10 环境毒理生物化学.

Presentation on theme: "10 环境毒理生物化学."— Presentation transcript:

1 10 环境毒理生物化学

2 Contents 10.4环境有毒物质的生物化学效应 环境生物化学 10.1环境毒理学概述 10.2环境有毒物质在生物体内的转运和代谢
10.3环境有毒化学 10.4环境有毒物质的生物化学效应 环境生物化学

3 10.1环境毒理学概述 10.1.1环境毒理学概念 环境毒理学是研究环境污染物，特别是有毒化学污染物对生物有机体，尤其是对人体的损害作用及其机理的科学。环境毒理学的任务不仅要研究有毒环境污染物对生物个体的损害作用，而且要研究对生物群体、生态系统、甚至特定环境下的整个生物社会的损害作用及其防治对策。环境毒理学属于环境科学的范畴，也是生物科学和毒理学的分支学科。毒理学是研究物理、化学和生物因素，特别是化学因素对生物机体的损害作用及其机理的科学。 环境生物化学

4 10.1环境毒理学概述 10.1.1环境毒理学概念 环境毒理学的研究对象是对各种生物特别是对人体产生危害的各种有毒环境污染物，包括物理性、化学性及生物性污染物。环境化学污染物为主要研究对象。 环境生物化学

5 10.1环境毒理学概述 10.1.1环境毒理学概念 环境毒理学的主要研究任务是研究有毒环境污染物对人体的损害作用及其机理，探索环境污染物对人体健康损害的早期检测指标和生物标记物，从而为制定环境卫生标准和防治环境污染对人体健康的危害提供理论依据和措施。此外，还依据有毒环境污染物对其它生物包括动物、植物、微生物等生物个体、种群，及生态系统甚至在特定环境中的整个生物社会的危害，研究其损害作用及其机理、早期损害指标及防治理论和措施。环境毒理学最终任务是保护地球生物圈内包括人类在内的各种生物的生存和持续健康的发展。 环境生物化学

6 10.1环境毒理学概述 10.1.1环境毒理学概念 目前环境毒理学研究的土要内容是：①环境毒理学的概念、理论和方法；②有毒环境污染物在人体内的吸收、分布、转化和排泄，及对人体的一般毒性作用与机理；③有毒环境污染物及共转化产物对人体的致突变、致癌变、致畸变等的特殊毒性作用与机理；④外境污染物的毒性评定方法，包括急性、亚急性和慢性毒性试验，代谢试验，蓄积试验，繁殖试验、迟发神经毒试验，以及各项致突变试验、致癌试验、致畸变试验等；⑤各种有毒污染物对人体损害作用的早发现、早防治的理论和措施。此外，环境污染物在其它生物包括动物、植物、微生物中的吸收、转运、代谢转化、排出体外，毒性作用的规律和预防措施，也被列入环境毒理学研究的主要内容。 环境生物化学

7 10.1环境毒理学概述 10.1.2环境有毒化学物质 ①有毒化学物质概念
当今世界，科学技术飞速发展。商品生产给人类的物质文明不断增添光彩。在丰富的物质世界中，化学品生产规模的扩大尤为迅速，人类的文明促使化学品的家庭成员不断发展。据估计，人类财富的50％来源于化学品，绝大部分化学品是低毒的(或称无毒的)，它们给人类带来巨大的利益利享受．但实践多次重复证明，少数化学品能给生态环境和人体健康带来严重危害。由于化学品种类繁多，它们对环境及人体健康的影响要通过的大量的科学实验才能获得证实。因此，众多的化学品究竟怎样来划分哪些是属于有毒的至今尚无确切的定义和统一的概念。一般认为某种化学物质接触或进人机体以后，损害机体的组织器官，并能在组织与器官内发生化学或物理化学作用，从而破坏了机体的正常生理功能，引起机体功能性或器质性病理改变，具于这种作用的化学物质，称为有毒化学物质或者称为有毒化学品。 环境生物化学

8 10.1环境毒理学概述 10.1.2环境有毒化学物质 ②有毒化学物质分类
根据毒性物质的总效应，可以把有毒化学物质分为诱变剂、致病物和致畸剂；根据毒性物质的化学性质可以把它们分成元素有毒物、有机有毒物和放射性有毒物等；按毒性物质的来源可以分为大气污染物、水污染物、土壤污染物、食品添加剂、农药污染物和溶剂。 据美国“化学文摘”中登记的化学物质已达600万种之多，并且正以每周6000种的速地增加着，而且大部分是自然界中未发现的新化合物。1973年美国职业卫生研究所所列出有毒物质有25043种，据估计已有96000种化学物质进入人类环境。各国从对于如此众多的污染物中优先选择了一些潜在危害性大的有毒污染物作为环境优先控制污染物。 环境生物化学

9 10.2环境有毒物质在生物体内的 转运和代谢 10.2.1有毒化学物质进入人体途径
有毒化学物质进入人体的主要途径是经口摄食、呼吸道和肺吸入和皮肤吸收；次要的途径是直肠、生殖道以及药物注射进入。有毒物进入人体的途径见图10-1。 环境生物化学

