多发性硬化 Research Advances Treatment Strategies

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1 多发性硬化 Research Advances Treatment Strategies
华中科技大学同济医学院 附属同济医院神经内科 高 波 廷

2 概 述 多发性硬化（multiple sclerosis, MS ) 是神经系统最常见的自身免疫性疾病（autoimmune disease) , 主要损害脑, 脊髓和视神经 , 病情常缓解--复发交替或进行性发展 , 造成运动、感觉和视力等神经功能损害，严重影响病人的日常生活和工作学习。

3 MS临床特征

4 流行病学 高纬度地区白种人多发（85/10万） 女性多发（男：女≈1:1.4～1:3.1）
20岁～40岁青、中年人多发（年龄范围10岁～60岁） 年龄最小者3岁，年龄最大者67岁。

5 亚洲地区ＭＳ流行病学资料 国家或地区 人种 患病率（／10万） 台湾 南中国 0.80 香港 0.88 日本 0.70～8.60 韩国
1.80～2.00 泰国 泰 2.00 马来西亚 80%南中国 北京 北中国 2.30

6 加拿大MS流行病学资料 温哥华和多伦多地区2001年人口普查 亚裔血统者 4.8/10万 非亚裔人群 100/10 万

7 科威特MS流行病学资料 年份 患病率（/10万） 1986年 8.3 1990年 9.5 23.8

8 中国的MS研究刚刚起步 中国的MS患者并不少见！估算其患病率在5/10万~30/10万。
因为过去一直使用较严的诊断标准。致使相当一部分MS被误诊为：球后视神经炎、视神经视乳头炎、复发性面神经炎、散发性脑炎、脑干脑炎、脱髓鞘性脑病、急性脊髓炎、特发性脊髓炎、脱髓鞘性脊髓病、脑/脊髓胶质瘤、多发性腔隙性脑梗塞，Schilder 病等。

9 流行病学研究资料显示： · MS的年发病率和患病率有逐步增加的趋势； · MS的发病年龄范围有逐年扩大的趋势。
可能与以下因素有关：1）环境污染； 2）转基因食品； 3）预防性免疫注射。

10 病因和发病机制 MS的确切病因和发病机制尚不十分清楚
病毒感染：麻疹病毒、风疹病毒、流行性腮腺炎病毒、单纯疱疹病毒、Epstein-Barn病毒、人类嗜T淋巴细胞病毒I型（HTLV-I）、人类疱疹病毒-6（HHV-6，MS复发活动有关）、Theiler病毒（鼠细小RNA病毒）等 遗传易感性：人种、家族、挛生子、HLA-DR15、DQ6 诱因：感染,手术、创伤、妊娠、预防接种等

11 cytokines、chemokines
病因和发病机制 分子模拟（molecular mimicry) 细胞免疫损伤（cell immune injury) 病毒感染 诱因 遗传易感者 MS 巨噬细胞、辅助T细胞 效应T细胞、细胞毒性T细胞 cytokines、chemokines 补体

12 病 理 MS主要损害大脑、脑干、小脑、脊髓和视神经 炎性浸润：血管（小静脉）周围单核细胞、淋巴细胞、浆细胞浸润，呈袖套样改变
病 理 MS主要损害大脑、脑干、小脑、脊髓和视神经 炎性浸润：血管（小静脉）周围单核细胞、淋巴细胞、浆细胞浸润，呈袖套样改变 脱髓鞘：少突胶质细胞，影斑（shadow plaque) 硬化斑：星形胶质细胞，胶质增生,MRI--短T1长 T2病灶.

13 大脑多发性硬化（冠状切面观）软脑膜增厚与脑实质粘连，脑室系统扩大，白质内见有大小不一，形态各异的灰色斑块，边界清楚
大脑多发性硬化（冠状切面观）病变位于脑白质，白质内见有不规则的界限较清楚的脱髓鞘斑块，脑室明显扩大

14 脑多发性硬化 病灶中的血管周围具有淋巴细胞浸润
脑多发性硬化 病灶中的血管周围具有淋巴细胞浸润 脑多发性硬化 病灶内的星形细胞及其纤维增生，胶质纤维染蓝色，胞核呈深蓝色，（Hoizer 染色法）

15 脑膜小静脉周围有大量的炎性细胞浸润， 呈袖套样改变。 ×40

16 病 理 脑萎缩(cerebral atrophy)普遍，一般发生在MS中、晚期。最早可出现在病程的第三个月（Arch　Neurd 2003;60:1736) 变性（degeneration)亦相当普遍。继发进展型MS残疾者系轴索变性所致。在MS早期亦有轴索损害（Neurol Sci 2003;24：S265） Oligodentrocyte变性→脱髓鞘

