药物化学.

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1 药物化学

2 第一节 药物化学的定义、研究内容和任务 一、药物化学的基本定义
药物化学——是一门发现与发明新药，合成化学药物，阐明药物化学性质，研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科。

3 二、药物化学的研究内容 药物化学 is now called Medicinal Chemistry, very seldom called Pharmaceutical Chemistry。 药物——具有治疗、诊断、预防、调节生理机能的物质。 化学药物——已知确切结构的单一化合物。

4 药物化学的研究内容: 1) SAR and QSAR 2)化学结构与理化性质的关系 3)药物与受体(酶,核酸)的相互作用 4)药物的代谢(药物的吸收，转运，分布和代谢) 5)新化学实体(New Chemical Entities, NCE)的创制。

5 （一）为有效利用现有药物提供理论基础。“临床药物化学”
三、药物化学的主要研究任务 （一）为有效利用现有药物提供理论基础。“临床药物化学” 研究药物的化学结构与理化性质的关系、药物的构效关系、药物稳定性方面的探讨。 如，光分解药物，光敏药物

6 （二） 为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺
（二）　为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺 “化学制药工艺学” 学习化学合成药物的生产工艺原理, 工艺路线的设计、选择、评价和革新，熟悉实验室研究方法和中试放大、生产工艺规程、安全生产技术、相关的环境保护知识及典型药物的工艺研究来深入学习相关的知识。

7 （三） 寻求优良新药，不断探索寻求新药的途径和方法
（三）　寻求优良新药，不断探索寻求新药的途径和方法 “新药设计” 创新药（第一任务） 生产化学药物（第二任务）

8 先导化合物(Lead compounds)
最初发现的具有特定生理活性和全新结构的化合物，可作为进行结构修饰的模板，通过构效关系、定量构效关系和三维定量构效关系研究，以获得预期药理作用的理想药物。 A lead is a representative of a compound series with sufficient potential (as measured by potency, selectivity, pharmacokinetics, physicochemical properties, novelty, and absence of toxicity) to progress to a full drug development program.

9 Lead discovery 天然生物活性物质 以生物化学为基础发现先导物 基于临床副作用观察产生先导物 基于生物转化发现先导物
药物合成的中间体作为先导物 组合化学的方法产生先导物 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 反义核苷酸 幸运及筛选发现的先导物

10 四、药物化学与其他学科的关系 相关学科在药物化学发展史上所起的作用
药物化学的建立是以近代化学和化学工业的建立为基础，而其发展则受益于生物化学!生物物理!理论有机化学及药理学的发展,特别是近年来分子生物学!分子药理学!量子生物化学取得的一系列成果,使人们对机体的认识从宏观进入到微观的分“子水平"在药物化学的发展史中,相关学科的影响是多方面的"

11 （一）化学 化学药物的出现是药物化学发展史上的一大进步,而化学药物之所以出现,又是由于染料化学和其他化学工业的发展 。
通过借鉴或直接应用有机化学结构理论和反应机理,可以很好地解释药物分子同体内生物大分子间的相互作用以及分析其构效关系"用量子化学的方法计算药物分子的轨道参数!能量和电荷密度,用物理化学和物理有机化学的方法分析能量过程和分子的轨道参数,这些都已成为药物分子的化学结构的重要表达方式

12 （二） 医学研究的基础科学 药理学!毒理学和药物代谢动力学对评价药物的活性!安全性和在体内的处置过程,提供了动物模型!
分子药理学和分子生物化学,则从分子水平上研究药物的作用与过程,解析药物与受体部位的相互作用。 生理学和病理学的研究提示了正常组织与器官同病态的组织器官之间的结构与功能的变化和差异,这种差异为合理地设计新药,尤其是研制具有特异性选择作用的新药,提供了依据。

13 （三）计算机技术 应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术进行计算机辅助药物设计,可将构效关系的研究和药物设计提高到新的水平 。
X-线结晶学!计算化学和计算机图形学相结合,可以反映药物分子与受体分子在三维空间中的相互位置和作用,为研究药物分子的药效构象!诱导契合和与受体作用的动态过程,提供了方便而直观的手段。

14 （四）现代生物技术 建立在分子生物学基础上的现代生物学技术在医药领域中的应用。
帮助人们从整体水平到分子水平的各个层次上认识机体的生理和病理本质,研究药物分子怎样与机体内的生物大分子相互作用。 随着受体学说的证实,药物作用的确切靶位日益明确,由此来指导药物的结构和功能研究,不仅帮助克服了化学模式的缺陷,而且为化学理论和技术在药学领域中的应用开辟了广阔的天地。