10 10.2环境有毒物质在生物体内的 转运和代谢 图10-1 有毒物进入体内的途径及在体内的转移 环境生物化学

11 10.2环境有毒物质在生物体内的 转运和代谢 呼吸道是工业生产中毒物进入体内的最重要的途径。凡是以气体、蒸汽、雾、 烟、粉尘形式存在的毒物，均可经呼吸道侵入体内。人的肺脏由亿万个肺泡组成，肺泡壁很薄，壁上有丰富的毛细血管，毒物一旦进入肺脏，很快就会通过 肺泡壁进入血液循环系统而被运送到全身。呼吸道吸收的最重要的影响因素是其在空气中的浓度，浓度越高，吸收越快。 环境生物化学

12 10.2环境有毒物质在生物体内的 转运和代谢 在工业生产中，毒物经皮肤吸收引起中毒亦比较常见。脂溶性毒物经表皮吸收后，还需兼有水溶性，才能进一步扩散和吸收，所以水和脂能溶解的物质(如苯胺)易被皮肤吸收。 环境生物化学

13 10.2环境有毒物质在生物体内的 转运和代谢 在工业生产中，毒物经消化道吸收多半是由于个人卫生习惯不良，手沾染的毒物随进食、饮水或吸烟等而进入消化道和呼吸道， 进入呼吸道的难溶性毒物被清除后，可经由咽部被咽下而进入消化道。 环境生物化学

14 10.2环境有毒物质在生物体内的 转运和代谢 10.2.2有毒化学物质在体内的分布
有毒化学物质被吸收后，随血液循环(部分随淋巴液)分布到全身。当在作用点达到一定浓度时，就可发生中毒。毒物在体内各部位的分布是不均匀的，同一种毒物在不同的组织和器官分布量有多有少。有些毒物相对集中于某组织或器官中，例如铅、氟主要集中在骨质，苯多分布于骨髓及类脂质。 环境生物化学

15 10.2环境有毒物质在生物体内的 转运和代谢 10.2.2有毒化学物质在体内的分布
毒物吸收后受到体内生化过程的作用，其化学结构会发生一定改变，称之为毒物的生物转化。其结果可使毒性降低(解毒作用) 或增加(增毒作用)。毒物的生物转化可归结为氧化、还原、水解及结合。经转化形成的毒性代谢产物排出体外。 环境生物化学

16 10.2环境有毒物质在生物体内的 转运和代谢 10.2.2有毒化学物质在体内的分布
毒物在体内可经转化或不经转化而排出。毒物经肾、呼吸道及消化道途径排出，其中经肾随尿排出是最主要的途径。尿液中毒物浓度与血液中的浓度密切相关，常通过测定尿中毒物及其代谢物，以监测和诊断毒物的吸收和中毒。 环境生物化学

17 10.2环境有毒物质在生物体内的 转运和代谢 10.2.2有毒化学物质在体内的分布
毒物进入体内的总量超过转化和排出总量时，体内的毒物就会逐渐增加，这种现象就称之为毒物的蓄积。此时毒物大多相对集中于某些部位，并对这些蓄积部位可产生毒害作用。毒物在体内的蓄积是发生慢性中毒的根源。 环境生物化学

18 10.2环境有毒物质在生物体内的 转运和代谢 10.2.3环境有毒物质代谢
水溶性高的有毒物质，例如能离子化的羧酸，比较容易通过排泄系统从生物体内清除出去，一般不需要生物酶来参与代谢。而对于难溶于水的亲脂性有毒化合物，一般需要生物酶来参与代谢过程。有酶参与的有毒物代谢生物化学反应有两种基本类型：第一类反应和第二类反应。 环境生物化学

19 10.2环境有毒物质在生物体内的 转运和代谢 ①第一类反应
第一类反应是酶催化下的氧化、还原和水解等反应，这些反应使亲脂性有毒分子改性，加上极性基团如羟基-OH、巯基-SH、羟胺基-NH (OH）和环氧基-C-O–C-等，转化为衍生物（一级代谢物），增加水溶性和反应活性。未改性之前，亲脂性有毒物分子容易透过含脂类物的细胞膜，与脂蛋白结合，并容易在体内传输。经过第一类反应改性后的衍生物，增加亲水性官能团，其溶解度增加了；更重要的是，衍生物容易与生物体的内源底物材料相配结合，有利于再通过第二类反应把有毒物从体内清除出去。 环境生物化学

20 10.2环境有毒物质在生物体内的 转运和代谢 第一类反应通常是由单细胞色素P-450氧化酶参与进行的，这
类酶含NADPH-细胞色素C还原酶和细胞色素P-450氧化酶。 下面列出的是由这些酶进行的最重要的反应类型。 环氧化反应是将一个氧原子加合在一个双键上： 环境生物化学