17 病 理 丘脑（thalamus）和脑深部灰质（deep gray matter）亦可受累（J Neuroimaging 2003;13:307） 在MRI T2像上与多发性腔隙性脑梗塞非常相似 胶质增生突出的MS患者在MRI影像学上容易与脑胶质瘤相混淆

18 B:同一病人在同一时间的磁共振T2加权像显示多发的白质病灶，最大的病灶由箭头标明
A:正常对比增强CT扫描图像 B:同一病人在同一时间的磁共振T2加权像显示多发的白质病灶，最大的病灶由箭头标明

19 髓鞘重建 电镜下可见髓鞘的扭曲变形、松解崩解和髓鞘重建。重建的髓鞘由新生的少突胶质细胞产生，板层结构较正常髓鞘薄，个别地方尚不完全。

20 临床表现 1.发病前数周或数月，多有乏力、体重减轻、肌肉和关节隐痛史，或有感染、手术、创伤（包括精神创伤）、分娩、劳累、预防接种等诱因。
2.我国ＭＳ病例多为急性或亚急性起病，年龄偏轻，女性居多，缓解复发型占多数。 3.首发症状多为单肢或多肢麻木、无力，单眼或双眼视力下降，复视、头晕、面瘫、痉挛性或共济失调性下肢轻瘫亦较多见。

21 临床表现 常见症状体征 频率（%） 肌无力或轻瘫 65～100 视力损害 27～55 痉挛状态（包括痛性痉挛） 73～100 眼球活动障碍
18～39 反射异常 62～98 第V、VII、VIII脑神经损害 5～52 深、浅感觉异常 16～82 直肠、膀胱功能障碍 39～93 Lhermitte征 １～42 性功能障碍 33～59 共济失调 37～78 出汗、血管功能异常 38～43 震颤、眼震 36～81 抑郁 8～55 构音障碍 29～62 欣快 4～18 眩晕 7～27 认知障碍 11～59

22 临床表现 常见的临床综合征： one and a half syndrome (+) Charcot’s trimples (+)
Romberg’s sign 　　　 　 (+) Lhermitte’s sign (+) Horner’s syndrome (+) 不常见的症状和体征：全面性痫性发作、头痛、三叉神经痛、肌阵挛、面肌痉挛、舞蹈症、手足徐动、斜颈、不宁腿、癔病发作、发作性瘙痒、嗝逆、发作性睡病

23 临床类型 一、缓解-复发型（Relapsing-Remitting MS, RRMS)占40%
　　两次以上发作，每次发作>24hr，每次缓解期>1month 二、继发进展型（Scondry Progressive MS, SPMS）占40% 　　一部分RRMS患者在复发－缓解数年后演变为SPMS，系轴索损害（Axonal Loss）所致 三、原发进展型（Primary Progressive MS, PPMS）占10% 　　急性/亚急性起病，病程>6month 四、良性型（Benign MS，BMS）占10%

24 MS临床转归与病理学关系

25 实验室检查方法 一、脑/脊髓MRI：初次扫描应作MRI T1、T2、质子 像和Gd-enhancing ；3月后 随访复查MRI
二、神经电生理学检查：VEP，BAEP，SEP 三、CSF检查：CSF常规、生化检查可以正常 CSF白细胞数一般不超过50/mm3 IgG寡克隆带（oligoclonal bands, OB），40%~95%（+） CSF/血清IgG指数（IgG index） ＞ 0.7（+）

26 MRI T2扫描图像

27 A：T1质子像扫描图像； B：T2加权扫描图像

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29 脑脊液 血浆 脑脊液 血浆 MS患者CSF的寡克隆区带

30 Schumacher Criteria (1965)
诊断标准 Schumacher Criteria (1965) CNS内有2个以上病灶； 有 2次以上发作，每次>24hr，间隔期>1m，或持续进展，病程>6m 年龄在10岁至50岁之间； 排除感染、占位、CVD等其他疾病。 Schumacher GA, et al. Ann NY Acad Sci, 1965

31 诊断标准 Poser Criteria (1983) Definite MS 10~50 years;
Relapsing/Remitting>2 bouts, Separated>1 month, or slow, stepwise progressive>6 month; Lesions in CNS>2; Absence of other more Likely explanation. Probable MS Possible MS Poser et al. Ann Neurol 1983;13:227

