全国药学专业高职高专教材 GMP实务 马丽虹 许一平主编.

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1 全国药学专业高职高专教材 GMP实务 马丽虹 许一平主编

2 编委会（按姓氏笔画排序） 第一主编 编委 第二主编 副主编 马丽虹（山东医药技师学院） 王传杰（山东省泰安市中心医院）
牛小花（重庆三峡医药高等专科学校） 李伟（北京卫生职业学院） 许一平（山东中医药高等专科学校 吴海峰（山东医药技师学院） 周剑锋（山东京卫制药有限责任公司） 单松波（漳州卫生职业学院） 蔡兴东（重庆三峡医药高等专科学校）

3 项目五 卫生管理 学习目标 知识目标 1.掌握GMP对个人卫生的管理规定。
项目五 卫生管理 学习目标 知识目标 1.掌握GMP对个人卫生的管理规定。 2.熟悉药品生产企业对卫生监督的范围及方法；设备的卫生管理、工艺卫生管理、环境卫生管理。 3.了解卫生管理涉及岗位及其人员配备。 技能目标 掌握人员洗手、手消毒操作，掌握人员与物料由一般生产区进入洁净区的规范行为，能够独立进行消毒剂的配制、使用，能够进行制药设备的清洗与消毒。 素养目标 培养学生建立洁净卫生，保持高水准生产的职业意识，明确制药工作各个环节的卫生要求。

4 任务一 GMP对卫生管理工作的要求 GMP要求的卫生，是洁净、纯净的要求，是指在药品生产、取样、包装、储存以及运输过程中，没有化学性质和微生物性质的外来杂质进入，原料、半成品（中间体）和成品都不被杂质沾染干扰。 根据GMP相关章节的要求，卫生在GMP实施中主要包括环境卫生、工艺卫生和人员卫生三个方面。

5 任务一 GMP对卫生管理工作的要求 环境卫生：药品生产企业中与药品生产直接相关的空气、水源、地面等方面的卫生。包括内环境和外环境两个重要区域。 工艺卫生指在生产环境中，和药品相接触的设备设施和工艺条件的配套措施，包括原辅料、设备、容器、生产介质的清洗消毒，工艺技术和工艺流程在制定和实施过程中对卫生要求的满足。 人员卫生是指对涉及药品生产所有人员的卫生要求，一方面是人员身体状况的卫生应有硬性要求，另一方面在工作中应树立符合药品生产要求的个人卫生习惯。

6 任务一 GMP对卫生管理的要求 与卫生相关的概念 1. 消毒
消毒是利用化学或者物理方法杀死与药品生产相关原料、设备设施、容器、包装物和环境中病原微生物的一种措施，可以防止微生物污染或传播。消毒的方法有物理方法和化学方法两种。

7 任务一 GMP对卫生管理的要求 2.灭菌 灭菌是利用物理或化学方法杀死物体内外包括芽孢在内的所有微生物的一种措施，经灭菌操作的物体上寄生的微生物丧失生长繁殖能力，达到控制污染的目的。灭菌比消毒要求严格，除杀灭细菌芽孢在内的病原微生物以外，还要杀灭非病原微生物。

8 任务一 GMP对卫生管理的要求 常见的灭菌方法有湿热灭菌法、干热灭菌法、气体灭菌法（如环氧乙烷）、辐射灭菌法（包括引起电离的x射线及非电离辐射的紫外线、红外线、微波等电磁波辐射）、过滤灭菌法等 一般操作中，应按照先消毒再灭菌的顺序进行，同时，物品洁净程度及导致污染的风险高低，也是选择灭菌方法的依据。

9 任务一 GMP对卫生管理的要求 3.抑菌 抑菌，指采用物理或化学方法抑制细菌、真菌等微生物生长繁殖，降低微生物活性，使其繁殖能力降低或停滞繁殖，该操作不能使微生物全部死亡，主要适用于暂时性防止污染的操作。 4.无菌 不含有存活微生物的状态称为无菌，这是一种理想状态，是各种药物灭菌操作的目的。

10 任务一 GMP对卫生管理的要求 二、污染 GMP特指的污染是指在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。

11 任务一 GMP对卫生管理的要求 1. 尘粒污染 尘粒污染是指产品因混入不属于其构成的尘粒而在组成上变得不纯净，污染物质包括尘埃、污物、棉绒、纤维、头发等。 2.微生物污染 微生物污染是由细菌、真菌、病毒等微生物及其代谢物的存在所造成的。