21 10.2环境有毒物质在生物体内的 转运和代谢 芳香族化合物的羟基化反应涉及一个芳香环的环氧化作用，然后重排成酚： 环境生物化学

22 10.2环境有毒物质在生物体内的 转运和代谢 脂肪族化合物的羟基化反应是将一个-OH基团连接在脂肪族化合物上： 环境生物化学

23 10.2环境有毒物质在生物体内的 转运和代谢 N-、O-或S-脱烷基反应包括下列各类反应： 环境生物化学

24 10.2环境有毒物质在生物体内的 转运和代谢 脱硫作用涉及用氧取代硫的反应： 环境生物化学

25 10.2环境有毒物质在生物体内的 转运和代谢 硫的氧化反应是将氧原子加成到有机硫化物分子的硫原子上： 环境生物化学

26 10.2环境有毒物质在生物体内的 转运和代谢 ②第二类反应
第二类反应通常是指在专一性强的各种转移酶催化作用下，生物体内某些内源物结合剂与第一类反应的衍生物进行结合反应，生成结合产物（二级代谢物），而结合产物的极性（亲水性）一般有所增强，有利于排出体外。容易结合的衍生物基团包括羧基-C(O) OH、羟基-OH、卤素原子（F、CI、Br和I）、环氧基-C-O–C-、氨基-NH2等。经过第二类反应的结合产物一般比原来的有毒物质毒性更小、亲脂性更低、极性更高、水溶性更强以及排泄更容易。主要的结合剂和催化酶包括葡萄糖酸苷（UDP葡萄糖苷转移酶）、硫酸盐（硫转移酶）以及乙酰基（乙酰转移酶）。其中最常见的结合产物是葡萄糖苷酸衍生物。 环境生物化学

27 10.2环境有毒物质在生物体内的 转运和代谢 环境生物化学
结构式中的-X-R代表与葡萄糖酸苷结合的有毒物质，而R代表有机基团部分。例如，如果被结合的是酚，则HXR为 HOC6H5 , X为氧原子O , R代表苯环基团C6H5。以上两类反应主要在肝脏内进行，但是也可以在肾脏、肠、肺、脑和皮肤等处进行。一般而言，经过第一类反应生成的衍生物结构和性质变化相对比较小；而第二类反应的产物与母体化合物很不相同。应该指出，不是所有的有毒物的代谢都需要经历第一类反应和第二类反应，有些物质经过第一类反应就能从直接体内排泄出去；或者有些物质已经有适合于结合的官能团，不必先经过第一类反应，而直接进行第二类反应。有毒物质和其他外来物质在体内除了进行上述反应外，还可进行许多其他的生物化学反应。虽然这些反应一般可用于解毒和促进有毒物质的清除，但有一些代谢过程却会增加毒性。尤其是，芳香族和含C-C双键化合物的环氧化代谢衍生物中，有些被认为是有致突变和致癌作用的。 环境生物化学

28 10.2环境有毒物质在生物体内的 转运和代谢 10.2.4环境有毒物干扰酶功能的机制
酶是主要的生物化学催化剂，生物体中几乎所有的代谢过程都与酶的催化密切相关，因此，酶功能的正常作用是保证生物体健康的关键。有毒物进人生物体后，一方面在酶的催化作用下通过第一类和第二类反应进行代谢转化；另一方面也可干扰酶的正常作用，对酶的活性和数量等有影响，有些严重中毒将使某些酶的活性完全丧失，导致生物体死亡。可以说，各种疾病，包括严重疾病如基因突变、癌症、畸变等几乎都与酶功能的干扰有关。因此，有毒物对生物体的中毒效应，最根本的就是对生物体中各种酶功能的干扰。酶的干扰机制主要有以下几种类型。 环境生物化学

29 10.2环境有毒物质在生物体内的 转运和代谢 ①重元素与酶结合 亲硫重金属离子，特别Hg2＋、Pb2＋和Cd2 +，能与酶结构中的巯基中的硫原子结合。 环境生物化学

30 10.2环境有毒物质在生物体内的 转运和代谢 以亚砷酸盐形式存在的三价砷As(Ⅲ) 也能与酶中的巯基作用，可形成一个非常稳定的五元环结构。
环境生物化学

31 10.2环境有毒物质在生物体内的 转运和代谢 环境生物化学
由于-SH 基团一般在酶的活性部位，被这些重元素结合会使酶功能受损，使许多酶的活性受到破坏，尤其是对于在柠檬酸循环中参与产生细胞能量的那些酶更容易受到影响。干扰亚铁血红素（取代卟啉和Fe2＋的配合物，存在于血红蛋白和细胞色素中）的合成是铅的最重要的生物化学效应之一。铅能与血红素整个合成过程中几种关键的酶结合，抑制这些酶的功能，结果造成代谢过程中中间产物的积累。其中一个中间产物是 2-氨基酮基己二酸，通过丙氨酸脱水酶的催化作用，它被转化为3-丙酸基- 4-乙酸基-5-氨甲基砒咯。 环境生物化学

32 10.2环境有毒物质在生物体内的 转运和代谢 由于铅与丙氨酸脱水酶结合抑制了以上转化功能，因此，造成了2-氨基-3-酮基己二酸积累，而不是形成合成亚铁血红素所需要的3-丙酸基-4-乙酸基-5-氨甲基砒咯，导致大量2 - 氨基-3-酮基己二酸从尿中排泄。铅也能抑制亚铁血红素合成中的其他步骤。最后的结果是减少血红蛋白以及其他呼吸色素（例如需要亚铁血红素的细胞色素）的合成。因此，铅最终使有机体不能利用氧和葡萄糖生产能量来维持生命。 环境生物化学

