第七章 细胞因子.

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1 第七章 细胞因子

2 一. 细胞因子(cytokine，CK)的概念：
第一节 细胞因子概述 一. 细胞因子(cytokine，CK)的概念： 由细胞（免疫细胞、非免疫细胞）合成、分泌的具有生物活性的低分子量蛋白质或多肽的统称。

3 组成：单体 --- 大多数，如IL-2、IL-3、IL-4 IL-5、IFN-α； 二聚体 --- 同二聚体：IFN-  、IL-10
二. 细胞因子的共同特性 1．多数为低分子量的多肽或糖蛋白 分子量：6～60 KD, <200 aa 存在形式：分泌型 组成：单体 --- 大多数，如IL-2、IL-3、IL-4 IL-5、IFN-α； 二聚体 --- 同二聚体：IFN-  、IL-10 异二聚体：IL-12； 三聚体 --- TNF。

4 2．合成、分泌特性： (1) 多源性； (2) 多向性； (3) 短时自限性分泌；

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6 3．作用特性： (1) 高效性: 10-12mol/L； (2) 局部性(主要为自分泌、旁分泌效应)； (3) 非特异性、多效性及重叠性； (3) 拮抗性； (4) 双重性； (5) 网络效应； (6) 细胞因子与激素、神经肽和神经递质共同 组成细胞间信号分子系统。

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8 白细胞介素（interleukins，ILs）
第二节 细胞因子的种类与功能 ---六大类（按功能分类）： 白细胞介素（interleukins，ILs） 干扰素(interferon，IFN) 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF） 集落刺激因子(colony- stimulating factor，CSF) 趋化因子（chemokines） 生长因子（growth factor，GF）

9 一. 白细胞介素 （interleukins，ILs）
能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞 因子。 1. IL-1 (又称淋巴细胞刺激因子) ： 细胞来源：主要由活化的单核－巨噬细胞产生。 存在形式：IL-1α和IL-1β。 主要生物学功能： 局部低浓度－－免疫调节： 协同刺激APC和T细胞活化，促进B细胞增 殖和分泌抗体。 大量产生－－内分泌效应： 诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶病 质。

10 2.IL-2 (又称T细胞生长因子,TCGF) ： 细胞来源：主要由T细胞产生。 作用方式：以自分泌和旁分泌方式发挥效应。 主要生物学功能： （1）活化T细胞，促进细胞因子产生； （2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生 细胞因子，诱导LAK细胞产生； （3）促进B细胞增殖和分泌抗体； （4）激活巨噬细胞。

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12 3. IL-4 细胞来源：主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜 碱性粒细胞产生。 主要功能： （1）促Ｂ细胞增殖、分化；
（2）诱导IgG1 和IgE产生； （3）促进Th0细胞向Th2细胞分化； （4）抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子； （5）协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。

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15 细胞来源：主要由单核巨噬细胞、 Th2细胞、
4. IL-6： 细胞来源：主要由单核巨噬细胞、 Th2细胞、 血管内皮细胞、成纤维细胞产生。 主要功能： （1）刺激活化Ｂ细胞增殖，分泌抗体； （2）刺激Ｔ细胞增殖及CTL活化； （3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应； （4）促进血细胞发育。

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17 5. IL-10： 细胞来源： 主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。 主要功能： （1）抑制前炎症细胞因子产生；
（2）抑制MHC -II类分子和B-7分子的表达； （3）抑制T细胞合成IL-2、IFN-等细胞因子； （4）可促进B细胞分化增殖。

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19 6. IL-12： 细胞来源：主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。 主要功能： （1）激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-产生；
（2）促进Th0细胞向Th1细胞分化，分泌IL-2、IFN-； （3）增强CD8+ CTL细胞杀伤活性； （4）可协同IL-2诱生LAK细胞； （5）抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE合成。

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21 二. 干扰素(interferon, IFN)：
1. 分型 --- 根据其来源、结构及生物学性质： I型： IFN-α、IFN-β 细胞来源： IFN-α：白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生； IFN-β：成纤维细胞产生（二者结合相同受体）； 主要诱生剂：病毒，polyI-C (人工合成双股RNA)。 II型: IFN- 主要细胞来源：活化的Th1细胞、 CD8+ CTL和NK 细胞； 主要诱生剂：抗原或有丝分裂原。

22 2. 主要生物学活性： I 型干扰素： （1）抗病毒和抗肿瘤： A. 诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；
B. 增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤； C. 促进MHC-I类分子表达，增强CTL对病毒感染 细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。 （2）免疫调节： 与II型干扰素类似。

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24 II型干扰素： （1）免疫调节作用(主要)： a. 活化巨噬细胞； b. 促进APC(s)表达MHC-II类分子，提高抗原递呈能力；
c. 促进MHC-I类分子表达，增强NK细胞和CTL细胞的杀伤活性； d. 促进B细胞分化、增殖； e. 抑制Th2细胞分化及细胞因子合成。 （2）抗病毒和抗肿瘤作用(与I型干扰素类似)。

