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13 脂代谢.

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1 13 脂代谢

2 13.1 脂肪细胞是哺乳动物脂肪的主要贮存处 13.2 脂肪酸氧化的主要方式是-氧化 13.3 奇数碳脂肪酸的-氧化有丙酰CoA生成 13.4 不饱和脂肪酸的氧化还需要另外2个酶 13.5 酮体是燃料分子 13.6 脂肪酸的合成是在细胞质中进行的 13.7 脂肪酸链的进一步的加长和去饱和需要另外的酶 13.8 动物的脂肪酸代谢受激素的调控 13.9 三脂酰甘油和磷脂是由二脂酰甘油合成的 13.10 鞘脂是软脂酰CoA和丝氨酸的衍生物 13.11 胆固醇是由细胞质中的乙酰CoA衍生的 13.12 胆固醇合成的调控酶是HMG-CoA还原酶

3 脂肪酸对生物体的重要功能: 1. 脂肪酸是磷脂和糖脂的组成成分,这些分子又是生物膜的组成成分;
2. 脂肪酸以共价键与糖蛋白的蛋白部分相接,经过修饰的这个糖蛋白在脂肪酸残基的引导下指向膜的靶标位置; 3. 脂肪酸是燃料分子,他们以三脂酰甘油形式贮存起来; 4. 脂肪酸的某些衍生物担当着激素及胞内信使的功能。

4 食物中脂肪的消化和吸收

5 内源性脂肪的降解和利用 肌细胞

6 乳糜颗粒

7 13.1 脂肪细胞是哺乳动物脂肪的主要贮存处 脂肪细胞主要部分是被一薄层细胞质包围的脂肪颗粒,而细胞核和其它细胞亚器官好像悬浮在细胞质中。脂肪颗粒的主要成分是三脂酰甘油。

8 激素调节的三脂酰甘油的降解途径 腺苷酸环化酶
例如,肾上腺素与脂肪细胞的β-肾上腺素受体结合,激活 ,而腺苷酸环化酶催化ATP生成cAMP,。细胞内cAMP浓度的升高导致蛋白激酶A的激活,在脂肪细胞内蛋白激酶A催化激素敏感型的脂酶的磷酸化和激活,脂酶A催化三脂酰甘油转化为游离的脂肪酸和单脂酰甘油。 下图给出了激素调节的三脂酰甘油降解的途径。甘油和游离的脂肪酸通过质膜扩散进入血液,绝大部分甘油在肝中经糖异生途径转化为葡萄糖,而脂肪酸难溶于水溶液中,主要是与血清清蛋白(serum albumin)结合后通过血液转运到其它许多组织中,其中包括心脏、骨骼肌和肝脏等组织,在这些组织中的线粒体内脂肪酸被氧化释放出大量能量。 腺苷酸环化酶

9 激素调节的三脂酰甘油的降解途径 激素调节的三脂酰甘油的降解途径

10 13.2 脂肪酸氧化的主要方式是-氧化 Knoop(1904)将末端碳连有苯基的一些脂肪酸衍生物喂狗,然后分离尿中的苯化合物。Knoop发现,如果是奇数碳脂肪酸衍生物,尿中检测出的是马尿酸(苯甲酸和甘氨酸的结合物);偶数碳,则尿中排出的是苯乙尿酸(苯乙酸和甘氨酸的结合物).由此推论,脂肪酸氧化每次从羧基端(β-位)降解下来一个2碳单元的片断。 Knoop的标记实验

11 1. 脂肪酸通过与辅酶A酯化被激活 在胞液中脂肪酸通过转化为辅酶A的硫酯而被激活,催化该反应的酶是脂酰CoA合成酶。 无机焦磷酸酶 2Pi

12 脂酰CoA合成酶的催化机制 CoA的硫原子对脂酰基的羰基碳进行的亲核攻击导致AMP和硫酯脂酰CoA的释放。
脂酰CoA合成酶催化的脂肪酸激活反应机制涉及到通过脂肪酸与ATP反应形成的中间产物脂酰腺苷酸。 CoA的硫原子对脂酰基的羰基碳进行的亲核攻击导致AMP和硫酯脂酰CoA的释放。

