結核病治療準則.

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1 結核病治療準則

2 　結核病的臨床表現千變萬化，初期發病時往往沒有明顯或特異性的症狀。然而，結核病不同於其他傳染病，正確的治療、迅速降低病人的傳染性並避免抗藥性菌株的發生，是結核病防治的重要基石。

3 肺結核不是不治之症，只要好好治療，現在的結核藥物很先進，可以治好95%以上的患者。
得到肺結核，一生豈不就完了？ 　肺結核不是不治之症，只要好好治療，現在的結核藥物很先進，可以治好95%以上的患者。

4 結核病的治療原則 多種有效的抗結核藥物合併使用 藥物須按規服用 治療期間須夠長 4

5 治療在結核桿菌病人的效果 Log cfu Weeks 多種有效藥物治療 混合族群 (感受性和抗藥性的) INH 抗藥性桿菌
　　　混合族群 (感受性和抗藥性的) 　　　INH 抗藥性桿菌 不夠有效的治療例如(INH單一處方) ，造成INH抗藥性菌株之崛起。 有效的複方藥物治療快速減菌量大(開放性)的病人。在開始的二週治療，結核菌的數量會從減少107 (107 是通常使用在一個痰液有桿菌且有空洞的肺結核病人的一個菌量數字) 到 104 (104 是相當於痰液抹片鏡檢最低能發現陽性的菌量)。 如此可大大地減低 (但不能完全根除) 傳播的可能。在二週後的進一步的治療是為了要殺死所有剩下的桿菌。 在所有患結核病的患者，有一小部份的桿菌是會對我們使用的每一種藥物都有抗藥性的。如果治療沒有合併二種具感受性的藥物的話，桿菌量大的開放性的病人可能會對更多的第一線藥物產生抗藥性。

6 非預期的單一藥物治療與抗藥性 Months of Rx 5 7 9 INH RIF EMB 痰抹片 + 痰培養 Susceptibility
ISTC Training Modules 2008 Months of Rx 5 7 9 INH RIF EMB 痰抹片 + 痰培養 Susceptibility R* R S* S 在這個假定的例子，一個病人開始只使用二個藥物治療，是一個明顯的錯誤。. 儘管在初期治療者仍未獲得藥敏結果, 而不知道結核菌會一開始就對 isoniazid具有抗藥性, 。 5 個月治療後，抹片鏡檢仍呈陽性, 並且結核菌開始對 rifampicin 呈現抗藥性, 因為當初對isoniazid具抗藥性,使得有一些結核菌不會被殺死,以致於 rifampicin 抗藥性菌株得以保留而進一步增生。而且治療者在此也沒發現這樣的現象。 因為抹片鏡檢持續陽性，治療者加上的ethambutol，這也是一個明顯的錯誤。在失敗的治療處方時，千萬不能只加入一個單一的藥物。 在治療九個月後，痰液仍呈現陽性。 這樣看來，這個病人就像是被單獨以ethambutol治療了四個月，然後抗藥性也因此而產生。 如果我們一開始即使用 isoniazid, rifampicin, ethambutol and pyrazinamide 這樣的處方治療前面二個月，那這個結果是可以被預防的 。 [互動的選項: 這是一個在治療結核病上相當重要的觀念，停下來作詢問有沒有需要溝通或澄清的事項。] * Results not known to clinician ISTC Training Modules 2008

7 治療的目標 結核病的化學治療在微生物學上的目標 殺死結核桿菌 (早期殺菌的效果) 預防抗藥性的產生
ISTC Training Modules 2008 結核病的化學治療在微生物學上的目標 殺死結核桿菌 (早期殺菌的效果) 預防抗藥性的產生 清除持續存在的結核菌以避免復發 (使無菌的效果) 先前的幻燈片已呈現出治療結核病在個人及公衛上的目的。 這張幻燈片主要是定義在微生物學上的治療目標。[請參見幻燈片內容] 抗結核病藥物是經由有效的方式來運作以完成這些目標，在以下的幻燈片內容會提及。 ISTC Training Modules 2008