15 第二节 药物化学的历史与现状 一、药物化学的历史回顾 药物化学的起源 近现代的药物化学

16 （一）药物化学的 起源 炼丹术、炼金术对药物化学的贡献

17 中国的炼丹术 在中国的奴隶社会转入封建社会的时期，生产普遍获得了发展，其中酿造、制陶、采矿、冶金等工业都迅速发展起来。由于生产的发展，统治阶级不仅希望提高物质享受，而且希望长生不死。在这样的时代背景下，炼丹术就应运而生了。 据史书记载，早在公元前四世纪的战国时期，我国就有炼丹方士，秦、汉时，炼丹术得到进一步发展。秦始皇统一六国之后，曾派人到海上求仙人不死之药。汉武帝本人就热衷于神仙和长生不死之药。这时炼丹术兴起来了，不仅是寻找自然界的长生不死之药，而且要炼制长生不死之药。

18 到了东汉炼丹术得到进一步发展，出现了著名的炼丹术家魏伯阳，著书《周易参同契》以阐明长生不死之说。他说"巨胜（胡麻）尚延年，还丹可入口。金性不败朽，故为万物宝。术士取食之，寿命保长久"。继后，晋代炼丹述家陶弘景著书《真诰》。到了唐代，炼丹术跟道教结合起来而进入全盛时期，这时炼丹术家孙思邈，著作《丹房诀要》。这些炼丹术著作都有不少化学知识，据统计共有化学药物六十多种，还有许多关于化学变化的记载。

19 阿拉伯的炼金术 唐代的丝绸之路将中国的炼丹术带入阿拉伯帝国，与古希腊传来的炼金术相融合，从而形成了阿拉伯的炼金术。
伊斯兰炼金术继承了古代东方的炼金术传统，主要是以亚力山大为中心的赫尔墨斯神智学和中国的炼金术。穆斯林最早的炼金术是倭麦亚王子哈立德·伊本·叶基德。

20 欧洲的炼金术（alchemy） 西方的炼金术可追溯到希腊化时期，最早、最可靠的代表人物是佐息摩斯。大约生活在公元350至420年的佐息摩斯相信存在着一种物质，它能魔术般地使金属出现人所企望的变化。

21 炼金术的意义 炼金术经过现代科学证明是错误的。但作为近代化学的先驱在化学发展史上起到了一定的积极作用。通过炼金术，人们积累了化学操作的经验，发明了多种实验器具，认识了许多天然矿物。炼金术在欧洲成为近代化学产生和发展的基础 .

22 （二）近现代的药物化学 发现阶段(discovery) 发展阶段(development) 设计阶段(design)

23 1.发现阶段 19世纪，有机化学工业从无到有发展很快。人们在煤焦油中分离出苯、萘、蒽、甲苯、苯胺等一系列新的化合物。1856年，化学家帕金(W. H. Parkin ，英)以苯胺为原料合成了苯胺紫—第一个人工合成的染料。以后化学家又合成了一系列染料，发现了药物和香料。

24 19世纪发现的具有药效的生物碱有10余种 1817年，从吐根中提得吐根碱; 1818年，从番木鳖中得到番木鳖碱;
  1817年，从吐根中提得吐根碱;  1818年，从番木鳖中得到番木鳖碱;  1820年，从金鸡纳树皮中分离出奎宁、辛可宁;从秋水仙种子中分离出秋水仙碱 1821年，从咖啡豆中得到咖啡因; 1828年，从烟草中提取出尼古丁; 1832年，从鸦片中分离出那塞因与可待因; 1856年，从古柯树叶中得到古柯碱; 1871年，从山道年篙中得到山道年碱; 1885年，从麻黄中提取出麻黄素和伪麻黄素。                   

25 古柯碱 －苯佐卡因 －优卡因－ 普鲁卡因 1856年，从古柯树叶中得到古柯碱。
1865年，化学家洛逊(Lossen)将古柯碱完全水解，得到三种成分:爱康宁(托品环)、苯甲酸和甲醇。 1890年，化学家制得结构较为简单的对－氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)，发现也有局麻作用，此药被称作麻因。 1897年，化学家哈里斯(Harris)合成了优卡因，这是一种带有托品环的芳香酸酯类衍生物，发现其麻醉作用优于古柯碱。 化学家艾因霍恩在总结局麻药的化学结构时说:“所有的芳香酸酯都可能产生局麻作用” 1904年，他在芳香酸酯基团上引入二氨基，合成了优良的局麻药－普鲁卡因。 以上这一系列化学实验给化学家一种启示:药物分子中有一些特殊的结构，包括特殊基团，是发挥药效必需的，具有相同结构的物质会产生相同的治疗效应。

