Digestive System Agents

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1 Digestive System Agents
第五章 消化系统药物 Digestive System Agents

2 根据临床治疗目的，消化系统药物可分为： 抗溃疡药 止吐药和催吐药 促动力药 肝胆疾病辅助治疗药物

3 第一节 抗溃疡药 (Anti-ulcer Agents)
第一节 抗溃疡药 (Anti-ulcer Agents) 发病原因： 1、消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤。 2、发生溃疡的基本原因：胃酸分泌过多，胃粘膜抵抗力下降，或两者兼而有之。 溃疡 非溃疡

4 抗生素 三联疗法 制酸剂 粘膜保护剂

5 胃壁细胞分泌胃酸的过程： s

6 根据胃酸分泌机制： 1、抗胆碱能药 2、 H2-受体拮抗剂◆ 3、抗胃泌素药 4、质子泵抑制剂◆ 5、中和过量胃酸的抗酸药

7 H2-受体拮抗剂 一、药物发展 *

8 雷尼替丁 N H S C 3 O NO 2 呋喃类 法莫替丁 尼扎替丁 噻唑类

9 咪唑类（第一代）： 西咪替丁 H2-受体拮抗剂 呋喃类（第二代） ： 雷尼替丁 法莫替丁 尼扎替丁 噻唑类（第三代） ：

10 二、构效关系： N H S C 3 O NO 2 平面的“脒脲基团” 碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环 中间为易绕曲的四原子链

11 三、代表药物： 西咪替丁 Cimetidine 第一个上市的H2-受体拮抗剂，一问世很快就成为治疗溃疡病的首选药物。

12 与雌激素受体有亲和作用，长期应用男子乳腺发育，阳痿；女性溢乳。同时与其它药物合用时影响其它药物的代谢。
性质 ： 1. 呈弱碱性，稀矿酸中溶解； 2. 氰基在盐酸中水解生成胍； 3.Cu2+结合生成兰灰色沉淀； 4.经灼热，放出HS气体，使醋酸铅试纸显黑色。 副作用： 与雌激素受体有亲和作用，长期应用男子乳腺发育，阳痿；女性溢乳。同时与其它药物合用时影响其它药物的代谢。

13 合成：

14 雷尼替丁 Ranitidine 第二个上市的H2-受体拮抗剂 结构特点： 呋喃环代替了咪唑环

15 优点： 1.高效，速效，长效。 2.副作用小，无抗雄性激素作用。 理化性质： 本品经灼热，产生硫化氢气体，能使湿润的醋酸铅试纸显黑色。

16 质子泵抑制剂 H+／K+-ATP酶分布胃壁细胞表层，具有排出 氢离子、氯离子、重吸收钾离子的作用。表现为
向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不 断循环进行，因此H+／K+-ATP酶又称为质子泵。 质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与H2受 体不相同。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的 最后共同通道的H+／K+-ATP酶，与兴奋胃酸分 泌的类型、途径无关，可以治疗各种原因引起的 消化性溃疡。 并且作用最强、选择性高，副作用小。

17 一、药物发展

18 二、代表药物： 奥美拉唑 Omeprazole 结构特点： 苯并咪唑 吡啶环 亚磺酰基，S有旋光性

19 理化性质： 1.弱碱性 2.弱酸性 3.水溶液不稳定，对强酸不稳定。

20 作用机制： 奥美拉唑 螺环中间体 螺环中间体 螺环中间体 螺环中间体 螺环中间体 螺环中间体 次磺酸 次磺酸 次磺酸 次磺酸 次磺酸 次磺酸
H+ H+ 螺环中间体 螺环中间体 螺环中间体 螺环中间体 螺环中间体 螺环中间体 次磺酸 次磺酸 次磺酸 次磺酸 次磺酸 次磺酸 次磺酰胺－S －S －E 次磺酰胺－S －S －E 次磺酰胺－S －S －E 次磺酰胺－S －S －E 次磺酰胺－S －S －E HS － E HS － E HS － E 次磺酰胺 次磺酰胺 次磺酰胺 次磺酰胺

21 结构改造： 兰索拉唑 1. 均为不 可逆质 子泵抑 制剂， 该类药 物不易 长期连 续使用。 3. 泮托拉唑 2. Why

22 可逆的质子泵抑制剂的研发： SK&F96067 SCH32651

23 已发现一些化合物与H+/K+-ATP酶上的钾离子高亲和性部位作用，而抑制酶的活性。由于该类化合物与酶的结合不同Omeprazole类的二硫键结合，对酸的抑制作用可逆，称为可逆的质子泵抑制剂。

24 第二节 止吐药 (antiemetic) 抗组胺受体止吐药 抗乙酰胆碱受体止吐药 抗多巴胺受体止吐药 5－HT3受体拮抗剂 副作用较大

25 一、药物发展 昂丹司琼 格拉司琼 托烷司琼 止吐药 西沙必利 氯波必利 达佐必利 促动力药

26 代表药物 1 2 4 5 9 昂丹司琼 命名 结构特点: 3-位手性碳

27 合成路线

28 合成路线

29 Mannich反应（氨甲基化反应） 具有活泼H的化合物与甲醛及氨、伯胺、仲胺进行缩合，活泼H被氨甲基取代的反应，叫Mannich反应。生成的反应产物称为Mannich碱。

30 Mannich反应在有机合成中的用途 1、合成氨甲基化产物 2、Mannich碱可作为中间体，合成用一般方法难合成的化合物。
（1）消除反应——烯酮 Mannich碱不稳定，加热后易脱胺生成烯酮。

31 （2）消除加成反应—— β－碳上导入其它结构
烯酮与活泼亚甲基化合物进行Michael加成。 （3）氢解反应——比原有反应物多一个碳的产物

32 （4）置换反应——可被强的亲核试剂置换

33 其它止吐药 盐酸地芬尼多 1 命名

34 合成

35 合成

36 格氏反应 1、格氏试剂——有机卤代烃与金属Mg在无水乙醚中可生成 有机镁化合物。 2、格氏反应：指格氏试剂与醛、酮、酯等的加成反应。
3、格氏反应机理

37 格氏反应的应用 （1）甲醛 伯醇 （2）醛或甲酸酯 仲醇 （3）酮或酯 叔醇

38 马来酸硫乙拉嗪

39 第三节 促动力药 (prokinetics)
早期：甲氧氯普胺（多巴胺D2受体拮抗剂） 多潘立酮（外周多巴胺D2受体拮抗剂） 发展：比利类，如西沙比利

40 代表药物 甲氧氯普胺 1 1 5 2 4 命名 性质： （1）显色反应 （2）重氮化偶合反应

41 缺点：产生一些像女性泌乳，男性乳房发育，哮喘 发作等，但停止服药后， 副作用消失。
多潘立酮（又名吗丁啉） （1）对胃肠道多巴胺D2选择性高； 优点： （2）极性较大，不能通过血脑屏障，无锥体外 系 副反应； 缺点：产生一些像女性泌乳，男性乳房发育，哮喘 发作等，但停止服药后， 副作用消失。

42 总结 组胺H2受体拮抗剂：分类；构效关系；西咪替丁的结构、性质、合成。 质子泵抑制剂：奥美拉唑前药；作用机制。
止吐药：昂丹司琼的结构特点、合成；盐酸地芬尼多的命名、合成路线。 促动力药：代表药物；作用机制；甲氧氯普胺的性质。