12 任务一 GMP对卫生管理的要求 3.遗留物污染 遗留物污染是指在药品生产过程中，有些具化学或微生物性质的杂质或外来物质在前一个生产周期未能全部清除，导致遗留进入或沾染到此生产周期的原料、半成品或成品中。在药品生产过程中，产生的尘粒和蒸气漂浮在空气中，运行空气净化系统可去除。而残留于设备内部、设备管道中，可能因为清场不完全从而形成污染。

13 任务一 GMP对卫生管理的要求 4.异物污染 异物污染存在两种情况，一种是在药品生产过程中，设备设施必需使用的介质由于泄漏或倒灌，进入、沾染原料、半成品或成品；另一种情况是设备设施及密封材料、容器与药物直接接触的部位发生吸附渗透、氧化剥离等化学反应，形成新合成的异物进入造成污染。

14 任务一 GMP对卫生管理的要求 5.交叉污染 交叉污染是指洁净厂房内，当两种以上药品同时生产时，生产、取样、包装、储存或运输过程中，药品的组成成分彼此进入或沾染对方原料、半成品或成品造成的污染。

15 任务一 GMP对卫生管理的要求 三、GMP对卫生管理的基本要求
卫生管理是保证药品质量的关键，在GMP实施过程中具有重要地位，世界许多国家的GMP对药品生产企业的卫生管理做了具体的规定。在我国2010版GMP中，取消了原版对卫生的具体要求，将整体的卫生要求融入到各个项目中，为体现卫生管理的重要性，在此将有关条文进行整理。

16 任务一 GMP对卫生管理的要求 1. 第三章 机构与人员 对人员卫生的要求
第二十九条 所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。 第三十条 人员卫生操作规程应当包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的人员应当正确理解相关的人员卫生操作规程。企业应当采取措施确保人员卫生操作规程的执行。 第三十一条 企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。 第三十二条 企业应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。

17 任务一 GMP对卫生管理的要求 第三十三条 参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。 第三十四条 任何进人生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。 第三十五条 进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。 第三十六条 生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。 第三十七条 操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。

18 任务一 GMP对卫生管理的要求 2.第四章 厂房与设施 对卫生管理的要求
第三十八条厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。 第三十九条应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。 第四十条企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。

19 任务一 GMP对卫生管理的要求 第四十一条应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。 第四十二条厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。 第四十三条厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。

20 任务一 GMP对卫生管理的要求 3.第五章 设备 对卫生的要求
第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。 第七十二条应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。 4.其他 同时，在第一百零三条、第一百零六条对物料的卫生做了要求。在第一百九十七条、第一百九十八条、第二百零一条、第二百零二条、第二百零三条、第二百零六条、第二百零七条中对生产中的卫生进行了要求。

21 任务二 环境卫生管理 一、厂房清洁规程与生产环境卫生监督
清洁卫生的环境是GMP对药品生产的基本要求。药品生产环境有两个重要的区域，即外环境和内环境，厂房之外的相关厂区为外环境，厂房内的直接生产区间为内环境，药品生产企业的环境卫生管理有不同于其他产品生产的严格要求

22 任务二 环境卫生管理 （一）厂区外环境卫生管理规划
药品生产厂区布局一般按照按照生产、仓储、质量控制、行政、生活辅助等功能区进行总体设计、功能划分和总体布局安排，人员流向和物品流向合理规划，避免各功能区域不必要的影响。

23 任务二 环境卫生管理 1.为保证消防安全，原料药生产厂房的总体布局、道路设置，包括建筑高度和建筑间距等，应首先满足消防要求。
2.厂区进出口及主要道路应贯彻人流与物流分开的原则，将人流门和物流门分开设置；对有污染的物料、生产废弃物，厂区内禁止使用敞篷车辆进行运输，或者设立专门的污染物、废弃物门和相应的运输路线；单独设立废弃物的收集地点，尽量远离生产区，并有适当保护措施避免污染。

24 任务二 环境卫生管理 3.物料转运是保证厂区卫生管理合乎标准的重要环节。在厂区内设计专用的防雨型物料转运通道，可保证各种天气情况下，厂区内物料转运均不受影响。厂区内道路宜应选用好，发尘少的材料，道路的建造和修补应避免对产品生产环境造成污染。

25 任务二 环境卫生管理 4.洁净厂房应布置在厂区内环境清洁，人流、物流交叉少的地方，位于当地最大频率风向的上风侧，并与市政主干道保持适当的距离。原料药生产区应位于制剂生产区的下风侧，青霉素类生产厂房的布局应注意防止与其他产品的交叉污染。运输量大的车间、仓库等布置在货运出入口及主干道附近。