32 诊断标准 Poser (1984)修订标准（国内简化版） 发作次数 临床病灶 临床下病灶 OB/IgG index Ａ.临床确诊 A1 2
和 B.实验室支持确诊 B1 或 + B2 B3 C.临床可能 C1 C2 C3 １ D.实验室支持可能 D1

33 诊断标准 Ｍc Donald Criteria (2001) ≥2 attacks；≥2 lesions
Clinical Presentation Additional Data Needed ≥2 attacks；≥2 lesions None ≥2 attacks;1 lesion ≥2 MRI lesions CSF positive 1 attack; ≥2 lesions MRI dissemination in time or 2nd clinical attack Ann Neurol 2001;50:121

34 诊断标准 多发性硬化国际诊断标准（2001） 目的是明确诊断 主要诊断类别 多发性硬化 疑似多发性硬化（Possible） 不是多发性硬化
不再推荐使用以下术语 “临床确诊”，“可能”（probable)

35 EDSS评分（Kurtzke Expanded Disability Status Scales）
分级 神经功能残疾程度 0.0 正常 1.0 没有残疾；1种功能系统*轻微异常 2.0 1种功能系统轻微残疾 3.0 1种功能系统中度残疾，或3~4种功能系统轻微残疾。处于活动期。 4.0 疾病活动期；1种功能系统严重残疾；每天自理生活>12hr；可以行走500米。 5.0 疾病活动期，可以行走200米；自理生活能力下降 6.0 扶杖或搀扶可以行走100米 7.0 步行<5米，借助轮椅行动 8.0 轮椅需人推或卧床不起 9.0 卧床；仍能进饮食和沟通 10.0 死亡 ＊包括运动、感觉、胃肠、泌尿、视觉、精神等8种功能系统。

36 治 疗 MS治疗的关键 抑制炎性浸润，阻止脱髓鞘 抑制胶质增生，促进髓鞘重建 对症、支持、康复，保全神经功能

37 一、皮质类固醇 甲强龙冲击阶段：500mg~1000mg/d iv.drip.q.d×5d
美卓乐／泼尼松维持阶段：40mg/50mg/d×14d 20mg/25mg/d×14d 8mg/10mg/d×14d 4mg/5mg/d×14d 注意：1.同时补充钾、钙； 2.皮质类固醇禁忌症：糖尿病、溃疡病、高血压病； 3.有“激素剂量依赖”和“激素无效”现象。激素总疗程不超过3月.

38 二、大剂量IgG 每日0.1g-0.4g/kg, iv.drip×5d； 以后可根据病情，每周1,3,5各静点 5.0×1-2周；

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40 三、β-干扰素（ β- IFN） 利比（Rebif, IFNβ-1a，瑞士雪兰诺大药厂）
利用基因重组技术，由哺乳动物细胞产生，与人β-干扰素具有完全相同的生物结构和生物活性。 利比已由美国FDA批准用于治疗MS。迄今，已有11个国家的22个中心进行了近千例MS患者的双盲对照研究，证明能有效减少和防止MS复发，减少T2病灶数，阻止病变（灶）的进展。

41 IFNβ-1a(利比)与IFNβ-1b生化结构和生物活性比较
Beta 1b IFN (E. Coli) Glycosylation Cys Cys subst. by Ser no Glycos. no Met Beta 1a IFN (CHO- cells) 270X106IU/mg 32X106IU/mg IFNβ-1a(利比)与IFNβ-1b生化结构和生物活性比较

42 利比的临床研究 *Avonex与利比在美国的注册临床研究，获得FDA批准 研究名称 SPECTRIMS PRISMS OWIMS
EVIDENCE ETOMS DANIMS NORMS 研究对象 SPMS RRMS、SPMS >2年； >2病灶 早期发作MS 不同类型干扰素的临床研究 病例数 618 560 293 716 308 250 300 EDSS评分 5.5~6.5 0~5.0 0~5 0-5.0 LDMS;CPMS LDMS >6.5 研究设计 多中心随机双盲对照 对于不同类型MS的复发率、恶化程度、硬化斑数量、残疾程度改变、EDSS评分、MRI疾病负担、激素使用的减少和院内治疗期等方面进行研究 研究持续时间 3年 4年 2年 治疗方案 22×3; 44×3 22×1; 44×1 44×3; 30X1 22×1 研究结果 完成 完成* 进行中 *Avonex与利比在美国的注册临床研究，获得FDA批准

43 疾病负担（burden of disease，BOD）
在质子密度/T2加权扫描结果上圈定病变区，所有多发性硬化病变的总面积即代表疾病负担。 总面积（以平方毫米为单位）等于给定扫描所有病变面积的总和。 疾病负担的结果以基线扫描变动百分数的形式来表示。