33 10.2环境有毒物质在生物体内的 转运和代谢 ②其他金属取代金属酶中的金属含有金属离子的酶称为金属酶，酶分子中的金属离子可以被另一种电荷相同和大小相似的金属离子取代因而抑制酶的活性。锌是一种常见的金属酶的组分。Cd2＋与Zn2＋和之间化学性质很相似，非常容易取代酶中的Zn2+，但是与镉结合的酶并不具有相应的功能，这就是镉产生毒性的普遍原因。可被Cd2＋抑制的酶有三磷酸腺昔酶、L-醇脱氢酶、淀粉酶、碳酸酐酶、竣肽酶和谷氨酸草酰乙酸转氨酶等。 环境生物化学

34 10.2环境有毒物质在生物体内的 转运和代谢 ③配位体与金属酶中的金属配位有些配位体能与金属酶中的金属形成配合物，从而使抑制金属酶的活性。例如，在含镁的酶中，F-可与Mg2＋配位，因而抑制抑制酶的活性。高铁细胞色素氧化酶是在线粒体内氧化磷酸化过程中产生的最后一种细胞色素，它以特殊的方式来参与ATP的合成，其反应的顺序如下。 环境生物化学

35 10.2环境有毒物质在生物体内的 转运和代谢 反应式中“Fe (Ⅲ)-氧化酶”是代表高铁细胞色素氧化酶，" Fe (Ⅱ）-氧化酶”是代表亚铁细胞色素氧化酶，R表示无机磷酸盐。氰离子CN -能高铁细胞色素氧化酶中的 Fe(Ⅲ)络合，抑制第1部反应中电子转移，从而抑制ATP的合成。 环境生物化学

36 10.2环境有毒物质在生物体内的 转运和代谢 ④有机化合物与酶的共价结合有机化合物与酶的共价结合也可造成酶功能的抑制。这种结合通常发生是酶的活性部位羟基上。典型的例子是神经毒气二异丙基磷酰氟(DFP）和氨基甲酸酯与乙酰胆碱酯酶的结合。 环境生物化学

37 10.2环境有毒物质在生物体内的 转运和代谢 以上结合对乙酰胆碱酯酶活性造成不可逆的抑制，使之不能执行原有催化乙酰胆碱水解的功能。乙酰胆碱是一种神经传递物质，在神经冲动的传递中起着重要作用。正常的神经冲动中重要的一个步骤就是冲动的休止需要通过乙酰胆碱的水解来实现。 环境生物化学

38 10.2环境有毒物质在生物体内的 转运和代谢 因此，有机磷酸酯和氨基甲酸酯对乙酰胆碱酯酶抑制所造成的乙酰胆碱积累，将使神经过分刺激，而引起机体痉挛、瘫痪等一系列神经中毒病症，甚至死亡。 环境生物化学

39 10.3环境有毒化学 1. 有毒物剂量和相对毒性 2.有毒物联合作用 3.严重毒作用机制 环境生物化学

40 有毒物剂量和相对毒性 有毒物剂量 有毒物对生物体的效应差异很大。定量地来说，这些差异包括能观察到的毒性发作的最低水平，有机体对有毒物小增量的敏感度，对大多数生物体发生最终效应（特别是死亡）的水平 . 剂量-效应关系式:指定一种特别的效应，如生物体的死亡，还要指定效应被观察到的条件，如承受剂量的时间长度。考虑一种指定的效应，为一群同类生物体。在相对低的剂量水平，该类生物体没有效应（例如全部活着），而在更高的剂量所有生物体表现出效应（例如全部死亡）。 环境生物化学

41 存在一个剂量范围，一些生物体以特定的方式产生效应，而其他生物体则没有 .
剂量-效应曲线 存在一个剂量范围，一些生物体以特定的方式产生效应，而其他生物体则没有 . 剂量-效应关系与生物种类和应变能力、组织类型以及细胞群类等有关 用相同方式把某一毒物给同一群实验动物投人不同剂量，用累积死亡百分数对剂量的常用对数作图，就能得到剂量-效应曲线 环境生物化学

42 S形曲线的中间点对应的剂量是杀死50％目标生物体的统计估计剂量，定义为 LD50。实验生物体死亡5% (LD5）和95 % (LD95）的估计剂量通过在曲线上分别读 5％和95％死亡的剂量水平得到。S形曲线较陡表明LD5 和LD95的差别相对较小。 环境生物化学

43 相对毒性 到现在为止，毒性被描述为极端作用，即有机体的死亡，显然这是不可逆的暴露后果。在大多数情况下，亚致死或可逆作用表现得更重要，这在药物治疗中常见 建立药物剂量的考虑主要是为了发现具有足够治疗效果而没有不希望的副作用 一种药物的剂量-效应曲线能被建立，通过逐渐加大剂量，从无作用水平到有作用、有害、甚至到致死量水平。该曲线斜率低则表示该药物具有较宽的有效剂量范围和安全范围 环境生物化学

