冠心病抗血小板治疗的 现状与未来.

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1 冠心病抗血小板治疗的 现状与未来

2 冠心病严重威胁全人类健康 全球死亡原因排序 2004年 2030年 1 缺血性心脏病 2 脑血管病 3 气管、支气管、肺癌 交通意外
慢性阻塞性肺疾病 缺血性心脏病 脑血管病 下呼吸道感染 腹泻病 艾滋病 肺结核 早产、低出生体重 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 胃癌 高血压性心脏病 糖尿病 deaths from cardiovascular As populations age in middle- and low-income countries over the next 25 years, the proportion of deaths due to noncommunicable diseases will rise signficantly. Globally, deaths from cancer will increase from 7.4 million in to 11.8 million in 2030, and deaths from cardiovascular diseases will rise from 17.1 million to 23.4 million in the same period. Deaths due to road trafi c accidents will increase from 1.3 million in 2004 to 2.4 million in 2030, primarily owing to increased motor vehicle ownership and use associated with economic growth in low- and middle-income countries. By 2030, deaths due to cancer, cardiovascular diseases and trafi c accidents will collectively account for 56% of the projected 67 million deaths due to all causes. This increase in deaths from noncommunicable diseases will be accompanied by large declines in mortality for the main communicable, maternal, perinatal and nutritional causes, including HIV infection, tuberculosis and malaria. However, deaths worldwide from HIV/AIDS are expected to rise from 2.2 million in 2008 to a maximum of 2.4 million in 2012 before declining to 1.2 million in 2030 World Health Statistics 2008

3 中国冠心病死亡例数位列世界第二 全球前三大国 俄罗斯：674881 中 国： 702925 印 度：1531543
中 国： 印 度： 印度、中国和俄罗斯是世界上冠心病死亡人口最多的3个国家。其中，中国的冠心病死亡人口总数列世界第二 2002年WHO心血管疾病调查数据

4 中国冠心病死亡呈明显上升趋势 1200000 1000000 CHD年死亡人数 800000 600000 400000 200000
BMC Public Health 2008, 8:394

5 冠心病的发病机制 动脉粥样硬化血栓形成过程 内皮功能障碍 发生进展的主要原因： 脂质聚集 平滑肌 和胶原 血栓形成, 血肿 泡沫 细胞 脂质
条纹 间质 损害 粥样 斑块 纤维化 斑块 多重损伤 / 破裂 This graphic illustrates the history of plaque formation. Early lesions in the form of isolated macrophage foam cells may occur in infancy. Lipid accumulation can then lead to a fatty streak. Next, lipids accumulate in the extracellular space within the vessel wall. After age 30, an atheroma or visible lipid core may develop. Note that at this point, plaque growth is marked primarily by lipid accumulation. From age 40 on, we can see more fibrous plaques, which depend on the growth of a matrix of smooth muscle cells and collagen over the atheromatous core. Finally, if unstable, plaques may erode or rupture. Once the contents of the plaque are exposed to blood, platelet activation and thrombosis may occur. Stary, et al. Circulation. 1995;92: 内皮功能障碍 从第1个10年 从第3个10年 从第4个10年 发生进展的主要原因： 脂质聚集 平滑肌 和胶原 血栓形成, 血肿 Circulation. 1995; 92:

6 抗血小板是抗栓治疗最重要的手段之一 抗血小板 － 动脉粥样硬化斑块破裂 纤溶 ＋ － 抗凝 血小板黏附激活、聚集 纤溶酶 血细胞 血栓
纤维蛋白降解 动脉粥样硬化斑块破裂后激活血小板的黏附和聚集，同时激活凝血瀑布，形成血栓。血栓又可以激活纤溶系统。因此抗栓药物包括抗血小板药物和抗凝药物和纤溶剂 There are many drugs that disrupt the mechanisms involved in the formation of thrombi (blood clots) and that can be used in the prevention and treatment of thrombotic disease. As shown in this slide, there are three major classes of antithrombotic drug. Antiplatelet agents inhibit platelet activity. They achieve this by preventing either the activation or aggregation of platelets. Low-dose acetylsalicylic acid is in this group of agents. Anticoagulant agents inhibit the action of clotting factors in the coagulation cascade—a series of enzymes and cofactors that trigger the formation of a thrombus. Fibrinolytic agents help to dissolve thrombi by breaking down fibrin, which is integral to the structure of a thrombus. They are also commonly referred to as thrombolytic agents. 纤维蛋白交联 纤维蛋白 凝血瀑布激活 － 纤维蛋白原 抗凝

7 主要抗血小板治疗药物 凝血酶 ADP TXA2 肾上腺素 胶原 PAF 5-羟色胺 氯吡格雷 阿司匹林 腺苷 前列环素 GP IIb/IIIa 血小板表面有很多受体与血小板的激活有关，这些受体与相应的配体结合激活一系列的细胞内信号传导途径，并最终引起血小板表面的糖蛋白IIb/IIIa复合物的转化，使之能与纤维蛋白原结合，使临近的血小板发生聚集。抗血小板治疗就是阻断血小板聚集过程中的各个靶点。 潘生丁 AMP 摄取 纤维蛋白原 GP IIb/IIIa GP IIb/IIIa拮抗剂 ADP 血小板