13 2. 脂酰CoA通过转运系统进入线粒体基质 首先在脂酰肉毒碱转移酶I(CAT I)催化下,脂酰CoA中的脂酰基转移到L-肉毒碱上,形成脂酰肉毒碱,CAT I是位于线粒体外膜的内侧。 然后脂酰肉毒碱在肉碱脂酰肉碱转运酶作用下进入线粒体基质。 在线粒体基质中,脂酰肉碱在脂酰肉碱转移酶II(CAT II)的催化下,重新生成脂酰CoA和肉毒碱。 总体上看,穿梭系统是将细胞质中的脂酰CoA转运到了线粒体基质中。

14 肉毒碱穿梭系统 I II

15 3. 脂肪酸氧化产生 : 乙酰CoA,NADH 和 FADH2

16 脂酰CoA氧化生成乙酰CoA涉及4个基本反应
(1)第一次氧化反应:在脂酰CoA脱氢酶(FAD 作为辅基)的催化下脂酰CoA脱氢,在α和β碳之间形成一个双键,生成反式-Δ2-烯脂酰CoA,同时使FAD还原为FADH2。 (2)水化反应:烯脂酰CoA在烯脂酰CoA水化酶的催化下,水化生成L-3-羟脂酰CoA。 (3)第二次氧化反应:L--羟脂酰CoA在L--羟脂酰CoA脱氢酶(NAD+作为辅酶) 的催化下,L--羟脂酰CoA的碳上的两个氢被脱去,生成-酮脂酰CoA和NADH和H+。 (4)硫解反应:-酮脂酰CoA被硫解酶裂解,生成一分子乙酰CoA和比起始的脂酰CoA少了2个C的脂酰CoA,缩短了2个C的脂酰CoA作为底物重复(1)~(4)反应,直至整个脂酰CoA都转换成乙酰CoA。

17 第一阶段:长链脂肪酸经-氧化降解为乙酰基(乙酰CoA);
脂肪酸彻底氧化为CO2和H2O的3个阶段 第一阶段:长链脂肪酸经-氧化降解为乙酰基(乙酰CoA); 第二阶段:乙酰基经柠檬酸循环氧化为CO2 第三阶段:产生的NADH和FADH2中的电子经呼吸链传递给O2,传递中产生的能量经氧化磷酸化合成ATP。 -氧化 柠檬酸循环 氧化磷酸化

18 软脂酰CoA+23O2+131Pi+131ADP → CoASH+16 CO2+123 H2O+ 108(131) ATP
1分子的软脂酰CoA经-氧化共生成 8 分子乙酰CoA、7 分子FADH2和7分子NADH+H+,每个乙酰CoA进入柠檬酸循环循环可以生成 3 分子的NADH+H+、1分子的FADH2、一分子的GTP和释放出2分子CO2。 如果所有NADH和FADH2中的高能电子通过电子传递和氧化磷酸化完全氧化,那么总反应方程式为:(见P239) 软脂酰CoA+23O2+131Pi+131ADP → CoASH+16 CO2+123 H2O+ 108(131) ATP 假如要计算细胞质中1分子软脂酸经-氧化生成的ATP,还应考虑脂肪酸活化时消耗的两个高能磷酸键,即相当于消耗两个ATP,所以1分子软脂酸完全氧化可净生成106(129) 个ATP。

19 小 结 β-氧化的反应历程 - 继续β-氧化 = = - = 牙买加呕吐病: 一种浆果内含降 糖氨基酸,其代谢 物抑制该酶
中长链脂酰COA脱H酶 缺陷症 小 结 牙买加呕吐病: 一种浆果内含降 糖氨基酸,其代谢 物抑制该酶 RCH2CH2COOH 脂酰COA脱H酶(3种) RCH2CH2CO~SCOA RCH=CHCO~SCOA (脂酰COA) - (△2反式烯脂酰COA) 继续β-氧化 RCH-CH2CO~SCOA OH O = O = - R-C~SCOA+ CH3-C~SCOA (L-β- 羟脂酰COA) RC-CH2CO~SCOA O = (β- 酮脂酰COA)