44 同济医院神经内科利比® (Rebif) 治疗MS临床研究小结 病例 性别 MS 类型 病程(年) 病损命位 EDSS 基础治疗 疗效 副反应
年龄(岁) MS 类型 病程(年) 病损命位 EDSS 基础治疗 Rebif用法 疗效 副反应 １ Ｍ ８ RRMS 1 小脑、基底节 3.0 甲强龙，IgG 11μg×３ 22μg×３ 好 ２ 50 22 双大脑、小脑、脑干 4.5 ３ Ｆ 35 脑干、右大脑 4.0 流感样,红肿 ４ 38 SPMS 7 双侧大脑、脑干 8.5 不显著 ５ 46 RRMS/SPMS 1.5 双侧延髓、颈、胸髓 7.0 ６ 48 RRMS/ 2 甲强龙，DX 观察中 ７ 14 双侧大脑、胸髓 流感样 双侧视神经、脊髓 5.5

45 Rebif规格： 11mcg（冻干粉剂）、22mcg、44mcg/针（预装针剂） 用法：22mcg~44mcg/次，W1，3，5 , 皮下注射 副反应：1）流感样反应；2）血转氨酶升高；3） 注射部位红肿或坏死；4）白细胞减少 禁忌：妊娠妇女禁用

46 四、其他免疫抑制剂（抗肿瘤制剂） 氨甲喋呤（MTX）：抑制二氢叶酸还原酶7.5mg／w，口服，可达２年，适用于进展型MS
硫唑嘌呤：２mg~3mg/kg•d，口服，阻止MS复发 环磷酰胺：0.2/d×20d；口服、注射均可，适用于快速进展型MS 环孢素A：7mg/kg•d，口服，适用于慢性进展型ＭＳ，疗程可达２年。昂贵，有肾毒性

47 五、血浆交换 治疗MS的疗效尚有争议。 一般用于暴发性MS病例，如急性播散性脑脊髓炎。 操作繁杂，代价较高，输血相关疾病。

48 六、免疫调节剂-Glatiramer acetate (醋酸格拉太咪尔，Copolymer I, Copaxone ,赛洛菲-安万特公司)
系人工合成亲和力高于天然 MBP 的无毒性化合物，可模拟抗原 MBP 进行免疫耐受治疗 可作为β-IFN 的替代品用于R-R型 MS 剂量：20mg,１次／日，皮下注射 副反应：注射部位红肿，面红，胸闷、气急，心悸、焦虑

49 七、雌激素 雌三醇（Estriol, E3)治疗MS的理由是相当一部分女性MS患者在妊娠期可自然缓解。
目前较好的制剂有利维爱，从小剂量开始，每日0.5mg→5mg，一般每月连服21日，等月经后再开始口服。

50 八、干细胞移植技术 自身干细胞，10万US Dollars 他人干细胞，效果较好
• 骨髓干细胞移植（Bone marrow transplantation） 自身干细胞，10万US Dollars 他人干细胞，效果较好 • 神经干细胞（Neural stem cells）移植 少突胶质前体细胞（oligodendrocyte progenitor cells, OPCs) 嗅球鞘细胞（Olfactory entheathing cells, OECs) • 均处于实验研究阶段

51 九、T细胞疫苗和TCR抗体 T cell vaccination 美国II期临床研究
TCR peptide-based immunization 美国I期临床研究 Humanized antibodies to TCR 美国临床前研究

52 十、对症治疗、康复治疗、心理治疗 痛性痉挛可选用Tegretol或Baclofen 姿式性震颤可选用氯硝西泮
Vit B1、VitB12/Methycobal，口服/注射，证明有效 痛性痉挛可选用Tegretol或Baclofen 姿式性震颤可选用氯硝西泮 尿潴留可选用新期的明或氯化氨甲基胆碱 （bethanechol chloride) 疲乏或情绪沮丧可选用Prozac等 SSRIs． 康复矫形治疗对防止关节挛缩、畸形相当重要

53 预 后 • 预后较好：女性，40岁以前发病，临床表现为视力损害或体感障碍者 • 预后较差：锥体系和/或小脑功能障碍者
预 后 •　预后较好：女性，40岁以前发病，临床表现为视力损害或体感障碍者 •　预后较差：锥体系和/或小脑功能障碍者 •　约半数患者病后10年仍只遗留轻度~中度功能障 碍，病后存活期可长达20~30年 •　少数MS患者可在数年内死亡

54 谢谢