8 Hypothetical Model of TB Chemotherapy
# Bacilli 1 2 3 4 5 6 A B C Bactericidal Activity and Sterilizing Effect Pop. A = Rapidly multiplying (caseous) Drug activities: INH>SM>RIF>EMB Pop. B = Slowly multiplying (acidic) Drug activities: PZA>>RIF>INH Pop. C = Sporadically multiplying Drug activities: RIF>>INH

9 Highest ++++ High +++ Intermediate ++ Low +
抗結核藥物的活性 ISTC Training Modules 2008 Drug 早期殺菌能力 避免抗藥性 滅菌效果 Isoniazid ++++ +++ ++ Rifampicin Pyrazinamide + Streptomycin Ethambutol 這個表顯示出第一線抗結核病藥物的相對能力活性 Isoniazid 有最強的早期殺菌效果，並且也能有效預防抗藥性產生。但是在滅菌效果的能力較差。 Rifampicin 有較弱的早期殺菌的效果但在使無菌的能力則比 isoniazid 強。 Pyrazinamide 算是只有使無菌的能力的藥物。 [注意: 對於預防抗藥性的產生是相對較差的藥物] Streptomycin 與 ethambutol在這三方面都有著中等效果。 Highest High Intermediate Low + ISTC Training Modules 2008

10 結核發病過程緩慢 陳 Ｘ Ｘ 50歲女性

11 結核發病過程緩慢 陳 Ｘ Ｘ 53歲女性

12 結核病完全治癒 陳 Ｘ Ｘ 53歲女性

13 抗結核藥物治療的演進 1944：Streptomycin(SM) 1949：合併使用 SM 及 PAS 1952：Isoniazid(H)
1960s：Rifampin(R) & Ethambutol(E) 1970s：9HR(E) 1980s：2HRZ(E)/4HR(E) 1990s：Directly Observed Therapy, Short-Course（DOTS）

14 結核病藥物介紹 一線藥物介紹 - Rifater（複合劑） 藥物劑量： 注意事項： 藥物可能之副作用： 一般劑量(體重50公斤以上者)，
　 每天5顆，一次服用。 ◎ 特殊情況，請依醫師指示服用。 注意事項： 藥品可能使尿液呈橘紅色，請不要擔心。 請依照醫師指示，不可隨意停藥。 藥物可能之副作用： 肝炎、腹部症候、過敏、血液學變化、周圍神經炎、高尿酸血症。 商品名：Rifater 簡　稱：RFT 藥品外觀：橘紅色圓形錠

15 結核病藥物介紹 一線藥物介紹- Rifinah （複合劑） 藥物劑量： 注意事項： 藥物可能之副作用：
體重50公斤以上者：300mg 每天2顆，一次服用。 體重50公斤以下者：150mg 每天3顆，一次服用。 ◎ 特殊情況，請依醫師指示服用。 注意事項： 藥品可能使尿液呈橘紅色。 避免將RFN300與RFN150併用，此用法INH劑量不足。 請依照醫師指示，不可隨意停藥。 藥物可能之副作用： 肝炎、腹部症候、過敏、血液學變化、周圍神經炎。 300mg 150mg 商品名：Rifinah 簡　稱：RFN 藥品外觀： 橘紅色橢圓形錠劑(300mg) 桃紅色圓形錠劑(150mg)

16 FDCs 的有利處 治療簡單化 供應簡單化 減少抗藥性 1 2 3 減少處方錯誤 增加病患順從性 降低監督必要性 預防單一投藥 藥物劑量正確
採購/儲藏/分發 高品質藥物

17 Pill Burdens Old people, polypharmacy Separate Drugs FDCs

18 FDCs 的不利處 1 副作用 2 價格 3 品質 4 劑量錯誤

19 結核病診治指引-第一線抗結核藥物 Key message: 說明目前CDC建議指引
行政院疾病管制局結核病診誌指引第四版 Mar2011, 表6-2

20 AKuriT 依體重使用之錠劑數 AKuriT-4, AKuriT-3的劑量組合, 與WHO建議劑量完全相符
Key message: AKuriT處方錠劑數, 不須調藥, 符合WHO建議劑量標準 - 表格用學名 不要用HRZE縮寫 AKuriT-4, AKuriT-3的劑量組合, 與WHO建議劑量完全相符 Bulletin of the World Health Organization, 2001, 79(1)