20 第一步为限速步骤,磷酸化的脂肪酶有活性,动物的脂肪酶存在于脂肪细胞中,而植物的脂肪酶存在脂体、油体及乙醛酸循环体中。
13.3 脂 肪 的 水 解 脂肪酶 甘油+脂肪酸 脂肪 - CH2-O -C-R1 R2-C-O-CH CH2-O -C-R3 O= H2O R3COOH 三酰甘油脂肪酶 CH2-O -C-R1 R2-C-O-CH CH2OH CH2OH R2-C-O-CH O= - H2O R1COOH 二酰甘油脂肪酶 R2COOH 单酰甘油脂肪酶 CH2OH HCOH 第一步为限速步骤,磷酸化的脂肪酶有活性,动物的脂肪酶存在于脂肪细胞中,而植物的脂肪酶存在脂体、油体及乙醛酸循环体中。

21 甘 油 的 氧 化 分 解 与 转 化 1分子甘油彻底 氧化分解产生的能量? 糖代谢与脂代谢通过磷酸二羟丙酮联系起来。 - - - - -
CH2OH HCOH - CH2OH HCOH CH2O-P - CH2OH C=O CH2O-P - ATP ADP+Pi NAD+ NADH +H+ 甘油激酶 磷酸甘油脱氢酶 磷酸酯酶 磷酸丙糖 异构酶 1分子甘油彻底 氧化分解产生的能量? 糖异生 CHO CHOH CH2O-P - 葡萄糖 CH3 C=O COOH EMP TCA - CO2+H2O 乙酰COA - 糖代谢与脂代谢通过磷酸二羟丙酮联系起来。 动物的脂肪细胞中无甘油激酶,则甘油需要经血液运到 肝细胞中进行氧化分解。

22 13.4 奇数碳脂肪酸的-氧化有丙酰CoA生成 自然界中发现的大多数脂肪酸是偶数碳脂肪酸。但在许多植物、海洋生物、石油酵母等生物体内还存在很多奇数碳脂肪酸。例如反刍动物的胃中通过细菌作用就可生成奇数碳脂肪酸。 奇数碳脂肪酸也像偶数碳脂肪酸一样进行-氧化,但最后一轮-氧化的硫解反应的产物中除了乙酰CoA外,还有丙酰CoA。

23 奇数C原子的脂肪酸氧化生成丙酰-COA TCA 丙酸代谢的一条途径 丙酰COA羧化酶 甲基丙二酰COA消旋酶 甲基丙二酰COA变位酶

24 TCA 丙酸代谢的-羟丙酸支路途径 FAD FADH2 H2O DAN+ DADH+H+ H2O HSCOA 脱氢酶 水解酶 HSCOA
NADP++ CO NADPH+H+ HSCOA 脱氢酶 TCA

25 丙酸的来源 反刍动物胃中碳水化合物酵解产生大量丙酸 某些氨基酸降解(如Val Ile)产生丙酸 脂肪酸的降解 所以丙酸代谢非常重要

26 13.5 不饱和脂肪酸的氧化还需要另外两个酶

27 1. 单不饱和脂肪酸的氧化(单个双键,油酸) CH3(CH2 )7C=CCH2(CH2 )6C-SCOA - H O H
1. 单不饱和脂肪酸的氧化(单个双键,油酸) CH3(CH2 )7C=CCH2(CH2 )6C-SCOA - H O H = - 油酰COA(18:1,△9 ) 3次β-氧化 O = 3CH3-C~SCOA O CH3(CH2 )7C=CCH2C-SCOA H - - = △3-顺-十二烯脂酰COA △3顺- △2反烯脂酰COA 异构酶(β-氧化中无) O CH3(CH2 )7CH2C=C-C-SCOA H - = △2-反-十二烯脂酰COA -