44 当两种物质存在实质性的LD50差异，就说具有较低LD50的物质毒性更大。这样的比较必须假定进行比较的两种物质的剂量-效应曲线具有相似的斜率
表10- 2列出了描述对人体有害的不同物质毒性等级。根据一个平均大小的人的致命剂量，尝试剧毒物质（只要几滴或更少）是致命的。而对于毒性很大的物质，一茶匙的量也许有同样的作用。然而，毒性小的物质也许多达一升才能致死。 当两种物质存在实质性的LD50差异，就说具有较低LD50的物质毒性更大。这样的比较必须假定进行比较的两种物质的剂量-效应曲线具有相似的斜率 环境生物化学

45 有毒物联合作用 协同作用 相加作用 对抗作用 多种（两种或两种以上）有毒物，同时作用于机体所产生的综合毒性作用称为有毒物的联合作用
假定两种有毒物单独作用的死亡率分别为M1和M2，则联合作用的死亡率为M。 协同作用 相加作用 对抗作用 环境生物化学

46 协同作用 多种有毒物联合作用的毒性，大于其中各个有毒物成分单独作用毒性的总和。在协同作用中，其中某一毒物成分能促进机体对其他毒物成分的吸收加强、降解受阻、排泄迟缓、蓄积增多或产生高毒代谢物等，使混合物毒性增加。如四氯化碳与乙醇、臭氧与硫酸气溶胶等。两种有毒物协同作用的死亡率为 M > M1＋M2 环境生物化学

47 相加作用 多种有毒物联合作用的毒性，等于其中各毒物成分单独作用毒性的总和。在相加作用中，其中各毒物成分之间均可按比例取代另一毒物成分，而混合物毒性均无改变。当各毒物成分的化学结构相近、性质相似、对机体作用的部位及机理相同时，其联合的结果往往呈现毒性相加作用。如丙烯睛与乙睛、稻瘟净与乐果等。两种有毒物相加作用的死亡率为M=Ml+M2。 环境生物化学

48 对抗作用 多种有毒物联合作用的毒性小于其中各毒物成分单独作用毒性的总和。在对抗作用中，其中某一毒物成分能促进机体对其他毒物成分的降解加速成、排泄加快、吸收减少或产生低毒代谢物等，使混合物毒性降低。如二氯乙烷与乙醇，亚硝酸与氰化物，硒与汞，硒与锡等。两种有毒物对抗作用的死亡率为 M < Ml＋M2。 环境生物化学

49 严重毒作用机制 1 致突变作用 2 致癌作用 3 致畸作用 环境生物化学

50 环境生物化学

51 致突变作用 生物细胞内DNA发生改变从而引起的遗传特性突变的作用称为致突变作用。这种突变可以传至后代。具有致突变作用的污染物质称为致突变物。致突变作用分为基因突变和染色体突变两类 环境生物化学

52 基因突变是DNA碱基对的排列顺序发生改变。它包含碱基对的转换、颠换、插入和缺失四种类型
转换是同型碱基之间的置换，即嘌呤碱被另一嘌呤碱取代，嘧啶碱被另一嘧啶碱取代。如亚硝酸可使带氨基的碱基A、G和C，脱氨而变成带酮基的碱基。于是可以引起一种如下的碱基对转换。 环境生物化学

53 颠倒是异型碱基之间的置换，就是嘌呤碱基为嘧啶碱基取代或反之亦是。颠倒和转换统称碱型置换，所致突变称为碱型置换突变。
插入和缺少分别是 DNA 碱基对顺序中增加和减少一对碱基或几对碱基，使遗传代码格式发生改变，自该突发点之后的一系列遗传密码都发生错误。这两种突变统称为移码突变。如丫啶类染料处理细胞时，很容易发生移码突变。 细胞内染色体是一种复杂的核蛋白结构，主要成分是DNA。在染色体上排列着很多基因。若其改变只限于基因范围，就是上述的基因突变。而若涉及整个染色体，呈现染色体结构或数目的改变，则称为染色体畸变。 环境生物化学

54 染色体畸变属于细胞水平的变化，这种改变可用普通光学显微镜直接观察。基因突变属于分子水平的变化，不能用上法直接观察，要用其他方法来鉴定。一个常用的鉴定基因突变的试验，是鼠伤寒沙门氏菌-哺乳动物肝微粒体酶试验（艾姆斯试验）。 突变本来是人类及生物界的一种自然现象，是生物进化的基础，但对于大多数机体个体往往有害。如人和哺乳动物的性细胞如果发生突变，可以影响妊娠过程，导致不孕和胚胎早期死亡等；体细胞的突变，可能是形成癌肿的基础。因此，致突变作用是毒理学和毒理化学中的一个很重要的课题。 常见的具有致突变作用的有毒物包括：亚硝胺类、苯并［α］芘、甲醛、苯、砷、铅、烷基汞化合物、甲基硫磷、敌敌畏、百草枯、黄曲霉素Bl等。 环境生物化学

55 致癌作用 体细胞不受控制的生长现象称为癌症。化合物致癌作用过程见图10-4。能在动物和人体中引起致癌的物质称为致癌物。致癌物根据性质可分为化学（性）致癌物、物理性致癌物（如X射线、放射性核素氨）和生物性致癌物（如某些致癌病毒）。据估计，人类癌症80％~85％与化学致癌物有关，在化学致癌物中又以合成化学物质为主 环境生物化学