21 台灣目前上市的固定成分複方藥 AKuriT (AKT) 立剋核 Rifater (RFT) 衛肺特 Rifinah (RFN) 樂肺寧
Rina 利肺膠囊 GSK Sanofi 培力 4合1 3合1 150 300 2合1 單位：mg Isoniazid 75 80 100 Rifampin 120 PZA 400 - 250 − EMB 275 Key message: Rifater的劑量組合與WHO建議劑量不同

22 現行複方, 處方可能過量或劑量不足 以體重50公斤為例, Isoniazid有過量問題 mg Rifater4 劑量 使用劑量1(5錠）
CDC建議劑量1 WHO 建議劑量2 AKuriT-43 Isoniazid 80 400 300 (Max) 75 x 3 = 225 Rifampin 120 600 150 x 3 = 450 PZA 250 1250 1,000-1,250 400 x 3 = 1,200 EMB - 750-1,000 275 x 3 = 825 以體重70公斤病人為例, PZA劑量明顯不足 mg Rifater4 使用劑量1(5錠） CDC建議劑量1 WHO 建議劑量2 AKuriT-43 Isoniazid 80 400 300 (Max) 75 x 5 = 375 Rifampin 120 600 150 x 5 = 750 PZA 250 1250 1500 400 x 5 = 2,000 EMB - 1,200-1,600 275 x 5 = 1,375 Key message:現行複方, 處方可能過量或劑量不足 1. 行政院疾病管制局結核病診誌指引第四版 Mar AKuriT仿單 2. Bulletin of the World Health Organization, 2001, 79(1) Rifater仿單

23 結核病藥物介紹 一線藥物介紹-Isoniazid 藥物劑量： 注意事項： 藥物可能之副作用： 請依照醫師指示，不可隨意停藥。
一般劑量每天3顆，一次服用。 ◎ 特殊情況，請依醫師指示服用。 注意事項： 避免併服制酸劑(胃藥)，若需併服請至少錯開2小時。 請依照醫師指示，不可隨意停藥。 藥物可能之副作用： 肝炎、周圍神經炎、過敏。 INH會干擾結核菌脂質及核酸的合成，口服後吸收很快而且完全，對快速增殖 的結核菌特別有效，能在治療早期快速殺死細胞內外生長繁殖的結核菌（early bactericidal activity），對血腦屏障的穿透力良好，具有安全、便宜、易於投藥 等優點，是目前使用最廣泛的抗結核藥物。 (1). 肝炎：約10-20%的病人血中轉胺酶(transaminase)值會暫時輕微升高，多發 生於用藥後十週內，但也可能在治療中任何期間出現，通常不需停藥即會 恢復正常。嚴重肝炎發生率約 %，多出現在投藥後三個月內，發生 率和年齡有關：35歲以下約為0.3%、35-49歲1.2%、50-64歲2.3%，通常停 藥後即可恢復正常。 (2). 周邊神經炎：最常見的症狀為對稱性肢端麻木或刺痛感，發生率與劑量有 關，在每日5 mg/kg的劑量時並不常見。因INH會與pyridoxal phosphate競爭 apotryptophanase，高劑量使用可能引起pyridoxine缺乏，故孕婦或合併糖 尿病、尿毒症、癲癇，酗酒或營養不良之患者最好同時投予pyridoxine，一 般不建議常規使用pyridoxine (vitamin B6)。 68 (3). 其他較不常見的神經毒性包括痙攣、毒性腦病變、視神經炎及萎縮、記憶 障礙與毒性精神病症。 (4). 類狼瘡症候群 (Lupus-like syndrome); 發生率小於1%。 (5). 過敏性反應如發熱、皮疹、Stevens-Johnson syndrome、溶血性貧血、血管 炎、白血球偏低，及消化道反應等 商品名：Duracrin tab 簡　稱：INH 藥品外觀：白色橢圓形錠劑

