国药治国病 慈丹胶囊 的研究概况 国家科技重大专项“十二五” 慈丹课题组长助理 郑东海.

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1 国药治国病 慈丹胶囊 的研究概况 国家科技重大专项“十二五” 慈丹课题组长助理 郑东海

2 HCC是全球第六位最常见恶性肿瘤 ——第三位最常见肿瘤相关性死亡原因
瘤种 新发病例（万） 排名 死亡病例（万） 肺癌 1 乳腺癌 2 5 结直肠癌 3 4 胃癌 前列腺癌 9 肝癌* 6 * 包括HCC及胆管细胞癌（<10%） Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005; 55: Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61: 69-90 2

3 肝癌发病率 全世界： 中国： 发病率第6位，死亡率第3位 02年新发62万人，08年74.8万人 排名第2位的肿瘤杀手 30万人死于肝癌/年
约9400万慢性乙肝患者 4000万慢性丙肝患者 —肝癌发生的高危人群 大家都知道，肝癌是恶性肿瘤当中的癌中之王。中国是肝癌发病率最高的国家，现在是排在第二位的肿瘤杀手，每年是30万的死于肝癌，还有庞大的乙型肝炎、丙型肝炎这样的肝癌发生的高危人群， Parkin DM：CA Cancer J Clin 2005 Ferlay J：Int J Cancer 2010 中国卫生统计年鉴 2009

4 慈丹胶囊组方及说明书 4 4

5 慈丹胶囊安全、有效治疗肝癌的科学理论依据
（1）处方依据——肝癌瘀毒论 国家药品监督管理局 绝版处方 原发性肝癌 君：莪 术、山慈菇 病因 病机 臣：马钱子、鸦胆子 蜂房、僵蚕 正虚邪实 瘀毒内结 治 疗 佐使:黄芪、当归、丹参 人工牛黄、冰片 扶正袪邪 化瘀散结 全方：化瘀解毒、消肿 散结、益气补中 慈丹胶囊

6 （1）慈丹胶囊成分抗癌机理

7 细胞实验半数抑制浓度（IC50）mg/ml）
（2）慈丹胶囊药理毒理研究 动物体内抑瘤试验 （最高抑瘤率 %） 细胞实验半数抑制浓度（IC50）mg/ml） 毒理试验 （大鼠、狗） 肉瘤S180达 62.89% 子宫颈癌U14达 56.22% Lewis肺癌达 49.73% 黑色素瘤达 41.34% 白血病细胞株K562为11.3 白血病细胞株HL80为5.6 胃癌细胞株FGC85为10.6 肝癌SMMC7721为3.9 短毒：给药90天，主要脏器病理活检，无异常发现 急毒：半数致死量（LD50）为4.448g/kg

8 慈丹胶囊临床前药效及毒理研究 1、对白血病细胞K562和HL60、胃癌 FGC85及肝癌SMMC7721 直接抑制作用 ，
其半数抑制瘤浓度（IC）50 分别为11.3 、5.6、10.6及3.9（mg/ml）[按相当的生药浓度折算]。 2、小鼠肉瘤 S180 的 最高抑瘤率是 62.89%，小鼠宫颈癌U14是56.22%，小鼠 Lewis肺癌49.73%，小鼠黑色素瘤的最高 抑瘤率41.34% 。

9 国家医保目录药品 国家中药保护品种 慈丹胶囊
国家医保目录药品 国家中药保护品种 慈丹胶囊 药效学研究

10 国家医保目录药品 国家中药保护品种 慈丹胶囊
国家医保目录药品 国家中药保护品种 慈丹胶囊 药效学研究

11 国家医保目录药品 国家中药保护品种 慈丹胶囊
国家医保目录药品 国家中药保护品种 慈丹胶囊 药效学研究

12 1、对实验动物的体液免疫和细胞免疫功能均无抑制作
慈丹胶囊临床前药效及毒理研究 1、对实验动物的体液免疫和细胞免疫功能均无抑制作 用，对外周血液的白细胞计数和分 类也无明显影响。 2、小 鼠 灌 服 的 半 数 致 死 量 是4.448g/kg，超过临床用量70 倍以上。SD系大鼠连续90日灌服 慈丹胶囊0.5、1.0以及2g/kg，一日 2次，最大剂量相当于临床剂量的 64倍，病理活检无异常。