26 任务二 环境卫生管理 5.动力设施设置于靠近负荷量大的车间，三废处理区域、锅炉房等污染重区置于最大频率风向的下风侧。变电所的位置考虑电力线引入厂区的便利。危险品库设计到于厂区相对安全的位置，并配套防冻、降温、消防措施。麻醉药品、精神药品、剧毒药品、易制毒品应设专用仓库，并有防盗措施，符合国家相关法规的管理规定。动物房应设于僻静处，并有专用的排污与空调设施。

27 任务二 环境卫生管理 6.绿化带可以洗尘、阻尘。洁净厂房周围的绿化应以草坪为主，小灌木为辅。而观赏花卉多为季节性一年生植物，需经常翻土、播种、移植，从而破坏植被，使尘土飞扬；高大乔木树冠覆盖面积大，其下部难以植被，亦易产生扬尘，均不宜在洁净厂房周围大面积种植，而应选择枝叶茂盛的常绿树种，以不产生花絮、绒毛、粉尘等，不造成颗粒污染的树种为佳。

28 任务二 环境卫生管理 7.厂区应设消防通道，污水管网、雨水管网、消防管网、动力管网、电力管线、通信管线等的设置应适应厂区布局和未来规划的需要。 8.厂房应配套有效措施防止昆虫或其他动物进入，应结合原料药具体品种的工艺和物料特点确定所需的防虫防鼠措施。常见的措施包括风幕、灭虫灯、粘虫胶、灭鼠板、超声波驱鼠器、捕鼠笼、外门密封条、挡鼠板等。

29 任务二 环境卫生管理 （二）厂房内环境卫生管理
厂房应保持清洁，清洁要求随不同洁净级别而定，应针对各洁净级区的具体要求制定清洁规程。在生产过程中，必要时可以进行清洁工作。所用清洁剂及消毒剂应经过质量保证部门确认，清洁及消毒频率应能保证相应洁净等级区的卫生环境要求。

30 任务二 环境卫生管理 1.人员和物料 洁净厂房应有专门保洁人员负责更衣室、办公室、参观走廊及其他公用场所的清洁。生产作业区的清洁工作一般由操作人员承担，人员培训应包括清洁方法、清洁步骤、清洁频率等清洁操作规程内容，在工作中严格遵照执行。同时，所有进入洁净室的人员必须保持清洁卫生，不得化妆和佩带首饰；应穿着该洁净区域的工作服装，经规定净化程序后，方可进入洁净室，参观人员做好相应记录。 洁净区使用的物料、器具等必须按规定程序净化，如在室外做清洁处理或灭菌经传递窗或气闸室送入无菌室。

31 任务二 环境卫生管理 2.清洁用具 洁净区按照分级应配有各自的清洁设备。清洁设备储藏在专用的有规定洁净级别的房间内，房间应位于相应的级区内并有明显标记。进入无菌操作区的清洁用具均需灭菌，清洁用具（桶、拖把、抹布等）应按规定进行刷洗、消毒。B级和C级区每次使用后均应用清洁剂洗涤、干燥、消毒后放在洁净塑料袋中备用。A级无菌操作区按B级及C级区的要求进行，并增加高压灭菌操作。

32 任务二 环境卫生管理 3.清洁剂及消毒剂 消毒剂浓度与实际消毒效果关系密切，应按规定准确配制。有些消毒剂如果浓度过高，不仅实际消毒效果下降，对某些物体表面也有损坏作用。消毒剂要经常更换使用，以防产生耐药菌株。对消毒剂、清洁剂的微生物污染状况需定期加以监测，稀释的消毒剂和清洁剂应存放在洁净容器内，储存时间不应超过储存期；应按洁净区的面积的大小，消毒剂和清洁剂用量应按照洁净面积的大小使用，防止超量和不足，以确保效果。

33 任务二 环境卫生管理

34 任务二 环境卫生管理 4.清洁频率（1）C级、D级区至少每天一次或更换产品前对地板、洗涤盆和水池进行清洁；至少每月一次或更换产品前对墙面、设备和内窗进行清洁；至少每半年进行一次全面清洁。 （2）B级区至少每天一次或更换产品前对地板、洗涤盆和水池进行清洁；至少每周一次或更换产品前对墙面、设备和内窗进行清洁；至少每月进行一次全面清洁。 （3）A级区至少每天一次或更换产品前对地板、墙面、设备和内窗进行清洁；至少每月一次墙面清洁；至少每年四次全面清洁。全面清洁除日常清洁对象外，重点注意空调系统的进风口、出风口，配料间的进出风口易于集聚粉尘，应特别注意。

35 任务二 环境卫生管理 5.空调运行 A级和B级区域的空调系统一般情况应连续运行。非连续运行的洁净室，可根据生产工艺的要求，在非生产班次时，空调系统做值班运行，使室内保持正压并防止室内结露。