26 去痛片＝氨基比林＋非那西丁＋咖啡因＋苯巴比妥
1859年，化学家利用大量易得的苯酚十分便利地合成了水杨酸， 1875年发现了它的解热镇痛作用，但由于它对胃有强烈的刺激作用，因此被搁置了近20年，直到1893年，化学家将其制成阿司匹林，经过六年临床试验后大量生产。目前发现其有治疗心脏病的作用，并可以抗乳腺癌、肠癌。 1884年，化学家(L. Knorr)在研究奎宁时偶然合成了氨基比林，1886年，发现其有退热作用，其衍生物匹拉米洞于1893年在一个染料厂被合成出来。 1886年，发现染料中间体苯胺及乙酰苯胺(退热冰)有解热镇痛作用，1887年合成了其衍生物非那西丁. 去痛片＝氨基比林＋非那西丁＋咖啡因＋苯巴比妥

27 Paul Ehrlich 进一步发展了对受体结合理论，认为在哺乳动物细胞 中存在受体，药物与受体结合后才能发挥药效。
通过构效关系的研究发现扑疟奎、阿的平等合成抗疟药。 进一步发展了对受体结合理论，认为在哺乳动物细胞 中存在受体，药物与受体结合后才能发挥药效。

28 2.发展阶段 百浪多息 磺胺 磺胺嘧啶 复方磺胺甲恶唑片

29 甾体激素类药物如肾上腺皮质激素和性激素的广泛研究和应用,对调整内分泌失调起重要作用。
以青霉素为代表的抗生素的出现和半合成抗生素的研究、神经系统药物、心脑血管治疗药以及恶性肿瘤的化学治疗等都显示出很大的进步。 从药物化学的角度看,这一阶段的成就同有机化学的理论和实验技术的发展有密切的关系。

30 3.设计阶段 20世纪60年代至今在这期间，恶性肿瘤、心脑血管疾病和免疫性等疾病的药物研究与开发遇到了困难，按以前的方法与途径研究开发,成效并不令人满意。 物理化学和物理有机化学,生物化学和分子生物化学的发展,精密的分析测试技术如色谱法、放射免疫测定、质谱、核磁共振和X-线结晶学的进步,以及电子计算机的广泛应用,为阐明作用机理和深入解析构效关系准备了坚实的理论和强有力的实验技术,使药物化学的理论与药物设计的方法和技术不断地升华和完善 。

31 1964年Hansch和藤田以及Free-Wilson同时提出了定量构效关系的研究方法,成为药物化学发展的新的里程碑.
此外,用计算机辅助研究药物在体内的过程,从整体水平上为研究设计新药提供了新的方法和参数,体内微量内源性物质如花生四烯酸及其代谢物,以及受体激动剂和拮抗剂的设计与合成,离子通道的激动剂和阻滞剂的发现,前药原理和软药原理的广泛应用等,都在一定程度上把药物化学提到了新的水平。

32 前药原理和软药原理 前药：是指一些无药理活性的化合物，但是这些化合物在生物体内经过代谢的生物转化，被转化为有活性的药物。 如：百浪多息
硬药：是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。 软药是本身具有治疗作用的药物，在生物体内作用后常转变成无活性和无毒性的化合物。由于硬药不能发生代谢失活，因此很难从生物体内消除而产生不良反应，很少直接应用，常将其进行化学改造而制成软药后使用。

33 二、我国药物化学的发展现状 　　自改革开放以来，我国医药工业发展速度加快，以每年约20％的发展速度递增，医药工业总产值由1978年的64亿元增加到2000年的2330亿元。我国大中小规模的化学制药厂4 000余家，可以生产24大类原料药1400余种，制剂4000余种。我国的化学药物品种比较齐全，可满足临床需要，原料药出口在国际市场也占到了相当的比重。但与发达国家相比，我国的医药总产值还相当低，亟待发展。 