13 (3) 慈丹胶囊的Ⅲ期临床试验结果 ~ 北京中医药大学东直门医院等7家医院进行临床试验。采用随机单盲法，共试验肝癌病例325例，随机分为中药组125例，中药加介入化疗组100例，化疗对照组l00例。 中国肿瘤临床 2005；32：

14 国家自然科学基金项目 提示：中药慈丹在细胞水平和在体动物水平有显著的抑瘤效果。
慈丹胶囊中的主要成分能抑制癌细胞DNA聚合酶的活性，对细胞有丝分裂有抑制作用，可使癌细胞的纺锤体无法形成，使有丝分裂停止在中期。在离体培养的人癌细胞株实验证明，慈丹胶囊对肝癌SMMC7721有直接抑制作用，半抑制浓度IC50是5.61～11.8 ug生药／ml。

15 （4）慈丹胶囊对肝癌和门静脉癌栓细胞系的抑制作用 （国家自然基金研究项目：批准号30873352，2009 ）
SMMC-7721的MTT实验 CSQT-1的MTT实验 SMMC-7721的CCK8实验 CSQT-1的CCK8实验

16 （5）肝癌手术+慈丹胶囊治疗前瞻、平行对照临床研究
研究对象 慈丹组：92例，0.27g×5粒 口服 4/日,连服3月。 对照组：280例，常规保肝治疗。 ~ 肝癌372例，均手 术完整切除，病理 ：肝细胞癌。 上海东方肝胆外科医院资料，2012

17 慈丹组与对照组患者肝功生化比较 总胆红素、直接胆红素、白蛋白、前白蛋白、白球比、凝血酶原时间、蛋白电泳中球蛋白百分比；AFP、CEA、CA199、ALT、AST、ALP、HBV_DNA*1000的组间比较采用wilcoxon秩和检验，其他分类变量的组间比较采用确切概率法

18 慈丹组与对照组总体生存率比较，两者有显著差异（P=0.0014） 慈丹组与对照组无瘤生存率比较：两者有显著差异（P=0.0164）

19 慈丹胶囊单药或联合（TACE）方案治疗原发性肝癌的Ⅳ期临床研究
慈丹胶囊国家科技重大专项十二五立项课题 慈丹胶囊单药或联合（TACE）方案治疗原发性肝癌的Ⅳ期临床研究 课题编号： 2013ZX 课题负责人： 吴孟超 课题责任单位：深圳市伟达药业发展有限公司 课题组长单位：上海东方肝胆外科医院 主要参加单位： 全国35家大型三甲医院

20 1 1 2 2 3 3 4 4 研究目标、研究内容及考核指标 总体目标 研究内容 考核指标 进一步阐明 慈丹大量人群长 期用药的安全性，
按照国际临床研究标准， 采用多中心、大样本、 随机对照IV期临床试验 ，完成目标病例数不少 于2000例。 1 安全性研究 总体目标 进一步阐明 慈丹大量人群长 期用药的安全性， 及针对原发性肝 癌优化临床合理 用药方案提供循 证依据。提高肝 癌总体生存期， 降低治疗成本。 2 2 疗效性研究 做出安全性和疗效性评价 3 3 生存率提高5—10%， 中晚期肝癌治疗成本下 降10倍。 临床合理用 药方案研究 4 4 卫生经济学 评价 发表SCI论文4篇， 培养博士生5名。

21 失去手术机会，也不适宜介入化疗的初治患者
研究内容 安全性研究 疗效性研究 主要指标：总体生存时间（OS） 次要指标：PFS和客观瘤体缓解率评价 中医证候评价 安全性再评价：观察不良反应及严重不良反应。 （试验Ⅰ） 前期已经治疗身体状况较好的复治患者 （试验Ⅱ） 进行姑息性手术切除后的初治患者 （试验Ⅲ） 不宜手术但适宜介入化疗的初治患者 （试验Ⅳ） 失去手术机会，也不适宜介入化疗的初治患者 慈丹胶囊单药组 1600例 以治疗前后数据自身对比 TACE加慈丹治疗组300例 TACE加安慰剂对照组300例 慈丹胶囊治疗组 100例 索拉非尼对照组 50例

22 慈丹胶囊——我们一直在前行………… 谢