第三十四章 抗骨质疏松药与减肥药.

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1 第三十四章 抗骨质疏松药与减肥药

2 定 义 全身骨量减少为特征的代谢性骨病 ●骨强度降低 ●骨的脆性增加 ●骨折危险性增加 ●骨结构退变

3 正常骨小梁 骨质疏松小梁

4 Osteoporosis的现状 ●骨折发病率增高 ●致残废, 生活质量下降 ●医疗费用增加

5 药物分类 骨吸收抑制药（Antiresorptive drugs） 骨形成促进药（Bone-forming drugs）
(Anabolic agents) 骨矿化促进药（Mineralization drugs）

6 作用原理 骨吸收抑制药 Over resorption 骨吸收增强 Decreasing resorption 抑制骨吸收

7 作用原理 骨形成促进药 Insufficient formation 骨形成不足 Promoting formation 促进骨形成

8 骨吸收抑制药 （Antiresorptive drugs）
双膦酸盐（Bisphosphonates） 降钙素 (Calcitonin) 雌激素（Estrogen） 雌激素受体调节剂(SERMs) （Selective Estrogen Recepter Modulators) 植物雌激素（phytoestrogen）

9 一、 双膦酸盐 ( Bisphosphonates )
是目前最重要的一类抑制骨吸收的药物 HO OH HO OH O O O O Bisphosphonates 双膦酸盐 Pyrophosphonate 焦磷酸盐

10 1. 抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂 一、 双膦酸盐 ( Bisphosphonates ) 【药理作用与作用机制】
1. 抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂 双膦酸盐+羟磷灰石 磷酸盐晶 体溶解 破骨细胞的激活 改变骨基质性质 骨吸收 细胞毒效应 破骨细胞

11 可阻滞正常的骨矿化，抑制骨形成。(第二、三代产品有促进骨形成的作用）
一、 双膦酸盐 ( Bisphosphonates ) 【药理作用与作用机制】 1. 抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂 2. 对骨形成的作用 可阻滞正常的骨矿化，抑制骨形成。(第二、三代产品有促进骨形成的作用）

12 抑制骨转换率（bone turnover rate) 使骨丢失减慢
一、 双膦酸盐 ( Bisphosphonates ) 【药理作用与作用机制】 1. 抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂 2. 对骨形成的作用 综合1、2点： 抑制骨转换率（bone turnover rate) 使骨丢失减慢

13 1. 高转换型骨质疏松症：妇女 绝经期后骨质疏松症
一、 双膦酸盐 ( Bisphosphonates ) 【临床应用】 1. 高转换型骨质疏松症：妇女 绝经期后骨质疏松症 2. 类固醇性骨质疏松症（选择促进骨形成的第三代产品） 特发性骨质疏松症：候选药物 4. 肿瘤骨转移引起的骨溶解、骨痛和高血钙症

14 一、 双膦酸盐 ( Bisphosphonates )
【不良反应】 胃肠道反应 咽喉灼热感、刺激食管 皮肤瘙痒 肾功能损害

15 常用Bisphosphonates比较 作用特点 药物 双向，抑制骨形成作用典型双膦酸盐不良反应 依替膦酸二钠 （依膦） 氯屈膦酸二钠
Etidronate disodium （依膦） 第一代 氯屈膦酸二钠 Clodronate disodium （骨膦） 第二代 强10倍，不影响骨矿化不良反应仍可发生 强1000倍，不影响骨矿化促进成骨细胞骨形成 不良反应降低 阿仑膦酸钠 Alendronate disodium （福善美） 第三代

16 二、 降钙素（ Calcitonin CT ） 血钙的调节作用：降低血钙 1. 血钙升高时，促进钙进入骨骼系统 2. 抑制肾脏及肠道对钙、磷的吸收 3. 抑制破骨细胞骨吸收，减少钙动员 应用于各种高钙血症及其危象

17 二、 降钙素（ Calcitonin CT ） 【药理作用】 1. 抗骨质疏松作用：与破骨细胞上的降钙素受体结合，减少破骨细胞的生成；强烈抑制成熟破骨细胞活性，抑制骨吸收 2. 止痛作用 【临床应用】 1. 用于高转换型骨质疏松症的治疗 2.骨型疼痛首选