56 环境生物化学

57 化学致癌物的分类方法很多。按照对人和动物致癌作用的不同，可分为确证致癌物、可疑致癌物和潜在致癌物。确证致癌物是经人群流行病调查和动物实验均已确定有致癌作用化学物质。可疑致癌物是已确定对试验动物致癌作用，而对人致癌性证据尚不充分的化学物质。潜在致癌物是对试验动物致癌，但无任何资料表明对人有致癌作用的化学物质。到1978年为止，确定为动物致癌的化学物质达到3000种，以后每年都有数以百计的新致癌物被发现。目前，确认为对人类有致癌作用的化学物质有20多种，如苯并［α］芘、二甲基亚硝胺、2 –萘胺、砷及其化合物、石棉等。 环境生物化学

58 化学致癌物根据作用机理，可分为遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物。遗传毒性致癌物细分为：直接致癌物，即能直接与DNA反应引起DNA基因突变的致癌物，如双氯甲醚；间接致癌物，又称前致癌物，它们不能与 DNA 反应，而需要机体代谢活化转变，经过近致癌物至终致癌物后，才能与 DNA 反应导致遗传密码修改，如苯并［α］芘、二甲基亚硝胺等。大多数目前已知的致癌物都是前致癌物。 环境生物化学

59 非遗传毒性致癌物不与 DNA 反应，而是通过其他机制，影响或呈现致癌作用的物质。包括促癌物，可使已经癌变细胞不断增殖而形成瘤块，如巴豆油中的巴豆醇二酯、雌性激素乙烯雌酚等，免疫抑制剂硝基咪唑硫嘌呤等；助致癌物可加速细胞癌变和已癌变细胞增殖成瘤块，如二氧化硫、乙醇、儿茶酚、十二烷等，促癌物巴豆醇二酯同时也是助致癌物；固体致癌物，如石棉、塑料、玻璃等可诱发机体间质的肿瘤。 环境生物化学

60 化学致癌物的致癌机制非常复杂，仍在研讨之中。关于遗传毒性致癌物的致癌机制，一般认为有两个阶段。第一是引发阶段，即致癌物与 DNA 反应，引起基因突变，导致遗传密码改变。大部分环境致癌物都是间接致癌物，需通过机制代谢活化，经近致癌物阶段，由后者来引发。如果细胞中原有修复机制对 DNA 损伤不能修复或修而不复，则正常细胞便转变成突变细胞。第二是促长阶段，主要是突变细胞改变了遗传信息的表达，增殖成为肿瘤，其中恶性肿瘤还会向机体其他部位扩展。 环境生物化学

61 在引发阶段中直接致癌物或间接致癌物的终致癌物，都是亲电的性质活泼物质，能通过烷基化、芳基化等作用与 DNA 碱基中富电的氮或氧原子，以共价相结合而引起 DNA 基因突发。这是引发阶段的始发机制如可以认为，二甲基亚硝胺通过混合功能氧化酶催化氧化成活性中间产物 N -亚硝基- N –羟甲基甲胺，再经几步化学转化失去甲醛，最后产生活泼的亲电甲基正碳离子CH3+，而与DNA碱基中富电的氮（或氧）原子相结合，使之烷基化，导致 DNA 基因突发。关于苯并［α］芘致癌的始发机制，可认为主要是经混合功能氧化酶催化氧化成相应的 7 , 8 -环氧化物，再由水化酶作用形成相应的 7 , 8 -二氢二醇，而后酶促氧化成 7 , 8 -二氢二醇-9 , 10 -环氧化合物，经开环形成相应芳基正碳离子，与DNA碱基中氮（或氧）相结合，使之芳基化，导致DNA基因突发。 环境生物化学

62 环境生物化学

63 致畸作用 具有致畸作用的有毒物质称为致畸物。人或动物胚胎发育过程中由于各种原因所形成的形态结构异常，称为先天性畸形或畸胎。遗传因素、物理因素（如电离辐射）、化学因素、生物因素（如某些病毒），母体营养缺乏营养分泌障碍等都可引起先天性畸形，并称为致畸作用。 环境生物化学

64 10.4环境有毒物质的生物化学效应 1.金属有毒物质的生物化学效应 2.有毒无机化合物的生物化学效应 3.农药的生物化学效应 环境生物化学

65 砷的生物化学效应 砷的化学性质和磷相似，因此，砷可以干扰某些有磷参与的生化反应。例如，砷酸盐对羟基和硫醇基缺乏亲合力，它不能抑制任何酶系统，因此毒性较大，但AsSO3-4却可抑制三磷酸腺昔ATP合成（图10 -5 ）。当砷酸根存在时，就能替代磷酸根，产生1-砷酸基-3-磷酸甘油酸酯而不是1,3-二磷酸甘油酸酯，代替磷酸化作用而发生砷酸基水解，生成3-磷酸甘油酸酯及砷酸根，使反应中没有ATP 生成。 高浓度的无机砷化合物会凝固蛋白质，这种危害可能是砷与维持蛋白质二级结构和三级结构的二硫键反应引起的，也可能归因于与蛋白质活性部位反应。 环境生物化学