24 結核病藥物介紹 一線藥物介紹- Rifampicin 藥物劑量： 注意事項： 藥物可能之副作用：
體重50公斤以上者：300mg 每天2顆，一次服用。 體重50公斤以下者：150mg 每天3顆，一次服用。 ◎ 特殊情況，請依醫師指示服用。 注意事項： 藥品可能使尿液呈橘紅色，請不要擔心。 請依照醫師指示，不可隨意停藥。 藥物可能之副作用： 肝炎、腹部症候、過敏、血液學變化。 150mg 300mg 商品名：Rifampicin 簡　稱：RIF/RMP 藥品外觀： 　暗紅色膠囊(300mg)/ 　藍/暗紅色雙色膠囊(150mg) 藥理作用：RMP屬於rifamycin類藥物，可抑制結核菌RNA-polymerase的活性， 具胞內胞外殺菌性，且對吞噬細胞具良好的穿透力，可在治療早期殺死細胞內 外的桿菌（early bactericidal activity）。RMP能穿透許多組織且達到相當高濃 度，腦膜炎時腦脊髓液中濃度會增加至血中濃度的12-25%。 RMP經由肝臟代 謝，一次給予600 mg劑量可以達到血中最高濃度約10μg/mL，並可在血中維持 2-4小時之久，為短程治療中最重要的藥物。 (1). RMP及其代謝產物呈橘紅色，服用RMP時排尿、眼淚、咳痰均會變成橘紅 色，需先告知病人。 (2). 食慾不振、噁心、嘔吐、胃痛、下痢、皮疹、肝炎。間歇治療時，若劑量 大於10 mg/kg，偶有血小板減少、感冒的症狀、溶血性貧血及急性腎衰竭 等副作用。 (3). RMP和INH合併使用時，較單獨使用時更易造成病人血中轉胺酶 (transaminase)值會暫時輕微升高，處理方式請見參閱本指引第四章。

25 結核病藥物介紹 一線藥物介紹-Ethambutol 藥物劑量： 注意事項： 藥物可能之副作用： 若有視力模糊情形請告訴醫師。
一般劑量每天2顆，一次服用。 ◎ 特殊情況，請依醫師指示服用。 注意事項： 若有視力模糊情形請告訴醫師。 請依照醫師指示，不可隨意停藥。 藥物可能之副作用： 視神經炎、過敏。 EMB可抑制結核菌蛋白質的合成和破壞細菌的代謝，因而阻斷細菌的增殖。主 要經腎臟排泄。CNS穿透力差。EMB雖僅有抑菌能力，但合併其他藥物使用時， 可避免結核菌產生抗藥性，尤其當有原發性INH抗藥存在時，合併使用EMB可 避免產生RMP抗藥菌株。為目前抗結核藥物中最常用的抑菌劑。 (1). 眼球後視神經炎(Retrobulbar neuritis)：EMB最常見的副作用，腎衰竭的病 人較易發生。與劑量有關，每日劑量小於15 mg/kg 時，其發生率小於1%。 症狀包括視力模糊、中央盲點(central scotoma)及紅綠色盲，可能發生於一 側亦可能發生於雙側。一旦發現視力減退，若立即停藥，可恢復視力，但 若未及時停藥，則可能發生不可逆反應，甚至繼續發生視神經萎縮或導致 障礙。故應預囑患者一旦發現視力有任何改變，須立即告知其主治醫師。 請臨床醫師依據該病人實際情況評估劑量，謹慎使用。 (2). 過敏性反應、皮膚炎、皮膚搔癢、關節痛、食慾不振、噁心、嘔吐、胃腸 不適、腹痛、發熱、全身倦怠、頭痛、頭暈，精神混亂定向力障礙及可能 有幻覺。 商品名：Myambutol 簡　稱：EMB 藥品外觀：灰色圓形錠劑