34 化学合成药物研究的现状  　①科研经费严重不足 医药工业规模太小，中小企业居多，大多企业无优势品种，生产利润低微，一般挣扎在盈亏平衡线上。因此根本无力创建自己的研发体系。大多数企业由于资金不足，连基本科研仪器也很难配齐，仪器落后，技术落后，根本不具备仿制国外专利药品的能力。  　② 科研人才水平低，创新人才匮乏 大专院校，科研院所和一些较大的医药企业尽管有自己的研发体系，也致力于合成新药的研究。但在化学合成药物的研究上，几乎全部走仿制国外专利药品（到期和未到期的）之路。

35 ③合成药物研究选题立项水平差，重复审报频率高 大多医药研究单位选题能力差，只要有某一研究单位在国内首家申报合成药物新品种，只要临床前的研究资料一上报，则有数家单位蜂拥而上，争先恐后申报，导致即使是仿制新药也是一上市就陷于残酷的竞争之中。  ④ 制剂研制水平低 剂型单一，技术落后，辅料品种数量和质量上远远落后于国外先进企业，竞争力差，难以进入国际市场。而先进国家的医药总产值则主要来源其制剂产品的全球销售。 

36 取得的成就 平阳霉素、创新霉素 牛胰岛素 联苯双脂 青蒿素

37 第三节 药物化学在新药研究与开发中的作用 世界制药工程是一个长盛不衰的朝阳产业。
一、新药研究与开发的现状 世界制药工程是一个长盛不衰的朝阳产业。 世界药品研究开发的年费用业已超过400亿美元，比1982年的54亿美元上升了8倍。 在近年上市的新产品种中，抗感染药物、心血管药物、中枢神经系统用药，抗癌药物占主导地位。

38 由于发现药物新分子本体的难度越来越大，世界各大制药公司药物研究机构均加大投资力度，借助于高新技术寻找新的药物新分子本体。（2000年60个新药的销售额达到930亿美元）
世界医药市场份额基本被发达国家瓜分。

39 二、新药研究方法和技术 组合化学与高通量筛选技术 计算机辅助药物分子技术 化学信息学和数据库检索技术 生物技术 合理药物设计
类似化合物结构修饰的新药模仿性创新 天然产物的结构改造

40 1.组合化学与高通量筛选技术

41 2.计算机辅助药物分子技术 计算机模拟已经成为继实验、理论之后的第三种研究手段，在科学的各个领域都得到了广泛的应用，并且发展迅速。药物设计与分子模拟也是如此，其总体趋势是计算精度越来越高，与实验结合日趋紧密。近年来，国内药物设计与分子模拟研究工作取得了长足的进展，其中，定量构效关系在药物研究中的应用广泛，已成为药物结构改造的一个有力工具；分子模拟研究发展较快，计算的方法多样化，模拟的时间、空间尺度也越来越接近真实体系，取得了一些水平较高的成果。

42 3.化学信息学和数据库检索技术 化学信息学:从各种信息资源中提取有用的数据，将数据转化为信息，再将信息转换成有效的知识，以加速新药先导化合物的发现和转化。 以计算机科学、网络与通讯技术为基础整合了众多领域。 涉及化学、化工、生物、材料、环境、能源、地球与空间资源、冶金等领域。

43 4.生物技术 生物技术在新药研究中的应用打破了有机合成药在医药工业中的霸主地位。
1982年基因工程生产的重组人胰岛素的批准上市标志着生物制药工业的重大突破。 随着人类基因大规模测序研究的完成，致病基因的分离、鉴定、及其结构功能的研究成为当前热门话题。

44 5.合理药物设计 合理药物设计：指依据生命科学研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用靶点，再参考其内源性配基或天然底物的化学结构特征来量体裁衣地设计药物分子。

45 6.类似化合物结构修饰的新药模仿性创新 Me-too药：药物作用于酶或受体，结构类似的药物，尤其带有相仿药效构象的化合物，应可与同一酶或受体作用，理应产生类似的药效。利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成果，在分析已知药物的化学结构的基础上，设计合成该药物的衍生物、结构类似物和结构相关化合物，并通过系统的药理学研究，所产生的新药与已知药物比较，具有活性高或活性类似等特点的新药称为“模仿（me－too）药”，有别于完全照抄他人化学结构的“仿制药”。

46 7.天然产物的结构改造 目前，从天然资源寻找先导化合物有加速的趋势，由于天然产物新颖的化学结构和独特的活性，为新药开发提供广阔的前景。

47 三、新药研究与开发过程 第一阶段：研究方针和发现有效的物质 第二阶段：临床前研究 第三阶段：临床研究 第四阶段：注册、上市和销售