第十二章 檢定力及樣本數.

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1 第十二章 檢定力及樣本數

2 Key words 樣本數 檢定力 雙樣本檢定 比例檢定 存活分析 Cox迴歸 Log-rank檢定 風險比

3 收集全部母體的資料有其困難性，通常會利用收集到的 部份母體資料推論母體的性質。由於資料樣本數 （sample size）關係到調查的所需要的時間與成本， 多少樣本數才能提供足夠的證據，足以推論母體特徵是 在研究調查執行前必需要先回答的問題。 在新藥的臨床試驗研究中，樣本數非常重要，會影響到 研究的時間，適當的樣本數可以減少收集資料的時間也 加速新藥上市時間，但是樣本數太少檢定方法的檢定力 可能不夠，無法提供足夠證據以證明該藥的效果或傷害， 因此樣本數的計算在研究執行前扮演一個很重要的角色。

4 在台灣，新藥臨床試驗申請的審查也會針對臨床試驗 的樣本數估算有所規範，以下為財團法人藥品查驗中 心對臨床試驗樣本數估算的審查重點說明：
“試驗針對不同的研究目標，將有不同的樣本數考量。一般而言， 第一期臨床試驗並不要求樣本數的估計，惟計畫書應說明最多會 收納多少受試者，且須符合國內法規需求（例如：藥動試驗須至 少12人）。第二期試驗如為早期探索性臨床試驗，除了治療具生 命威脅性（例如癌症）之適應症外，通常無需從事樣本數的估計。 惟第二期試驗如果主要目的在瞭解劑量反應關係及決定最低有效 劑量，則宜從事樣本數的估計。主要考量為是否提供足夠檢定力 檢測劑量與反應是否正相關（斜率>0）。……”

5 以上說明顯示樣本數估算較多發生在第三期療效確認 性臨床試驗。
“…第三期療效確認性臨床試驗，則須針對試驗樣本數的決 定有所辯明。法規統計審查的考量包括：是否根據主要療效 指標參數值來估算；所使用的參數值是否具有文獻根據；用 於估算的統計假說，是否根據試驗目的與臨床假說訂定；統 計假說所檢測的療效大小（effect size），是否為可達到的 且具臨床意義用於估計之統計方法是否適當；及是否有足夠 檢定力來偵測所宣稱的療效等。…” 以上說明顯示樣本數估算較多發生在第三期療效確認 性臨床試驗。

6 其中提到的“療效指標”可以是治療前後的血壓差 或變化的百分比、治療成功的與否、存活時間、問 卷量表的分數等等，但必須事先明確定義，因此會 有不同型態的資料在調查結束後須要分析，而在前 面幾章已經介紹到不同的資料型態會有不同的統計 分析方法，這也是為什麼審查重點會強調 “估計之 統計方法是否適當”，因樣本數計算會依統計方法 不同有所差異。

7 下面的案例說明經常在醫學研究的論文中看到：
“統計的方法是使用Small Stata 8.0 統計軟體，對於連續變項 是以「平均值± 標準差」來表示，並以學生氏 t 試驗 （Student’s t-test）作統計分析。對於不連續變項則以卡方 檢定（chi-square test）來分析。如果p值小於0.05則視為 統計上有明顯的差異。根據我們之前未發表的研究，我們預期 深度麻醉組術後噁心嘔吐的發生率為66%，而適度麻醉組預期 可以減少一半的術後噁心嘔吐。若設定型一錯誤為5%，統計 檢定力（power）為80%的條件下，每組樣本數只要28 就足 以符合統計學的要求。＂ (摘錄自輔仁醫學期刊第12卷第1 期曾祥建等人著作: “增加 Sevoflurane 麻醉的深度並未增加婦科手術患者術後噁心嘔吐的發生率＂)

8 其中療效指標為噁心嘔吐的發生率，雖然沒有文獻 參考值但是作者選擇過去研究經驗設定參數值為 66%，並且以＂預期可以減少一半的術後噁心嘔吐 的發生率＂為所宣稱的療效，另外設定檢定力為 80%且顯著水準為0.05，由這些設定計算出所需的 每組樣本數為28。 本章將介紹基本的樣本數計算概念以及常見的樣本 數計算方法。審查重點中的 “療效指標參數＂、 “療 效大小（effect size）＂、 “檢定力＂及 “型一誤差” 均是影響樣本數計算的重要因素。