26 結核病藥物介紹 一線藥物介紹-Pyrazinamide 藥物劑量： 注意事項： 藥物可能之副作用： 一般劑量每天2-3顆，一次服用。
◎ 特殊情況，請依醫師指示服用。 注意事項： 請依照醫師指示，不可隨意停藥。 藥物可能之副作用： 肝炎、高尿酸血症、過敏。 藥理作用：PZA為nicotinamide類似物(analogs)，雖其殺菌能力不若INH或 RMP，但對巨噬細胞內酸性(pH5.5)環境中生長緩慢的結核菌最具殺菌力，組 織穿透力佳，具滅菌功能 (sterilizing activity)，在治療的前兩個月使用時效果 最佳，並能減少日後結核病的復發率，為現代短程治療中早期使用的主要藥物 之一。PZA經由肝臟代謝並由尿液排出，一次使用高劑量可維持血中最高濃度 2小時之久，但對Mycobacterium bovis及部份非結核分枝桿菌則沒有作用。 (1). 肝毒性：發生率約為2-20%，在高劑量(3 gm/day)較常發生，使用劑量小於 25 mg/kg，發生率低於5%，與INH及RMP同時使用會增加肝毒性的機會。 (2). 高尿酸血症：PZA會干擾尿酸代謝而導致高尿酸血症，一般人血清尿酸濃 度小於13 mg/dL時，無症狀時通常不需要藥物治療，也不需停止PZA使用。 痛風患者需注意痛風發作情形，或暫時停用PZA。若需長期使用PZA，可 考慮採用降尿酸藥Benzbromarone類藥物（如Urinorm）治療高尿酸血症。 (3). 多關節痛：偶而發生，以水楊酸劑(salicylates)或NSAIDs即可緩解。 (4). 血糖升高：糖尿病患須監測血糖值。 (5). 皮疹及胃腸不適亦曾發生。 商品名：Pyrazinamide 簡　稱：PZA 藥品外觀：白色圓形錠劑

27 結核病藥物介紹 二線藥物介紹- Streptomycin 藥物劑量： 注意事項： 藥物可能之副作用： 請依照醫師指示，不可隨意停藥。
注射針劑，由醫師處方決定。 注意事項： 腎功能不佳患者，需小心使用。 請依照醫師指示，不可隨意停藥。 藥物可能之副作用： 聽力、平衡功能損害、腎毒性、過敏、頭暈、耳鳴。 藥理作用：SM對細胞外的鹼性病灶中之結核菌具殺菌性，特別是空洞病灶， 適用於間歇性治療。主要經腎臟排泄，在老人、新生兒或腎功能不全者，其半 衰期會延長。SM不易通過血腦屏障，對結核性腦膜炎較差，但對浸潤型肺結 核、粟粒性結核等活動性肺結核療效較好。 (1). 常見的副作用為注射處疼痛、肌肉僵硬。 (2). 耳毒性（ototoxity）、暈眩、聽力或平衡障礙可能發生。 (3). 腎毒性偶亦發生，對腎功能障礙或同時使用其他腎毒性藥物之患者，會增 加其腎毒性的機會。 (4). 耳毒性或腎毒性較易發生在高齡病人，且與累積劑量及最高血中藥物濃度 有關。因此，用藥前最好先檢查一下聽力與平衡功能，除非不得已，累積 劑量最好不超過120 gm。 商品名：Streptomycin 簡　稱：SM 藥品外觀：白色粉末瓶裝

28 結核病人的定義 病人分類 定 義 新病人 不曾接受過結核藥物治療的病人 曾接受少於四週結核藥物治療的病人 復發病人
定　義 新病人 不曾接受過結核藥物治療的病人 曾接受少於四週結核藥物治療的病人 復發病人 曾接受一個完整療程之結核藥物治療，並經診療醫師宣告治癒，而再次細菌學陽性的病人。 失落再治病人 中斷治療二個月以上的新病人，及再治病人。 結核病診治指引第三版

29 結核病人的定義(續) 病人分類 失敗再治病人 多重抗藥病人 慢性病人 治療4個月後痰結核菌培養陽性的新病人。
定　義 失敗再治病人 治療4個月後痰結核菌培養陽性的新病人。 治療5個月後痰耐酸菌塗片陽性的新病人。 治療前痰細菌學陰性、治療2個月後變成痰細菌學陽性的新病人。 多重抗藥病人 曾藥敏試驗顯示至少對INH及RMP抗藥的病人。 慢性病人 在積極接受完整之二線藥物治療後依　 　然痰陽性的病人。 對大多數一線二線藥物抗藥，致無法 　選用足夠有效藥物治療的病人。 因身體其他狀況不能用藥的病人。 結核病診治指引第三版