18 二、 降钙素（ Calcitonin CT ） 临床用鲑鱼降钙素 商品名：密钙息 Miacalcic 等 肽类激素，半衰期短，不能口服，只能注射

19 二、 降钙素（ Calcitonin CT ） 缓释制剂： 每星期注射一次 鼻腔吸入制剂：喷鼻剂 密钙息 Miacalcic 不良反应要注意过敏反应

20 （Estrogen Replacement Therapy, ERT）
雌激素替代疗法 （Estrogen Replacement Therapy, ERT） Hormone Replacement Therapy, HRT

21 三、 雌激素 Estrogen 雌激素减少 骨吸收因子增加 激活 （IL-1、IL-6、TNF） 破骨细胞 骨吸收增加骨转换增加
1.通过雌激素受体 （ER）直接抑制OC 2.抑制骨吸收因子 诱导的骨吸收过程 雌激素减少 骨吸收因子增加 （IL-1、IL-6、TNF） 激活 破骨细胞 3.促进降钙素分泌 间接抑制骨吸收 骨吸收增加骨转换增加

22 三、 雌激素 Estrogen 常用药物 己烯雌酚 Diethylstibestrol 尼尔雌醇 Nylestriol 替勃龙 Tibolone （又名利维爱） 结合雌激素 Conjugated estrogen

23 三、 雌激素 Estrogen 用于妇女绝经期后骨质疏松症 问题：根据雌激素的作用原理 雌激素是否可用于男性骨质疏松症？ 2. 雌激素是否可用于其他骨质疏松症？例如类固醇性骨质疏松症？

24 ERT ●降低骨折风险，髋骨34%，其他24% ●肠癌降低31% ●乳腺癌增加26% ●中风、心脏病分别增加40%和29%
●下肢和肺部血管栓塞增加一倍 因此， ERT疗法有争议

25 ERT 最新进展： ●作用的差异是对较年轻妇女（围绝经期）和老年妇女对雌激素的反应不同所致
●认为对更年期综合征明显，而心血管疾病征象轻的妇女，短期应用雌激素益处多于坏处

26 四、选择性雌激素受体调节剂 拮抗雌激素受体：乳腺、生殖系统 激动雌激素受体：骨组织 效应：增加骨量，但不引起生殖系统肿瘤
（Selective Estrogen Receptor Modulators，SERMs） 拮抗雌激素受体：乳腺、生殖系统 激动雌激素受体：骨组织 效应：增加骨量，但不引起生殖系统肿瘤

27 三苯氧胺（Tamoxifen, TAM 他莫昔芬） 最早用于乳腺癌 雷洛昔芬（Raloxifene，RLX） 第二代SERM，已用于临床
四、选择性雌激素受体调节剂 （Selective Estrogen Receptor Modulators，SERMs） 三苯氧胺（Tamoxifen, TAM 他莫昔芬） 最早用于乳腺癌 雷洛昔芬（Raloxifene，RLX） 第二代SERM，已用于临床 疗效好

28 五、植物雌激素（ Phytoestrogen ）
生殖系统? 抑制破骨细胞的作用? 成骨细胞骨形成作用? 异黄酮类 依普黄酮 (Iprioavone) 依普拉芬（Ipriflavone）

29 骨形成促进药 （Bone-forming drugs）
通过促进成骨细胞的活性，进而促进骨形成的药物。 包括 氟制剂(fluoride) 甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH) 其他：雄激素、PGE2、生长激素 、生长因子等

30 一、 氟制剂 Fluoride 氟化钠 Sodium fluoride （NaF) 一氟磷酸二钠 Sodium monofluorophosphate (MFP) 一氟磷酸谷氨酰胺 Glutamine monofluorophosphate

31 一、 氟制剂 Fluoride 氟是维持人体生理功能的一种微量元素 氟具有强烈亲骨性，维持骨和牙齿的正常结构，对骨骼的正常发育和矿化有促进作用

32 一、 氟制剂 Fluoride 【药理作用与作用机制】 1. 与羟磷灰石结晶中的OH-发生置换 形成氟磷灰石结晶 阻碍骨钙的动员 2. 影响成骨细胞内信号传导途径 刺激成骨细胞分裂、增殖，增加骨基质合成 很强的骨形成促进作用 3. 过量往往强烈刺激类骨质合成，引起骨钙 矿化不足，导致骨软化。----氟骨症

33 骨质疏松症的治疗：特别是低转换型或骨量特别低者
一、 氟制剂 Fluoride 【临床应用】 骨质疏松症的治疗：特别是低转换型或骨量特别低者 治疗窗小，达到临床疗效的关键：控制血药浓度在5-10µm水平