36 任务二 环境卫生管理 （三）生产环境卫生要求 1.门窗、灯具、各种管道、风口及其他公用设施，墙壁与地面的交界处等应保持洁净，无浮尘；
2.地漏干净，经常消毒，经常保持液封状态，盖严上盖； 3.洗手池、工具清洗池等设施，里外应保持洁净，无浮尘、垢斑和水迹； 4.缓冲室、传递柜、传递窗等缓冲设施，两门不能同时打开，不工作时，注意关闭传递柜（窗）的门； 5.严格控制进入洁净室的人数，仅限于该区域生产操作人员及经批准的人员进入；工作时应关闭操作间的门，并尽量减少出入次数，对临时外来人员应进行指导和监督，对进入洁净室人员实行登记制；

37 任务二 环境卫生管理 6.洁净区内操作时，动作要稳、轻、少，不做与操作无关的动作及不必要交谈；
7.洁净区内所有的物品应定数、定量、定置，无不必要的物品； 8.洁净区所用的各种器具、容器、设备、工具、台、椅、清洁工具等均应选用无脱落物，易清洗、易消毒、不生锈、不长霉的材质，不宜使用竹、木、陶瓷、铁等材质，不宜使用不易清洗，凹陷或凸出的架、柜和设备；

38 任务二 环境卫生管理 9.清洁工具用后要及时清洗干净，消毒并及时干燥，置于通风良好的洁具清洗间内规定的位置，用前、用后要检查拖布、抹布是否会脱落纤维，不同洁净度级别的生产区使用不同的清洁工具，两者不能互用，进入无菌室的清洁工具需先进行灭菌，清洁剂、消毒剂要定期交替使用； 10.文件、笔等须经洁净处理，进入无菌室的物品还须经灭菌处理； 11. 生产过程中的废弃物应该及时装入洁净的不产尘的容器或口袋中，密闭放在指定地点，并按规定，在生产结束时及时清除出洁净区，所用的容器或口袋宜是一次性的；

39 任务二 环境卫生管理 12.在含有霍乱弧菌、鼠疫杆菌、HIV（人免疫缺陷病毒）、乙肝病毒等高危病原体的生产操作结束后，对可疑的污染物品应在原位消毒，并单独灭菌后，方可移出工作区； 13.洁净室不得安排三班生产，每天应留足够的时问用于清洁与消毒，更换品种时要保证有足够的间歇、清场与消毒； 14.必须定期监控洁净室的环境，监测频率及项目应依据验证结果制定洁净室（区）环境监测表； 15.定期清洗初、中效空气过滤器，定期更换高效空气过滤器。

40 任务二 环境卫生管理 二、常见剂型生产过程对空气净化系统的要求 1.固体制剂对空气净化系统的要求
片剂生产的空调净化系统除要满足基本的净化要求和温湿度的要求外，关键点是对生产区的粉尘进行的控制，以防止粉尘通过空气系统产生交叉污染。 交叉污染易发之处在称量、混合、整粒、压片、包衣等工序。对于具有毒性、刺激性、过敏性的粉尘，粉尘扩散容易引起更为严重的后果。粉尘控制得当，会防止对原辅料、中间体和成品的交叉污染，防止粉尘对生产人员伤害，以及对环境的污染。

41 任务二 环境卫生管理 2.最终不可灭菌的无菌产品生产过程对空气净化系统的要求
以粉针剂生产为例。由于粉针剂的最终产品不进行灭菌处理，《中国药典》要求其无菌保证值（即微生物存活概率）为10-3，因此对最终不可灭菌的无菌药品的生产的主要工序都必须处于高级别的空气洁净度的保护之下，包括瓶子灭菌、冷却、分装、加盖等敞口工序均需处在A级洁净区中进行；主要生产工序的温度为20~22℃，相对湿度<40％。在厂房空间保持高级别洁净度的同时，其生产设备也必须有净化空气的保护。

42 任务二 环境卫生管理 3.最终灭菌药品生产过程对空气净化系统的要求
以大容量（≥50ml）注射剂生产为例。大容量注射剂通称为大输液，其生产工艺主要包括：送瓶、洗瓶、灌装、配液、薄膜、胶塞、铝盖处理、轧盖、灭菌、灯检、包装等。其灌装工序要求A级，稀配、滤过为B级，浓配为C级。

43 任务二 环境卫生管理 大输液生产车间的洁净工作关注重点，应放在直接与药品接触的开口部位、产品暴露于室内空气的生产线，如洗瓶、瓶子输送等部位，而不是单纯追求整个车间的高标准，这些关键点洁净标准的保持，可以起到事半功倍的效果。

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