66 环境生物化学

67 已知的砷的三种主要生物化学效应是蛋白质的凝固，与辅酶的络合及对ATP合成的抑制。
对于砷中毒的常用解毒剂，是含有硫基基团并能与砷酸根结合的化合物。其中之一是2,3 -二巯基丙醇（BAL)（在下面还将介绍BAL可作为铅中毒的解毒剂）,BAL 可从蛋白质中除去砷酸根，并恢复正常的酶功能。 环境生物化学

68 铅的生物化学效应 铅的主要生化效应是干扰亚铁血红素的合成，此外铅的摄入影响中枢神经系统、消化道和肾等。铅对中枢神经系统的损害是通过对脑细胞和神经的未知生化效应来实现，这种效应可引起因抽搐造成的疲劳和头痛、脑麻痹、失明和智力迟钝等。铅抑制肾脏从排泄前的原尿中再吸收葡萄糖、磷酸根和氨基酸等，从而造成肾功能受损。 铅和钙的化学性质相似，因此铅能在骨骼中积蓄。贮存在骨骼中的铅可与磷酸根结合重新游离出来，当迁移到软组织时能产生毒性作用。 环境生物化学

69 铅的一些损害作用是可恢复的。如对血红素合成的抑制，只要暴露的时间不长，当铅被除去后，影响立刻逆向进行。整合剂用于治疗铅中毒，还可用CaEDTA 及BAL (2，3-二硫基丙醇）等处理十分有效。
鳌合剂可用于铅中毒的治疗。除了用EDTA 钙作解毒剂外，还可使用BAL来处理铅的中毒。BAL是抗路易斯毒气剂的缩写。在第一次世界大战时曾用它作为含砷毒气的解毒剂。BAL与铅形成一种络合物，这种络合物是无害的，而且可以通过肾脏和肝脏排泄出去： 环境生物化学

70 据报道，美国人体内铅的平均含量从1976年至1980年之间几乎下降了37％。这个变化与在同一时期汽油的含铅量降低了55%是一致的。对64个地区27801人进行的广泛调查表明，1980年平均血-铅含量为92μg/L，而在1976年为146μg/L。美国疾病控制中心认为人体血-铅含量超过300μg/L是属于异常。 环境生物化学

71 汞的生物化学效应 汞的毒性随其化学形态及暴露时间而改变。如果吞食了元素汞，一般可能排泄而无严重毒害，但如果吸进了汞的蒸气，它就经过血液系统进入大脑，从而引起中枢神经系统严重损害。对于甲基汞，不论是吞食或是吸入，都易被血液吸收并运送至大脑，并在脑组织中滞留几个月之久，造成严重损害。 通过厌氧甲烷细菌使元素汞或无机汞盐转化为甲基汞，是汞污染危害最大的问题之一。含Co( Ⅲ）维生素B12 辅酶对于这种转化是必需的辅助因子。结合在该辅酶中钴上的甲基被甲基钴胺素的酶（在ATP的存在下）催化作用转移至汞离子上，形成甲基汞离子CH3Hg+，或二甲基汞，(CH3)2Hg，酸性条件有利于将二甲基汞转化为可溶于水的甲基汞。 环境生物化学

72 汞对硫有较强的亲和力，因此汞与蛋白质包括酶中的-SH 基很容易结合，也能与含有-SH 基的血红蛋白和血清白蛋白结合。
甲基汞通过浮游生物进入食物链，并被鱼富集。烷基汞很容易溶于有机物中，特别易溶于细胞膜或脑组织的类脂里，碳-汞共价键不容易破坏，使得烷基汞化合物能通过胎盘屏障进入胎儿组织，毒害胎儿，这种现象可能是由于烷基汞能透过细胞膜而其他汞化合物则没有这一特性之故。 汞对硫有较强的亲和力，因此汞与蛋白质包括酶中的-SH 基很容易结合，也能与含有-SH 基的血红蛋白和血清白蛋白结合。 环境生物化学

73 氰化物的生物化学效应 氰化物与一氧化碳及亚硝酸根离子不同，它不会干扰细胞对氧的接受过程。但是，它能抑制促进线粒体中利用氧产生ATP的氧化酶。在此过程中，氰化物与高铁细胞色素氧化酶结合，其顺序如下： 环境生物化学

74 氰化物解毒的代谢途径，是通过与硫代硫酸盐或胶体硫的反应，转化氰化物为毒性较小的硫氰酸盐：
这个反应被硫氰酸酶（也叫做线粒体硫转移酶）催化。虽然在血液中没有发现这种酶，但这种酶丰富地存在于肝和肾组织中。因此，硫代硫酸盐可作为氰化物中毒的一种解毒剂。通常以静脉注射方式解毒。 氰化物也可用亚硝酸根离子来解毒，而亚硝酸根本身是一种有毒物质。 环境生物化学

