.具有以上任何一项可以诊断血瘀证;2.各科血瘀证标准另行制定;3.有兼证应注意具体辨治.

35 临床研究用定量血瘀证诊断标准记分方法 The BSS scores for clinical diagnosis
舌质紫暗 少腹部抵抗压痛 脉涩 黑便 病理性肿块 舌下脉曲张 脉结代 无脉 腹壁静脉曲张 皮下瘀血斑 月经色黑有块 持续心绞痛 一般固定性疼痛 口唇齿龈暗红 细络 手足麻木 （轻）8 （重）10 10 8 6 5 手术史 腭粘膜征阳性 肢体偏瘫 精神异常 皮肤粗糙 全血粘度升高 血浆粘度升高 体外血栓干重增加 体外血栓湿重增加 血小板聚集性增高 血栓弹力图异常 微循环障碍 血液动力学障碍 纤溶活性降低 血小板释放功能亢进 病理切片示血瘀 新技术显示血管阻塞 （轻）4 （重）5 （轻）5 （重）7 （烦躁）4 （狂躁）8 注:判断标准以19分以下为非血瘀证;20-49分为轻度血瘀证;50分以上为重度血瘀证

36 四、敢于不断面对困境与挑战 PCI致MI（NEJM)

37 介入治疗后再狭窄 Restenosis Post PTCA/Stent 中医“血瘀证” BSS 经典活血化瘀方 血府逐瘀制剂 XFZYT
简化方药 Modified XFZYT 精制血府胶囊 Concentrated XFZYT 芎芍胶囊 XS Capsule Effective components

38 治疗药物药学研究 血管通复方（血府逐瘀汤减味）综合研究研究
Research on herbal medicines 血管通复方（血府逐瘀汤减味）综合研究研究 川芎总酚(total phenol of Ligusticum)和赤芍总甙(total glycoside of Paeonia)两味中药有效部位混匀制颗粒，装入胶囊。选择微晶纤维素作为胶囊剂辅料，经三批中试生产，制备工艺考察证明了工艺可靠、质量稳定。

39 Comparison of clinical end-point event 两组临床终点事件的比较
两组临床结果比较 Clinical Outcome Comparison of clinical end-point event 两组临床终点事件的比较 Death 死亡 0.00 Nonfatal MI 非致命性心梗 1 0.64 Repeat PCI 重复介入治疗 15 1.91 31 4.46 Event 终点事件 Treatment 治疗组 Control 对照组 N (%) CABG 冠脉搭桥 3 Note: There was significant difference between the two groups(p<0.05).

40 Comparison of Post-BSSS 随访时血瘀证计分比较
* Note:Compared with control group，*P< 与对照组比较*P<0.05

41 □ Treatment ▲ Placebo

42 心悦胶囊+复方川芎胶囊主要终点事件 益气活血中药结合西医常规治疗干预介入后ACS，一年主要终点事件发生率，绝对降低了3.50%。
治疗组(n=404,%) 对照组(n=401,%) 主要终点 11（2.72）* 25（6.23） 心血管死亡 2（0.50) 1（0.25） 再次PCI 8（1.98） 21（5.24） CABG 0（0） 非致命性AMI 2（0.50） 7（1.75） 注：与对照组比较，*P=0.016 [RR：0.44，95%CI(0.22，0.87)] 表格描述，具体的数字，降低的百分数 益气活血中药结合西医常规治疗干预介入后ACS，一年主要终点事件发生率，绝对降低了3.50%。 42

43 次要终点事件 益气活血中药结合西医常规治疗干预介入后ACS，一年次要终点事件发生率，绝对降低了3.30%。 终点事件
治疗组(n=404,%) 对照组(n=401,%) 次要终点 9（2.23）* 22（5.49） 因ACS再入院 8（1.98） 心功能不全 3（0.74） 8（1.25） 脑卒中 6（2.00） 其他血栓事件 0（0） 注：与对照组比较，*P=0.016 [ RR：0.41，95%CI(0.19，0.87)] 表格描述，具体的数字，降低的百分数 益气活血中药结合西医常规治疗干预介入后ACS，一年次要终点事件发生率，绝对降低了3.30%。 43

44 RS 发生机制 及芎芍胶囊主要作用环节 PTCA/支架Stent 内中膜损伤 球囊扩张 炎症 血栓形成 弹性回缩/痉挛 血小板活化 聚集
血小板活化 聚集 细胞因子 生长因子 血管重塑 RS 平滑肌细胞迁移增殖 内膜增殖 愈合 细胞外基质分泌 RS 发生机制 及芎芍胶囊主要作用环节

45 血瘀证动物模型 Animal Models of Blood Stasis Syndrome
微循环障碍模型 Microcirculation dysfunctional model 血栓栓塞模型 Thromboembolism model 高粘血症模型High blood viscosity 缺血模型 Ischemic model 血管内膜损伤/增殖模型 Vascular endothelium damage or proliferation model 结缔组织病变模型Connective tissue pathological model 肿瘤模型Tumor model

46 五、提高中华民族科学文化 复兴的自觉心态 文化：可以各说各的话 文明：价值观上有具体体现 出人才，出临床实践家，出战略科学家
五、提高中华民族科学文化 复兴的自觉心态 文化：可以各说各的话 文明：价值观上有具体体现 出人才，出临床实践家，出战略科学家 出成果，以病人为中心，效果与安全为先 出思想，出理论，出品牌 将梦想照进现实（血瘀证系统理论、冠脉狭窄与微血栓、心肌微循环、 血小板抵抗等课题）

47 从循证医学到价值医学 From EBM to VBM（Evidence- to Value-Based Medicine）

48 稳定方向，有所为，有所不为

49 谢谢大家 Thanks for Attention 源于中华民族祖先 应用现代科学发展
Originated from Chinese ancestors 应用现代科学发展 Developed by modern science 谢谢大家 Thanks for Attention