34 【不良反应】 胃肠道反应 低钙症 原因：新骨形成增多 血钙形成氟化钙 钙吸收障碍 外周关节疼痛和压力性骨折 一、 氟制剂 Fluoride
有效补钙 外周关节疼痛和压力性骨折

35 二、 甲状旁腺激素 Parathyroid Hormone，PTH 与降钙素相反，PTH作用于骨、肾和小肠，升高血Ca2+而调节钙磷代谢。 PTH使骨钙动员到血（破骨活动），那为什么PTH是促骨形成药？

36 二、 甲状旁腺激素 Parathyroid Hormone，PTH 激活破骨细胞PTH受体, 增加骨吸收,大剂量促进破骨细胞前体细胞分化成熟 激活成骨细胞PTH受体，刺激IGF-1、IGF-2、TGF-β的生成，成骨细胞数目增加，促进骨形成 增加骨量和骨密度、减少近期骨折发生率

37 PTH对去卵巢大鼠胫骨小梁的影响 正常组 去卵巢组 用药组

38 其它骨形成促进药 雄激素 前列腺素E2 生长激素 生长因子

39 骨矿化促进药 （mineralization drugs）
能够促进骨矿物质沉积的药物 钙剂（Calcium) 维生素D（Vitamin D)及其活性代谢物

40 一、钙（Calcium) 补充骨矿物质，促进骨基质的矿化，利于骨和牙齿的形成 防止缺钙引起的骨吸收增加 防治骨质疏松症时与维生素D一起应用

41 增加钙在小肠中的吸收 骨调节作用 二、维生素D （Vitamin D) 促进成骨前体细胞分化与成熟，增加成骨细胞数目
促进骨基质形成和新骨的矿化速率 单独或与钙剂合用防治骨质疏松症

42 骨吸收抑制药（用药1）和骨形成促进药（用药2）对去卵巢大鼠（OVX)骨量的影响
百分骨小梁面积（%） 9月龄 月龄 月龄 骨吸收抑制药（用药1）和骨形成促进药（用药2）对去卵巢大鼠（OVX)骨量的影响

43 骨吸收增强 耦联骨形成增强 骨形成下降 骨转换率下降 骨转换率增高 绝经期后骨质疏松症 老年性骨质疏松症 高转换型骨质疏松 低转换型骨质疏松 骨吸收抑制药 骨形成促进药

44 第二节 减 肥 药

45 一、肥胖：由于能量摄入超过消耗，导致体内脂肪积聚过多而造成的疾病。根据肥胖产生的原因，可将肥胖分为：单纯性肥胖和继发性肥胖。
二、肥胖的病因及机制 共同机制：饮食能量摄人量多于机体消耗量，过剩的能量以脂肪形式储存于机体，脂肪组织增多，形成肥胖。 病因：1.遗传因素 2.下丘脑与高级神经活动 3.内分泌因素 4.社会、心理因素 5.饮食与生活习惯

46 肥胖的治疗 肥胖的治疗：应提倡综台疗法，即饮食控制、运动疗法、行为疗法及药物治疗等多方式联合。
理想的减肥药物应该是：持久地、选择地减少脂肪而节约蛋白质；达理想体重后能防止体重再增加；对肥胖者效果显著，而对瘦者体重几乎无影响；能改善患者代谢紊乱状态；用药安全且无显著的不良反应。药物治疗在减肥治疗中不占主要地位，仅作为辅助治疗。

47 肥胖的药物治疗 现代减肥药主要按作用机制分为四类： ①食欲抑制药，如西布曲明等； ②增加能量代谢药物，如麻黄碱等；
③抑制肠道消化吸收的药物，如奥利司他等； ④其他治疗肥胖的药物，如胰岛素增敏剂。

48 一、食欲抑制药 安非拉酮 【药理作用】 为非苯丙胺类食欲抑制剂，通过兴奋下丘脑腹内侧的饱食中枢，促进5-羟色胺的释放；抑制下丘脑摄食中枢，阻止5-羟色胺的再摄取，从而产生饱食感，达到控制食欲、降低食量的作用。 【临床应用】 临床上用于各种程度的单纯性肥胖症。 【不良反应及其防治】 1.导致中枢神经系统的兴奋，表现为易激动，失眠、头晕、头痛、心率及血压升高； 2.胃肠道不良反应有恶心、呕吐、腹泻等； 3.长期服用，特别是过量时会产生依赖性。