30 ◎新案(new case)：不曾接受過抗結核藥治療或曾接受少於四週抗結核藥治療之病人。
結核病初次治療 標準治療 2HRZE/4HRE 每日一次口服 前 2 個月 INH+RMP+PZA+EMB 後 4 個月 INH+RMP+EMB 若INH及RMP均為sensitive，則可停用EMB。 成人劑量 Isoniazid (INH) 5mg /kg/d Rifampin (RMP) 10mg /kg/d Pyrazinamide (PZA) 30mg /kg/d Ethambutol (EMB) 15mg /kg/d ◎新案(new case)：不曾接受過抗結核藥治療或曾接受少於四週抗結核藥治療之病人。 30

31 Fixed Drug Combination
Rifater (each tab) INH 80mg RMP 120mg PZA 250mg 　≥ 50kg 每日5錠 　 體重每減10kg 減1錠 Rifater (RFT) + EMB Rifinah (RFN) + EMB Rifinah300 (each tab) RMP 300mg + INH 150mg Rifinah150 (each tab) RMP 150mg + INH 100mg 　≥ 50kg RFN 300 每日2錠 　< 50kg RFN 150 每日3錠

32 肺外結核 肺外結核較難診斷，一方面是較少見(在台灣，肺內與肺外的比例是9：1)，另一方面是疾病部位較難評估，常須手術才能獲取病灶標本；另外，病變處的細菌較少，較難獲得細菌學證據。 肺外結核的治療基本上與肺結核的治療相同，唯一的差別是治療期間是否延長。美國胸腔學會2003年的結核病治療指引也修改為結核性腦膜炎採用十二個月的治療，其餘的肺外結核可採用六到九個月的治療。

33 肺外結核之治療 治療的藥物採用INH，RMP，PZA和EMB用兩個月，然後改成INH、RMP 四到七個月。如果無法使用PZA，則整個療程須延長為九個月 台灣的INH初發性抗藥性偏高(約為10%)，因此台灣的學者會建議整個療程都使用EMB，治療期間必須特別注意視力之變化。

34 送藥到手 服藥入口 嚥下再走 TB

35 治療中監測 (1) 痰塗片陽性病患應每月驗痰直到痰陰轉 初痰培養陽性病患應執行藥物敏感測試
按時回診(至少每月一次) ，確定服藥順從性及監測副作用。 定期追蹤CXR

36 治療中監測 (2) 評估副作用 治療前檢查 治療間檢查 Visual acuity, color visoin 症狀評估
AST，ALT，Bil，UA，CBC，Cr，BUN，VA，color vision，體重。 治療間檢查 AST，ALT，Bilirubin，UA 治療後2週，1月，2月 Visual acuity, color visoin 每次回診 症狀評估 每次回診, 疑異狀時須進行相關檢驗、會診。

37 治療時應注意事項 第一線藥物治療時應一起服用，儘量避免將劑量分開服用。
固定成分的劑型（複方）服用上較個別單一劑型更容易，也可減少服藥錯誤及減少抗藥性。

38 療效評估 對於所有的病患在治療二個月後都必須再驗痰一次，大約有80%對藥物敏感的病患而言，在二個月內痰液會陰轉 。
當病患一開始胸部X光顯示有開洞及二個月時痰液培養仍為陽性時，此時復發率為 5-6 %，相對於兩危險因子都沒有時復發率只有 2 %。

39 何謂完治 整個療程完成治療，較正確的方式是計算其服用的總量，而非只是用藥的期間。
若配合實施都治計劃（DOTS），使用一周至少5天由關懷員親自給藥(或到點)的方式，其餘2天可由病人自行服藥，初次治療約需6~9個月

40 病人治療成果 (Treatment outcome)
治癒（Sputum negative, cured） 病人於治療過程中至少一次痰陰性且最後一個月之治療時痰陰性。 完治（Sputum examination not done, treatment completed） 病人已完成治療但其痰檢驗無法歸類為治癒或治療失敗。 失敗（Sputum positive, failure） 新病人於治療第五個月依然痰陽性、再治病人於治療最後依然痰陽 　 性，或者治療前痰陰性、治療二個月後變成痰塗片或培養陽性的病 　 人。 死亡（Died） 病人於治療過程中因任何死因死亡。 失落（Defaulted） 連續中斷治療兩個月以上、或在評估治療結果時仍在治療中《登記季 　（Quarter）後12個月》。 遷出（Transferred） 病人轉到其他單位治療且其治療結果不詳。

41 ISTC Training Modules 2008 謝謝您的聆聽 41