28 OH = CH3(CH2 )7CH2C-CH2-C-SCOA H = 6CH3-C-SCOA 烯脂酰COA 水化酶 O - - 5次β-氧化

29 多不饱和脂肪酸的氧化 ≥2个双键,亚油酸(18:2,△9,12)
多不饱和脂肪酸的氧化 ≥2个双键,亚油酸(18:2,△9,12)

30 β-氧化,断裂3个乙酰COA之后 H2O 烯脂酰COA水化酶 C O SCOA β-羟八碳烯脂酰COA(△2顺) OH
接课本图示 β-氧化,断裂3个乙酰COA之后 异构酶 H2O 烯脂酰COA水化酶 2乙酰COA C O SCOA β-羟八碳烯脂酰COA(△2顺) OH β-羟脂酰COA差向酶 β-羟八碳烯脂酰COA(△2反) C SCOA OH 4 乙酰COA 3次β-氧化 O

31 沈同三版 3β-氧化,断裂3个乙酰COA之后 异构酶 1β-氧化 乙酰COA 脱氢酶 5乙酰COA 4β-氧化 还原酶NADPH 异构酶

32 多不饱和脂肪酸的氧化还需要另外一个特殊的还原酶。例如亚油酸的氧化过程,亚油酸是十八碳二烯酸,具有cis-9,cis-12的构型。
在线粒体基质中油酰CoA首先进行3轮-氧化,生成3分子乙酰CoA和cis-3-十二烯脂酰CoA。 cis-3-十二烯脂酰CoA 不能被烯脂酰CoA水化酶作用,此时需要烯脂酰CoA异构酶催化,使cis-3-烯脂酰CoA异构化转化为2反烯脂酰CoA。2反烯脂酰CoA经烯脂酰CoA水化酶催化生成L--羟脂酰CoA。 然后这个中间产物经-氧化过程中其余酶的作用生成乙酰CoA和癸酰CoA(十碳饱和脂酰CoA),癸酰CoA再进行4轮-氧化过程,至此一分子的油酰CoA转化为9分子乙酰CoA。 多不饱和脂肪酸的氧化还需要另外一个特殊的还原酶。例如亚油酸的氧化过程,亚油酸是十八碳二烯酸,具有cis-9,cis-12的构型。

33 13.6 酮体是燃料分子 脂肪酸氧化产生的大多数乙酰CoA进入柠檬酸循环,然而当乙酰CoA的量超过柠檬酸循环氧化的能力时,多余的乙酰CoA被用来形成酮体,所谓的酮体指的是-羟丁酸、乙酰乙酸和丙酮。三种酮体中,-羟基丁酸和乙酰乙酸的量比较大,而丙酮的量很小,它是由乙酰乙酸脱羧生成的,反应不用酶催化。 酮体是燃料分子,虽然它代谢产生的能量要比脂肪酸少,但酮体能够作为“水溶性的脂 ”在有些器官,例如心脏和肾脏比脂肪酸氧化的更快。在饥饿期间,酮体在肝脏中大量生成,使血液中酮体量大大增加,除作为其它组织的燃料外,还取代葡萄糖作为脑细胞的基本燃料。

34 1. 酮体是在肝脏中合成的 两分子乙酰CoA经硫解酶催化缩合形成乙酰乙酰CoA,乙酰乙酰CoA再与第三个乙酰CoA分子缩合,形成3-羟基-3-甲基戊二酰CoA(HMG CoA)。 HMG CoA被HMG CoA裂解酶裂解生成乙酰乙酸和乙酰CoA。乙酰乙酸在-羟丁酸脱氢酶催化下生成-羟丁酸。乙酰乙酸和-羟丁酸都可被转运出线粒体膜和肝细胞质膜,进入血液后被其它细胞用作燃料。 在血液中少量的乙酰乙酸脱羧生成丙酮。