49 一、食欲抑制药 安非他酮 【药理作用】 【临床应用】 【不良反应段其防治】 【注意事项】
通过阻断神经对多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取而发挥戒烟、抗抑郁作用的。在治疗抑郁症时发现安非他酮具有轻度的减肥作用。 【临床应用】 1.戒烟及抑郁症 2.用于抑郁症的肥胖患者。 【不良反应段其防治】 常见有激动、口干、失眠、恶心、便秘等。 【注意事项】 1.有引起癫痫发作的危险，有惊蹶病史者禁用。 2.不可与单胺氧化酶抑制剂（MAOI)合用。 3.孕妇、哺乳妇女、18岁以下及过敏者禁用。

50 一、食欲抑制药 西布曲明 1.对神经递质释放和再摄取的影响； 2.产热作用； 3.影响血脂代谢； 4.其他：改善Ⅱ型糖尿病的血糖控制。
【药理作用】 为中枢性食欲抑制剂。 1.对神经递质释放和再摄取的影响； 2.产热作用； 3.影响血脂代谢； 4.其他：改善Ⅱ型糖尿病的血糖控制。 【不良反应及其防治】 1.胃肠道反应； 2.心血管反应； 3.对中枢神经系统影响； 4.其他：极少数可能出现皮疹、AⅡ升高、肾病综合征及男性性功能减退等。

51 一、食欲抑制药 西布曲明 【注意事项】 1.不宜用于冠状动脉疾病史、心律失常、充血性心力衰竭、中风及严重的肝功能或肾功能损害者。
2.慎用于闭角型青光眼、高血压及有癫痫史者，但对高血压难于或不能控制者禁用。 3.不可长期大量服用，以免产生依赖性。 【联合用药】 1.不能与单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、其他升高血压和加快心率的药物、其他中枢作用的食欲抑制剂和5-羟色胺类药物合用。 2.与酮康唑、红霉素及西咪替丁等抑制细胞色素P450代谢的药物合用有可能发生相互作用。

52 二、抑制肠道消化吸收的药物 奥利斯他(赛尼可) 1.口服给药，奥利司他全身吸收甚微(吸收小于1％)。
【体内过程】 1.口服给药，奥利司他全身吸收甚微(吸收小于1％)。 2.药物作用不受饮食中纤维索含量的影响，同时亦不受服药时间的影响。 3.胃肠道为药物首要代谢部位。 【药理作用】 1.特异性抑制胃肠道脂肪酶的活性，减少饮食中脂肪的吸收 ； 2.调节血脂； 3.降低血压； 4.改善血糖。

53 二、抑制肠道消化吸收的药物 奥利斯他(赛尼可) 【临床应用】 1.治疗肥胖症； 2.其他：奥利司他也可用于治疗Ⅱ型糖屡病及高脂 血症等疾病。
2.其他：奥利司他也可用于治疗Ⅱ型糖屡病及高脂 血症等疾病。 【不良反应及其防治】 1.胃肠道不适为主要不良反应； 2.少数长期使用可影响脂溶性维生素的吸收。

54 二、抑制肠道消化吸收的药物 阿卡波糖 【药理作用】 1.降血糖；
2.通过减少餐后高血糖和高胰岛素血症，降低门静脉游离脂肪酸水平，阻止肠系膜脂肪细胞的肥大，使内脏脂肪／皮下脂肪的比值下降，从而发挥减肥作用。 【临床应用】 1.治疗糖尿病； 2.治疗肥胖。 【不良反应及其防治】 由于阿卡渡糖几乎不被机体吸收，因此对机体的全身毒副作用很小。开始服用时可能有肠胀气和便稀软等不适的感觉，这是由于糖类在小肠内分解和吸收障碍而在小肠内停留时间延长，肠道细菌酵解产气增多所致。

55 三 减肥药的合理应用 1.明确治疗目的 2.严格适应证 3.制定科学合理的减肥方案 4.严格药物适应证和禁忌证 5.联合用药和间歇性用药
三 减肥药的合理应用 1.明确治疗目的 2.严格适应证 3.制定科学合理的减肥方案 4.严格药物适应证和禁忌证 5.联合用药和间歇性用药 6. 我国各级药品监管部门要严格执行药品管理规范，加强对减肥药市场的管理

56 Thank you!