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27 三.肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)：
根据来源和结构不同，可分为： TNF-α、 TNF-β 1．TNF-α 组成及分子量: 同源三聚体, 51 KD 。 细胞来源： 单核巨噬细胞（主要）； T细胞、NK细胞和肥大细胞。

28 主要功能： 低浓度 --- 自分泌、旁分泌效应 （1） 诱导炎症反应： a. 使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞 聚集于炎症局部；
b. 刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因 子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等)，导 致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。 （2） 促进MHC-I类分子表达，增强CTL对靶细 胞(如病毒感染细胞)的杀伤。 （3） 杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血 坏死。

29 （1）引起发热； 高浓度--- 内分泌效应 （2）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白； （3）抑制骨髓造血干细胞的分裂；
（4）引起代谢紊乱，导致恶液质； （5）介导内毒素致感染性休克。

30 又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与TNF-α的氨基酸序列为28%同源性，二者结合同一受体。
生物学功能： 与TNF-α相似，在局部发挥效应。 与细胞表面LT-β形成复合物，发挥作用。

31 (colony- stimulating factor，CSF)：
四. 集落刺激因子 (colony- stimulating factor，CSF)： 概念： 选择性刺激造血干细胞分化发育成某一细 胞谱系的细胞因子的统称。 包括： SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、 EPO、TPO、IL-3（multi-CSF)、IL-7等。

32 1. 干细胞因子 （stem cell factor， SCF，又称c-Kit配体） 存在形式：跨膜型、分泌型 细胞来源：骨髓基质细胞 生物学功能： A. 刺激多能造血干细胞发育； B. 刺激肥大细胞增殖。 2. Flt3配体（Flt3 ligand，FL） 细胞来源：基质细胞。 刺激原始造血干细胞的增殖和分化。

33 3. 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)
细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮 细胞、成纤维细胞等。 生物学功能： A. 刺激骨髓各系前体细胞生长和分化； B. 刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。 4. 粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细 胞、成纤维细胞等。 A. 刺激粒细胞前体细胞的分化成熟； B. 增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存活时 间。

34 5. 巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF） 细胞来源：单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细 胞、内皮细胞、 上皮细胞等。 生物学功能： A. 刺激单核-巨噬细胞增殖分化； B. 延长单核-巨噬细胞存活时间，增强其功能。 6. 红细胞生成素（erythropoietin, EPO） 细胞来源：肾小管周围间质细胞。 生物学功能：促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。 7. 血小板生成素 (thrombopoietin, TPO) 细胞来源：平滑肌细胞及内皮细胞。 生物学功能：刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。

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37 五. 趋化因子（chemokines） 概念：吸引白细胞向一定方向移行，也可刺激白细胞 活化的小分子蛋白。
按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族： 1. CXC亚族（α亚族）： 氨基端的两个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开。 白细胞介素-８（IL-8）--- 为主要代表。 细胞来源： 活化的单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨核细胞。 主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反应。

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39 2. CC亚族(β亚族)--- 氨基端的两个半胱氨酸相邻。
MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)为主要代表。 细胞来源：活化的T细胞。 主要功能：趋化并活化单个核细胞（单核细胞和T细 胞）。 3. C亚族(γ亚族)--- 氨基端只含有一个半胱氨酸。 成员：lymphotactin-α和lymphotactin-β。 主要功能：趋化淋巴细胞。 4. CX3C亚族（δ亚族）--- 两个半胱氨酸被三个氨基 酸隔开。 成员：Fractalkine。 主要功能：趋化淋巴细胞和巨噬细胞。

40 六. 生长因子（growth factor，GF）
包括： TGF-β(transforming growth factor-β， 转化生长因子-β)； EGF(epithelial growth factor， 表皮生长因子)； FGF(fibroblast growth factor， 成纤维细胞生长因子)； NGF(nerve growth factor， 神经生长因子)； PDGF(platelet-derived growth factor， 血小板源性生长因子)； VEGF(vascular endothelial cell growth factor， 血管内皮细胞生长因子)等。

41 TGF-（TGF-1、 TGF-2和TGF-3）：
细胞来源：T、B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等。 生物学功能（免疫抑制调节剂）： 抑制T细胞增殖和细胞因子产生； 抑制B细胞增殖和T细胞依赖性多克隆抗体的产生； 抑制NK细胞活化和IL-2的LAK细胞诱导作用； 抑制Mφ活化和前炎性细胞因子产生； 抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈合； 某些肿瘤细胞分泌TGF-，可逃避免疫应答。

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43 细胞因子在B细胞的生长与分化中的功能

44 第三节 细胞因子受体家族及信号传导机制 细胞因子受体为跨膜糖蛋白： 膜外区（细胞因子结合区）； 跨膜区（富含疏水性氨基酸区）；
胞质区（信号转导区）。 一. 细胞因子受体家族 （一）细胞因子受体家族分类 根据膜外区结构特征，分为五个家族： 1. 免疫球蛋白超家族 结构特点：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。 成员包括：IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受体等。