35 2. 酮体是在线粒体中被氧化的 乙酰乙酸转化 为乙酰CoA

36 (有利代谢)-羟丁酸在-羟丁酸脱氢酶的催化下形成乙酰乙酸。乙酰乙酸与琥珀酰CoA反应形成乙酰乙酰CoA,反应是由琥珀酰CoA转移酶催化的。然后乙酰乙酰CoA在硫解酶的作用下被转化为两分子的乙酰CoA,生成的乙酰CoA经柠檬酸循环氧化。 酮体是很多组织的重要能源,酮体中的-羟基丁酸是一个稳定的化合物,而乙酰乙酸不太稳定,容易脱羧形成CO2和丙酮。长期饥饿和糖尿病患者的呼吸中会伴有丙酮的气味。 心肌和肾脏优先利用乙酰乙酸。脑在正常代谢时主要以葡萄糖作燃料,但在饥饿和患糖尿病时脑也不得不利用乙酰乙酸,长期饥饿时,脑需要的燃料中有75%是乙酰乙酸。 (不利代谢)酮体是正常的、有用的代谢物。但当酮体的浓度过量时,会产生严重的后果。长期饥饿或患糖尿病的人,血液中的酮体水平是正常时的40多倍。酮体浓度高,称为酮体症。由于乙酰乙酸、D--羟丁酸都是酸,可使体内酸碱平衡紊乱,出现酸中毒,即酮症酸中毒。

37 13.7 脂肪酸的合成是在细胞质中进行的 哺乳动物中脂肪酸的合成主要发生在肝脏和脂肪组织,但在特殊的条件下,特殊的细胞内也可以合成少量的脂肪酸,例如泌乳期的乳腺细胞就可合成脂肪酸。 由于脂肪酸合成是在细胞质中进行的,所以首先需要将线粒体中的乙酰CoA转运到细胞质中;其次是乙酰CoA羧化生成脂酰链延长所需要的丙二酸单酰CoA;最后通过脂肪酸合成酶复合体催化脂肪酸链的合成。

38 1.乙酰CoA是从线粒体转运到细胞质的 丙酮酸转位酶 柠檬酸-二羧酸载体 柠檬酸转运系统

39 首先线粒体中的乙酰CoA和草酰乙酸缩合形成柠檬酸。柠檬酸经柠檬酸-二羧酸载体转运出线粒体。进入到胞液内的柠檬酸经柠檬酸裂解酶催化,裂解生成乙酰CoA和草酰乙酸,裂解反应消耗ATP和需要CoA-SH。
一旦乙酰CoA生成,柠檬酸裂解生成的草酰乙酸需要返回到线粒体,细胞质中的苹果酸脱氢酶催化草酰乙酸还原为苹果酸,同时NADH氧化为NAD+,然后苹果酸在苹果酸酶催化下脱羧生成丙酮酸,NADP+还原为NADPH。 新生成的丙酮酸经丙酮酸转位酶的作用进入线粒体,丙酮酸一旦进入线粒体,就被羧化形成草酰乙酸或是经丙酮酸脱氢酶系作用转化为乙酰CoA,细胞条件决定丙酮酸的命运。生成的草酰乙酸又可与乙酰CoA催化生成柠檬酸,开始下一轮的穿梭转运循环。

40 2.乙酰CoA羧化形成丙二酸单酰CoA 细胞质中的乙酰CoA在乙酰CoA羧化酶催化下羧化,形成丙二酸单酰CoA。
BCCP (生物素羧基载体蛋白)

41 3. 脂肪酸合成是由脂肪酸合成酶复合体催化完成的
脂肪酸的合成类似于脂肪酸降解也需要酰基载体,但这个载体不是CoA,而是一个带有辅基磷酸泛酰巯基乙胺的酰基载体蛋白(ACP),磷酸泛酰巯基乙胺也存在于CoA中。