9 檢定力與樣本數 已知假設的檢定是在虛無假設和對立假設中做決策，而 會造成型一及型二錯誤的發生。
例如，已知一般人的收縮壓平均值為122毫米汞柱 (mm/Hg)(虛無假設)、標準差為20毫米汞柱，想研究 有心血管疾病的患者是否會有較高的收縮壓。假設過去 的經驗預期心血管疾病的患者的平均值會是142毫米汞 柱(對立假設)且標準差已知為20毫米汞柱。 檢定方法告訴我們，若是資料的樣本平均數過大 (>122+20×1.645/ 𝑛 (下頁說明)，圖12-1：淺灰色 區塊面樍)時我們應該拒絕虛無假設。這種結果可以確 認檢定方法的型一誤差(顯著水準)為5%。

10 利用樣本平均數作檢定 1. 我們在檢定時，可利用p值及信賴區間法，作為是否拒 絕虛無假設方法。也可以利用樣本平均數來檢定。
2. 𝑃 𝑍>1.96 =0.05⇒ 𝑃 𝑋 − 𝜇 0 𝜎 𝑛 >1.645 =0.05 ⇒ 𝑃 𝑋 − 𝑛 >1.645 ⇒ 𝑃 𝑋 > × 20 𝑛 若觀察的樣本平均數大於 × 20 𝑛 (臨界點)， 則拒絕虛無假設。

11 圖12-1. 樣本平均數的分佈 H0 H1 H0 H1 H0 H1

12 當隨機抽樣的樣本數（n）為1、5、10，在虛無假 設與對立假設分別為對時，樣本平均數的機率分配 如圖12-1，右尾檢定臨界值分別為154
圖12-1顯示當樣本數等於1時，如果要降低型二錯 誤時，必須將檢定臨界值往左移，但這會同時導致 型一錯誤增加無法維持原始的顯著水準，反之亦然， 因此可以發現在假設檢定中沒辦法同時控制型一與 型二錯誤。

13 圖12-1 在相同顯著水準0.05之下，隨著樣本數的增加使得 樣本平均數的機率分配更集中（變異數變小），雖 然會造成臨界值愈靠近虛無假設，但是型二錯誤率 也會變小。 型二錯誤也會受對立假設(平均數大小)的影響，如 果對立假設的離虛無假設愈遠，表示兩個假設愈容 易分辨，型二錯誤就會隨著下降，檢定力就增加。 圖12-2 顯示檢定力如何隨著會樣本數的增加及對立假設下 收縮壓平均值的增加而增加，但是隨著樣本數的增 加，檢定力的改善會愈來愈少。樣本數為10和20 的檢定力曲線就相當接近。

14 顯著水準、樣本數、對立假設 與虛無假設的相對關係會同時 影響檢定力的大小。
在決定樣本數的時候，不要無 限制的追求高檢定力，我們同 時要兼顧考量收集樣本的可行 性，通常的做法會以達到所設 定的檢定力水準時所必須的最 小樣本數為執行目標。 顯著水準、樣本數、對立假設 與虛無假設的相對關係會同時 影響檢定力的大小。 顯著水準變小時，經常造成型二錯 誤的上升，降低檢定力，因此如果 為了維持相同的檢定力，我們必須 增加樣本數的個數。 圖12-2. 檢定力曲線

15 樣本數可藉由適當的數學關係式估算出來，通常在 計算樣本數的過程中會先設定顯著水準、檢定力、 療效大小，顯著水準和檢定力最廣為接受的值分別 為0.05和0.8。
如果療效差異設的太小，會導致統計檢定分析時需 要太多的樣本數才能達到80%的檢定力。 虛無假設和對立假設內容的設定，一般會參考類似 的研究報告、先期小樣本研究的結果、或根據專業 經驗得知具有臨床意義的關係。

16 樣本平均值檢定的樣本數 首先利用已知變異數（ σ 2 ）的單樣本平均數檢定方 法介紹樣本數計算的發展步驟。延續前面收縮壓的 例子。
當虛無假設為真時，樣本數為𝑛的樣本平均數分配 (中央極限定理)為常態分配且平均值與標準差分別 是122及 20/ 𝑛 。 若顯著水準設定為0.05時可以得到單尾檢定的臨界 值為122+ z / 𝑛 = ×20/ 𝑛 。