75 NO-2离子的生物化学效应 NO-2离子能影响血红蛋白，是由于NO-2离子能氧化血红蛋白（HbFe(Ⅱ)）中Fe(Ⅱ)产生高铁血红蛋白（HbFe(Ⅲ)）。 这种褐色物质不能携带氧，因而能导致组织缺氧有时引起死亡。高铁血红蛋白的产生是可逆的，并且有两种酶系统能把且HbFe(Ⅲ)还原成HbFe(Ⅱ),其中一种为高铁血红蛋白心肌黄酶，可与辅酶NADH结合。如果婴幼儿缺少这种辅酶，就显著地增加了他们对亚硝酸盐的中毒。 环境生物化学

76 1978 年6 月，中国癌症学会专家通报，中国食道癌的高发率与土壤中硝酸盐和亚硝酸盐高含量有相关性。其它因素是土壤中存在某些真菌和Mo的缺乏。在中国的一些地区，食道癌的发病率是每年15人／15万人，为美国平均水平的45倍。 已证明在人体小肠上部好氧部位可从有机化合物合成硝酸盐和亚硝酸盐，这个发现对于提出亚硝酸盐对人类的致癌起了重要的支持作用。因为这样合成的亚硝酸根，在肠道下段呈相对酸性环境的结肠和盲肠里有可能形成致癌化合物。 环境生物化学

77 一氧化碳的生物化学效应 一氧化碳对吸入它的高等动物有毒性，这种毒性是由于CO与血红蛋白中的血红素部分反应生成碳氧血红蛋白：
正常情况下，含四个铁的血红素分子与四个氧分子结合生成一个单独的血红蛋白分子，血红蛋白在肺部获得氧气，并以氧合血红蛋白方式携带到组织的毛细血管中使O2释放。在这种组织中，CO2溶解在血浆中，并运送至肺部释放出。CO与O2在大小和形状上均较类似，所以很容易与血红蛋白结合。血红蛋白分子的四个血红素基团中任何一个与CO结合都会干扰氧气的输送。碳氧血红蛋白不能像氧合血红蛋白那样很快离解，阻止了氧气的释放和CO2吸收。组织无氧气供给，就丧失了正常生理功能，不能进行蛋白质、核酸和脂类的合成，这是因为没有氧化的磷酸化作用，糖酵解不能提供生物分子合成所需要的能量。 环境生物化学

78 由于碳氧血红蛋白的形成产生的另一危害是血液中二氧化碳的积蓄会导致酸度增加。细胞由于厌氧酵解积累了丙酮酸、乳酸和其他酸，产生了导致酸中毒的条件，更增加细胞接受氧气的困难，而且酸度的增加，使蛋白质变性或失去活性，也可导致细胞直接中毒。碳氧血红蛋白的形成是可逆的。当停止暴露于CO而迅速给予充足的氧气时，CO中毒的效应便可解除。但如果超过儿分钟时间没有给细胞提供足够的氧化，则将产生永久性的脑损害。 环境生物化学

79 二氧化硫的生物化学效应 二氧化硫有窒息性气味，是气态污染物中毒性较小的一种，但它若与大气中小颗粒相结合，就会大大提高了它的危害性。
在二氧化硫浓度很高（几百ppm）的空气中，它易溶解在上呼吸道组织所含的水中。但当SO2浓度为lppm 或更小时，95%或更多的SO2也要进入呼吸道和肺部。SO2在肺中也可能被氧化形成硫酸，它能引起细胞的水解和脱水作用。硫酸形成局部低pH 可使氨基酸中的羧基质子化，破坏了蛋白质的静电力和氢键，从而导致蛋白质变性。 环境生物化学

80 农药的生物化学效应 农药的生物化学作用是十分重要的，其所以重要有几个原因：首先是农药必须通过其对靶生物（欲除去的生物体）的生物化学作用才能发挥农药的特定功能。第二，农药对非靶生物体中的生物化学变化产生了农药的有害副作用。最后，生物化学过程是使农药进行降解和去除毒性的主要机制。 环境生物化学

81 对 DDT的生物效应可能比对任何其他农药引起更多注意 对有机磷农药干扰神经脉冲沿轴突传递的毒性，已了解得比较清楚
环境生物化学

82 杀虫剂氨基甲酸酯同样能与乙酰胆碱酯酶反应
环境生物化学

83 人体内DDT的代谢作用 环境生物化学

84 磷酸酯和氨基甲酸酯比氯代烃类的杀虫剂更容易被分解为无毒的代谢产物。磷酸酯（硫代磷酸酯）降解的一条途径是水解，由酯酶进行催化水解。例如，对硫磷水解产生乙醇、硫代磷酸和硝基酚。
磷酸酯也可被氧化酶（微粒体酶）催化而氧化降解。对硫磷的酶促氧化同水解一样，也产生对硝基酚。氨基甲酸酯的降解也可以通过酯酶类和含氧微粒体酶的催化作用完成。 环境生物化学

85 复习题： 什么是环境有毒物质？ 环境有毒物质干扰酶作用的机制有哪些？ 阐述环境有毒物质代谢类型。 阐述有毒物质进入人体的主要途径。
什么是有毒物联合作用？ 它包括哪些作用？ 阐述环境有毒物质严重毒作用机制。 试述砷、铅和汞金属有毒物质的生物化学效应。 试述氰化物、NO-2离子、一氧化碳和二氧化硫的生物化学效应。 有机磷农药中毒有什么特点？ 环境生物化学