42 在E.coli中脂肪酸的合成除了需要上述酰基载体ACP以外,还需要7个酶:
乙酰CoA-ACP转酰基酶、丙二酸单酰CoA -ACP转酰基酶、酮脂酰-ACP合成酶、含有一个Cys-SH酮脂酰-ACP还原酶、-羟脂酰-ACP脱水酶、烯脂酰-ACP还原酶和硫解酶。 而在哺乳动物中,一条多肽链包含了脂肪酸合成所需要的所有酶的催化活性,它是以二聚体形式存在的,可以说是一种多功能的蛋白质。哺乳动物中脂肪酸的合成过程与E.coli中脂肪酸合成的过程非常相似。

43 E.coli中脂肪酸合成

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46 E.coli中脂肪酸合成包括5个反应步骤:前体负载,前体缩合,还原,脱水和进一步还原。
(1)负载:在乙酰CoA-ACP转酰基酶和丙二酸单酰-ACP转酰基酶的催化下,乙酰CoA和丙二酸单酰CoA中的乙酰基和丙二酸单酰基被转移到ACP上,形成乙酰-ACP和丙二酸单酰-ACP。 (2)缩合:酮酰基-ACP合成酶接收来自乙酰-ACP的乙酰基,同时释放出HS-ACP。然后酮酰基-ACP合成酶催化乙酰基转移到丙二酸单酰-ACP 上,形成乙酰乙酰-ACP,并释放出一分子CO2 ,同位素实验证明,脱下的CO2来自前面丙二酸单酰CoA合成时的底物HCO3-, 丙二酸单酰CoA的合成是消耗ATP的羧化过程,在缩合时又脱去羧基,最终导致有利于缩合反应的自由能变化。

47 (3)还原:乙酰乙酰-ACP中的-酮基转换为醇,形成D--羟丁酰-ACP,反应是由酮酰基-ACP还原酶催化的,NADPH为酶的辅酶。
(5)还原:反式丁烯酰-ACP被还原为四碳的丁酰-ACP,反应是由烯酰基-ACP还原酶催化的,NADPH为酶的辅酶。 至此,由一分子乙酰-ACP接上一个2碳单位,生成了一个四碳的丁酰-ACP。 重复进行上述(2)~(5)的合成过程,但起始底物是已经加长了两个碳的酰基-ACP,如丁酰-ACP,而不是乙酰-ACP,每一轮都有一个新的丙二酸单酰CoA分子参与合成。

48 脂肪酸合成第二轮的缩合反应

49 软脂酰-ACP是硫解酶的底物,该酶催化生成软脂酸和HS-ACP。
H2O 软脂酰-ACP 软脂酸+HS- ACP 硫解酶 由乙酰CoA和丙二酸单酰CoA合成软脂酸的总反应的化学计量关系式可表示为: 乙酰CoA+7丙二酸单酰CoA+14NADPH+14H+→ 软脂酸+7CO2+14NADP++8CoASH+6H2O 从上述脂肪酸合成途径可以看出,脂肪酸合成和降解是通过完全不同的两条途径进行的。

50 脂肪酸氧化和生物合成的主要区别

51 13.8 脂肪酸链的进一步的加长和去饱和需要另外的酶
植物和动物脂肪酸合成酶常见的产物是软脂酸(16:0),其它各种脂肪酸的合成需要存在于内质网膜以及线粒体中的一些酶。 例如动物细胞中含有很多催化双键形成的去饱和酶,可催化远离脂肪酸羧基端的第9个碳的去饱和。但多碳的去饱和则只有植物中的去饱和酶能催化,例如亚油酸(18:2 Δ9,12)是动物所需要的脂肪酸,但动物不能合成,所以是一种必须由食物供给的必需脂肪酸。 亚油酸是花生四烯酰CoA的前体,其形成途径涉及去饱和和延长反应,催化反应的酶也不同于上述那些脂肪酸合成酶。反应中要消耗丙二酸单酰CoA,因此途径也取决于乙酰CoA羧化酶的活性。