45 2.Ⅰ型细胞因子受体家族(造血因子受体家族)：
结构特点：膜外区近氨基端有二个不连续保守半胱氨酸残基（C），其羧基端 存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）残基序列。 成员包括：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、 IL-6 、IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受体等。 3. Ⅱ型细胞因子受体家族(干扰素受体家族): 结构特点：膜外区近氨基端含有四个不连续保守半胱氨酸残基。 成员包括： I 型、II型IFN的受体 。

46 4. Ⅲ型细胞因子受体家族(TNF/NGF受体家族)：
结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序。 成员包括：TNF受体、NGF受体、Fas蛋白及 CD40分子。 5. 趋化因子受体家族(G蛋白偶联受体家族): 结构特点：含有7个疏水性跨膜区 ( -螺旋结构)，胞质区与G蛋白(结合GTP的蛋白)结合，将信号转导入细胞内部。 成员包括：CXCR --- 结合CXC型趋化因子（如IL- 8）CCR --- 结合CC型趋化因子（如MCP-1）。

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48 1. 肽链组成： （二）细胞因子受体肽链组成 及共同信号链 A. 一条肽链 --- 如EPO、G-CSF的受体及趋化因子受体家族成员；
B. 二条肽链 --- 如IL-3、IL-5、GM-CS的受体等； C. 三条肽链 --- 如IL-2及IL-15的受体。

49 指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导有关的肽链。
2．共同信号链(或共同亚单位): 指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导有关的肽链。 目前发现有三种共同亚单位： γ链（γc）：IL-2、IL-4、IL-7、IL- 9、 IL-15的受体共有； β链：IL-3、IL-5、GM-CSF的受体共有； gp130：IL-6、IL-12的受体共有。

50 存在: 血清、尿液等体液。 （三）可溶性细胞因子受体 目前知道的有：sIL-1、sIL-2、sIL-4、 sIL-5、
存在: 血清、尿液等体液。 目前知道的有：sIL-1、sIL-2、sIL-4、 sIL-5、 sIL-6、sIL-7、sIL-8、sG-CSF、sGM-CSF、 sIFN-γ、sTNF受体等。 可能作用 A. 与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子的作用。 B. 与细胞因子结合, 转运至机体相关部位，增加局部细胞因子的浓度，发挥其生物学作用。

51 第四节 细胞因子在临床上的应用 1. 参与感染引起的炎症反应 如: TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8 等细胞子。
第四节 细胞因子在临床上的应用 一. 细胞因子与疾病的发生 1. 参与感染引起的炎症反应 如: TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8 等细胞子。 2. 促进肿瘤细胞生长和转移 如：TGF-β、IL-10 、IL-6等细胞因子。 3. 介导移植排斥反应 如：IL-2、IFN-γ等细胞因子。

52 4. 介导免疫性疾病 (1) 免疫缺陷 如：IL-2受体γ链基因(X染色体)突变 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-15等细胞因子功能障碍。 (2) 超敏反应 如：IL-4、 IFN-γ等细胞因子。 (3) 自身免疫性疾病 如：IFN-γ、IL-2等细胞因子。

53 二. 细胞因子与疾病的诊断及治疗

54 （一） 诊断 --- 缺少特异性 IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ等 ---- T细胞活化及功能缺陷；
TNF-α（血清）↑----- 类风湿关节炎、感染性休克等； IL-1、IL-6及TNF-α（关节囊滑液）↑----- 类风湿关节炎； IL-1（血清）↑----- 慢性血清病、免疫复合物肾病等； sIL-2R（血清）↑----- 白血病、多发性硬化、 AIDS、移植排斥反应等。

55 （三） 治疗 治疗方式：A. 细胞因子补充疗法 （1）治疗炎症反应 IFN-α：疱疹性角膜炎、乙型肝炎等； （2）治疗恶性肿瘤
B. 细胞因子阻断疗法 （1）治疗炎症反应 IFN-α：疱疹性角膜炎、乙型肝炎等； IL-10：类风湿性关节炎。 （2）治疗恶性肿瘤 IL-2 ：肾细胞癌、黑色素瘤； IL-1～8、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-α、 IFN-γ、TNF-α等(转基因)：多种肿瘤。

56 （3）治疗自身免疫性疾病 IFN-β 多发性硬化症（MS） IFN-γ、IL-1的抑制剂 类风湿性关节炎(RA） 和TNF-α的McAb
抗IL-6 McAb SLE。

57 （5）治疗造血系统疾病 CSFs ：造血功能异常； （4）治疗移植排斥 IL-2、IL-3、IL-6、GM-CSF等：骨髓移植；
抗IL-2受体γ链McAb ：移植排斥 。 （5）治疗造血系统疾病 CSFs ：造血功能异常； EPO ： 肾性贫血； M-CSF：白细胞减少。

58 思考题 1 细胞因子的分类及生物学活性有哪些？ 2 细胞因子有哪些临床应用及应用前景？