17 若對立假設為平均值等於142（ H a :𝜇=142），可以 知道檢定力為
P 𝑋 > × 20 𝑛 𝜇=142，σ=20 ＝P 𝑋 − 𝑛 > 122− 𝑛 ＝P Ｚ> 122− 𝑛 ＝0.8， Ｚ為標準常態分配，查表 z 0.8 =−0.84，可算出樣本數 n≥ =6.20 ， 由於樣本數必須是整數，此時所需的樣本數最少為7。

18 在計算過程中，我們可以發現影響樣本數的因素除了顯 著水準、檢定力以外，還有兩平均的差值除上標準差， 即是“標準化差異(standardized difference) ，此數值 稱療效大小（effect size）又稱效應大小。 由於有時候會調整不同的顯著水準、檢定力、效應大小， 此時樣本數的計算公式為n≥ z α + z β （d/σ） 2 ，其中α為顯著 水準、1−β為檢定力、d為虛無假設和對立假設中平均 數的差異值。 如果是雙尾檢定時，因臨界值的改變所以計算公式必須 修正為n≥ z α/2 + z β （d/σ） 2 。

19 雙樣本檢定時，也可以利用相同的策略先求得臨界 點並計算檢定力，最後再求得可以達到設定的檢定 力的樣本數，但不一樣的地方在於雙樣本檢定中兩 組樣本數可能不一樣。
因此會先設定樣本數的比例如第一組樣本數 𝑛 1 為第 二組樣本數 𝑛 2 的k倍，即 𝑛 1 = 𝑘𝑛 2 ，當兩組標準差 已知且皆為𝜎時，可以得到一組的單尾檢定樣本數 為 𝑛 2 ≥ 𝑧 𝛼 + 𝑧 𝛽 𝑘 （𝑑/𝜎） 2 ，其中d為雙樣本中母體平均數 之間的差值。

20 例子： 如欲研究有無心血管疾病兩組人的收縮壓平均值（無： 𝜇 1 ；有： 𝜇 2 ）是否有顯著的差異時，可以建立虛無假 設為 H 0 ： 𝜇 1 = 𝜇 2 或 H 0 ： 𝜇 2 − 𝜇 1 =0，若已知兩組人的 標準差皆為20 mm/Hg，顯著水準為0.05、檢定力設 定為0.8。 有心血管疾病者收縮壓平均值會大於沒有心血管疾病者 20 mm/Hg（ 𝜇 2 − 𝜇 1 =20），如果k=1(兩組人數相 同) 時，兩組各需樣本數為 n 1 = n 2 ≥ = 12.30，各組最少需要13個樣本，兩組合計最少要有26 個樣本。比單樣本檢定需要更多樣本。

21 如果是雙尾檢定時，樣本數計算方式必須修正為 𝑛 2 ≥ 𝑧 𝛼/2 + 𝑧 𝛽 2 1+ 1 𝑘 （𝑑/𝜎） 2 ，此時每一組的樣本數須更改為16個 （n≥15.68）。
若兩組變異數已知但不相等時，則單尾檢定、雙尾檢定 樣本數計算式須分別修改為 𝑛 2 ≥ 𝑧 𝛼 + 𝑧 𝛽 𝑑 2 /（ 𝜎 1 2 𝑘 + 𝜎 2 2 ） 、 𝑛 2 ≥ 𝑧 𝛼/2 + 𝑧 𝛽 𝑑 2 /（ 𝜎 1 2 𝑘 + 𝜎 2 2 ） 。 以上介紹的平均數檢定的樣本數估計方式是針對已知變 異數的情形，但是有些情形是變異數未知的，在使用包 含單樣本t-檢定、成對樣本t檢定、雙樣本t檢定等檢定 方法時，我們則必須利用比較複雜的計算方式樣本數。