52 亚油酸转化为花生四烯酰CoA途径中的延长和去饱和反应
⑴脂肪酸及其转化,P265图29-9; ⑵必需脂肪酸的概念

53 13.9 脂肪酸代谢 受激素的调控

54 脂肪酸代谢的主要调节物是胰岛素,脂解的速度对胰岛素的水平非常敏感。胰岛素可促进cAMP的水解,实际上等于抑制三脂酰甘油水解成游离的脂肪酸。另外胰岛素可促进乙酰CoA羧化生成丙二酸单酰CoA的反应,也就是促进脂肪酸的合成。 肾上腺素或胰高血糖素的作用可促进第二信使cAMP的生成。cAMP通过酶的级联反应,促进三脂酰甘油水解成游离的脂肪酸。在肝细胞中cAMP则抑制乙酰CoA羧化生成丙二酸单酰CoA的反应,抑制脂肪酸的合成。可以看出肾上腺素、胰高血糖素的作用刚好与胰岛素的作用相反。 另外脂肪酸氧化的主要调节部位是CATI,它是脂肪酸进入线粒体的限速酶,丙二酸单酰CoA是该酶的抑制剂。当饥饿等情况发生时,肾上腺素和胰高血糖素等激素在促进三脂酰甘油水解的同时,又抑制丙二酸单酰CoA的合成,丙二酸单酰CoA浓度下降解除了对CATI的抑制,使得大量的脂肪酸进入线粒体氧化。 脂肪酸合成的调节部位是乙酰CoA羧化酶,柠檬酸是该酶的激活剂,而脂酰CoA是它的抑制剂。(见P267图29-12)

55 13.10 三脂酰甘油和磷脂是由二脂酰甘油合成的 磷酸二羟丙酮在甘油-3-磷酸脱氢酶的催化下还原为甘油-3-磷酸。然后在两个酰基转移酶的催化下甘油-3-磷酸作为酰化反应的骨架与提供酰基的脂酰CoA分子反应。 第一个酰基转移酶对带有饱和烃链的脂酰CoA分子具有亲和性,催化甘油-3-磷酸分子C-1处的酯化反应。 第二个酰基转移酶对于不饱和烃链具有更大的亲和性,催化单脂酰甘油磷酸C-2处的酯化反应。经两个酰基转移酶催化反应后,生成在生理pH下带净负电荷的磷脂酸。

56 由磷脂酸合成三脂酰甘油和中性磷脂途径 与胞苷三磷酸的衍生物CDP-胆碱或CDP-乙醇胺反应形成磷脂酰胆碱或磷脂酰乙醇胺
1,2-二脂酰甘油直接酰化形成三脂酰甘油

57 13.11 鞘脂是软脂酰CoA和丝氨酸的衍生物 鞘氨醇的生物合成
鞘脂是一类以鞘氨醇为结构骨架的脂,骨架是由软脂酰CoA和丝氨酸衍生而来的。在鞘氨醇生物合成途径的第一步反应中,丝氨酸与软脂酰CoA缩合形成3-酮二氢鞘氨醇,然后3-酮二氢鞘氨醇被还原生成二氢鞘氨醇,最后二氢鞘氨醇去饱和形成鞘氨醇。 鞘氨醇的生物合成

58 鞘氨醇酰化生成神经酰胺 与磷脂酰胆碱形成鞘磷脂 与UDP-半乳糖反应生成脑苷脂

59 13.12 胆固醇是由细胞质中的乙酰CoA衍生的 胆固醇生物合成发生在细胞质,同位素标记实验表明胆固醇中的碳原子都是来自乙酰CoA中的2碳单位乙酰基,而乙酰CoA是从线粒体经柠檬酸转运系统转运来的。鲨烯(C30)是胆固醇(C27)生物合成的中间代谢物,鲨烯是由5碳单位异戊二烯形成的,而异戊二烯是由起始原料乙酰CoA合成的。所以胆固醇的生物合成可归纳为如下一条合成途径: 乙酰基(C2)→ 异戊二烯(C5)→ 鲨烯(C30)→胆固醇(C27) (1)由乙酰CoA合成异戊烯焦磷酸 (2)由异戊烯焦磷酸形成鲨烯 (3)由鲨烯形成胆固醇

60 由乙酰CoA 合成异戊烯焦磷酸

61 鲨烯的形成

62 鲨烯转换为胆固醇

63 要点归纳 1. 在激素敏感型脂肪酶催化下,贮存在脂肪细胞中的三脂酰甘油转化为游离的脂肪酸和甘油,进入血液中。脂肪酸与血清蛋白结合后通过血液转运到其他许多组织中,其中包括心脏、骨骼肌和肝脏等组织。 2. 脂肪酸通过连续地以乙酰CoA形式除去二碳片段被降解,该降解过程称为脂肪酸β氧化,β氧化发生在线粒体内。在进行β氧化之前,在细胞质中的脂肪酸首先通过与辅酶A酯化被激活形成脂酰CoA,然后经肉毒碱穿梭系统转移至线粒体基质中。

64 3.饱和脂肪酸的β氧化途径涉及4个酶催化步骤:氧化、水化、氧化和硫解。不饱和脂肪酸按照同样的降解途径降解至双键出现的部位,进一步降解需要另外两个酶:异构酶和还原酶。奇数碳脂肪酸经β氧化降解生成乙酰CoA和丙酰CoA,丙酰CoA经3个酶的催化可以转化为柠檬酸循环的一个中间代谢物琥珀酰CoA。 4. 脂酰CoA经β氧化降解可以生成乙酰CoA,乙酰CoA进入柠檬酸循环除了通过底物水平磷酸化生成少量的GTP以外,主要生成大量的NADH,FADH2。β氧化和柠檬酸循环生成的NADH,FADH2经电子传递和氧化磷酸化能够产生大量的ATP,同时可以生成许多水。

65 5.酮体包括丙酮、乙酰乙酸和β-羟丁酸,丙酮存在微量,它是乙酰乙酸经非酶催化脱羧生成的。乙酰乙酸和乙酰乙酸是燃料分子。在饥饿或糖尿病个体中当出现乙酰CoA堆积时,导致酮体浓度增加(酮病)。酮体是在肝脏中经乙酰CoA缩合形成的,但肝脏不能利用酮体,它们可以被许多其他组织(包括脑)利用,酮体在这些组织的线粒体内被激活和生成乙酰CoA,进入柠檬酸循环。 6. 脂肪酸合成部位位于细胞质内,脂肪酸链每次延伸2个碳,延长的2个碳是由丙二酸单酰CoA提供的,而丙二酸单酰CoA又是由线粒体转运来的乙酰CoA合成的。在线粒体内生成的乙酰CoA是通过柠檬酸转运系统转运到细胞质中。因此脂肪酸合成的原料最终来自线粒体的乙酰CoA。另外脂肪酸合成还需要ATP和NADPH。

66 7. 原核生物中脂肪酸合成是由脂肪酸合成酶复合物催化的,该酶复合物由七个酶和一个酰基载体蛋白组成,合成过程涉及到负载、缩合、还原、脱水和还原5个步骤,每延伸2个碳都要重复这5步反应,延伸到需要的链长后,在硫解酶催化下合成的脂肪酸从载体上释放出来。 动物中的脂肪酸合成是由脂肪酸合成酶催化的,该酶由两个多功能多肽链组成的二聚体构成,每条链都包含七个类似大肠杆菌中的七个酶活性和一个酰基载体蛋白。

67 8.三脂酰甘油和磷脂都是由1,2-二脂酰甘油衍生而来。磷脂酸是磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇的前体。鞘脂是一类以鞘氨醇为结构骨架的脂,鞘氨醇酰化形成神经酰胺,神经酰胺经修饰加上磷脂酰胆碱(或磷脂酰乙醇胺)可以形成鞘磷脂或加上一个糖成分形成脑苷脂。 9. 胆固醇中的所有碳原子都来自乙酰CoA。胆固醇生物合成的主要调控步骤是3-羟基-3-甲基戊二酸单酰CoA转化为甲羟戊酸的反应。


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