22 比例檢定樣本數 比例檢定也是一種平均數檢定，搭配中央集限定理的應 用，使得樣本數估計可以依據前面介紹的計算方式做修 改，我們計算單一樣本單尾比例檢定的樣本數為 𝑛≥ 𝑧 𝛼 𝑝 0 1− 𝑝 𝑧 𝛽 𝑝 1 1− 𝑝 𝑝 1 − 𝑝 ， 其中 𝑝 0 、 𝑝 1 分別為虛無假設、對立假設為真時的成功機率； 如欲計算雙尾檢定的樣本數僅須將 z α 修正為 z α/2 即可。 在雙尾檢定時須做修正，將 z α 修正為 z α/2 。

23 例子： 例如要檢定男女是否為相同比例時，虛無假設即為 男生佔一半（ H 0 :p=0.5），如果虛無假設不成立 時男生出現的機率設定為0.6（ H a :p=0.6），當顯 著水準和檢定力分別設定為0.05和0.8時， 𝑛≥ − − − =151.66， 可以知道最少要抽樣152人。

24 𝑛 2 ≥ z α 1 𝑘 +1 𝑝 1 1− 𝑝 1 + z β 1 𝑘 𝑝 1 1− 𝑝 1 + 𝑝 2 1− 𝑝 2 𝑑 2 ，
雙樣本單尾比例檢定： 若第一組樣本數 𝑛 1 為第二組樣本數 𝑛 2 的k倍時，即 𝑛 1 =𝑘 𝑛 2 ，得到第二組的樣本數應滿足 𝑛 2 ≥ z α 𝑘 +1 𝑝 1 1− 𝑝 z β 1 𝑘 𝑝 1 1− 𝑝 1 + 𝑝 2 1− 𝑝 2 𝑑 2 ， 其中 𝑝 1 、 𝑝 2 分別為第一組與第二組成功的機率且d (>0)為兩者的差。 在雙尾檢定時須做修正，將 z α 修正為 z α/2 。

25 例子： 兩組人得心血管疾病的機率分別為 𝑝 1 （無吸菸）、 𝑝 2 （有吸菸），又已知吸菸人口較少，資料收集時 設定收集資料數沒有吸菸的人是吸菸的人的兩倍 （k=2）。 檢定的虛無假設為 H 0 : 𝑝 1 = 𝑝 2 ，對立假設為 H a :兩組 有差異， 𝑝 1 =0.09 且 𝑝 2 =0.1，當顯著水準為0.05 且檢定力設定為0.8時，則樣本數要滿足 n 2 ≥ − − − = ， 得知吸菸族群需收集7,723人、沒有吸菸族群需收集 15,446人，合計要收集23,619人。

26 樣本數計算在調查研究開始前扮演一個很重要的角 色，會影響到整個研究的可行性以及資源的投入， 必須僅慎小心。
我們一方面要針對未來資料收集完後要分析的檢定 方法選擇樣本數計算外，還要小心設定計算樣本數 時所需要的參數，特別是臨床上有意義的效應大小。

27 作業 一研究欲了解大台北地區20~40歲男性平均腰圍是否與台灣整體平均腰圍84.7公分一樣（ H 0 :𝜇=84.7），若實際上大台北地區20~40歲男性平均腰圍為82分分（ H a :𝜇=82）。若已知標準差為9公分，當顯著水準為0.05時，請問單尾檢定樣本數為5、10、20、50的檢定力為何？請問樣本數對於檢定力的影響為何？ 承上題，如欲達到檢定力為0.8的雙尾檢定，最少需要多少樣本？

28 研究欲檢定男女之間的平均身高差異是否為12公分， 已知男生標準差為5公分，女生為3公分，當顯著水 準為0. 05的單尾檢定且檢定力須達到0
研究欲檢定男女之間的平均身高差異是否為12公分， 已知男生標準差為5公分，女生為3公分，當顯著水 準為0.05的單尾檢定且檢定力須達到0.7時，如果 男女收同樣的樣本數，此研究總共最少需要多少樣 本數才能達到預期的效果？ 有一研究已發現A地區成年人，吃檳榔者得到口腔 癌的機率為0.2且不吃檳榔者為0.05，B地區欲利用 此結果建立該地區研究探討吃檳榔者是否較易得到 口腔癌，若收集樣本不吃檳榔者為吃檳榔者五倍， 請問當顯著水準為0.01時，單尾檢定最少需要多少 樣本才能達到檢定力為0.7？

29 The End