8 冠心病患者服用阿司匹林可获益 循证医学的大量研究显示，阿司匹林应用于急性心肌梗死、稳定和不稳定型心绞痛以及冠脉血管重建（PCI及CABG）均可使患者受益。 现已明确，冠心病患者应用阿司匹林可以减少心肌梗死的危险。对于冠心病的高危人群，阿司匹林可以减少发展为症状性冠心病的风险。 循证医学的大量研究显示，阿司匹林应用于急性心肌梗死、稳定和不稳定型心绞痛以及冠脉血管重建（PCI及CABG）均可使患者受益。 现已明确，冠心病患者应用阿司匹林可以减少心肌梗死的危险。对于冠心病的高危人群，阿司匹林可以减少发展为症状性冠心病的风险。

9 ISIS-2研究： 阿司匹林显著降低MI患者死亡率
9.4% 11.8% P < 死亡率% 阿司匹林组 安慰剂组 死亡率 降低23% 国际MI生存研究－2（Second International Study of Infarct Survival ISIS－2） 入选了发病24小时内的17187例病人，给予肠溶阿司匹林162.5 mg/d，口服1个月，5周时治疗组血管性死亡率显著低于安慰剂组，危险降低23%，随访15个月，两组仍有显著差异，治疗组的总死亡率也明显下降。 背景资料： Second International Study of Infarct Survival 国际心肌梗塞生存研究－2 【研究者】 （a） ISIS-2 collaborative group （b） Bourke JP, Young AA, Richards DAB, Uther JB 【研究题目】 （a） Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2 （b） Reduction in incidence of inducible ventricular tachycardia after myocardial infarction by treatment with streptokinase during infarct evolution （a） 17187名可疑急性心肌梗塞患者中静脉内应用链激酶、口服阿司匹林、两药联用、或二者均不用的随机试验：ISIS-2 （b） 在心肌梗塞过程中应用链激酶治疗降低梗塞后诱导性室性心动过速的发生率 【研究疾病】 急性心肌梗塞 【研究目的】 评估静脉内应用链激酶和口服阿司匹林中的两者之一、或联合用药对可疑急性心肌梗塞患者的疗效 【研究设计】 随机、双盲、安慰剂对照 【随访】 最长34个月（中位数时间：15个月） 【患者】 17187名患者，年龄不限。可疑急性心肌梗塞发作时间不超过24小时（中位数为5小时） 【治疗方案】 链激酶，1.5 × 106 U静滴1小时以上，和/或阿司匹林，162.5mg/ 天，口服1个月，或安慰剂治疗 【合并治疗】 医生可选择任何合理的其它治疗 【研究结果】 单用链激酶或单用阿司匹林均使5周血管性死亡减少。链激酶组有791人死亡（9.2%），安慰剂组有1029人（12.0%）死亡（死亡率降低25% ，SD＝4，2p < ）；阿司匹林组有804例患者死亡（9.4%），安慰剂组有1016例患者（11.8%）死亡（死亡率降低23% ，SD＝4，2p < ）。链激酶加阿司匹林组有343例血管性死亡（8. 0%），安慰剂组有568人（13.2%）死亡（死亡率降低42% ，SD＝5，95%CI，34－50%）。链激酶引发需输血治疗方能挽救的出血性并发症（链激酶组0.5% vs安慰剂组0.2%），但脑卒中的发生率偏低（0.6% vs 0.8%）。阿司匹林显著降低非致死性再梗塞（阿司匹林组1.0% vs安慰剂组2.0%）和非致死性脑卒中的发生率（0.3% vs 0.6%）。 入选了发病24小时内的17187例病人，随机分成 阿司匹林组（n=8587例）；安慰剂组（n=8600例）。 给予肠溶阿司匹林162.5 mg/d，口服1个月，5周时治疗组血管性死亡率显著低于安慰剂组， 危险降低23%，随访15个月，两组仍有显著差异，治疗组的总死亡率也明显下降。 Lancet 1988;ii:349-60

10 阿司匹林显著降低 NSTE ACS患者的死亡或心梗发生率
4个随机研究的荟萃分析： 死亡/心梗相对降低 53％ European Heart Journal (2007) 28, 1598–1660

11 指南对STE-MI患者使用阿司匹林的推荐
AHA/ACC2007 STE-ACS指南 不论STEMI患者是否采用溶拴治疗进行再灌注治疗，都应该在阿司匹林的基础上每天联合口服氯吡格雷75mg。 ESC2008 STEMI指南 若无过敏反应，推荐阿司匹林（75-100mg/d）终身服用（1A级） ACCP8指南 对于急性STEMI患者，无论是否行溶栓治疗，推荐医务人员在进行初步检查后给予阿司匹林(160~325mg口服)(1A级)，随后长期治疗(75~162mg/d口服)(1A级)。

12 指南对NSTE-ACS使用阿司匹林的推荐
AHA/ACC2007 NSTE-ACS指南 患者应尽早服用阿司匹林75-162mg/天，如无禁忌，应长期服用 ESC2007 NSTE-ACS指南 如无禁忌，所有患者都应服用阿司匹林，起始负荷剂量 mg (非肠溶) ，长期维持剂量为75–100mg ACC/AHA2007不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死治疗指南： UA/NSTEMI患者到达医院后应尽快给予阿司匹林，并长期应用（证据级别：A）。 ACCP8指南 对于NSTE ACS患者，建议每日给予阿司匹林（75 – 100 mg）。【推荐等级：1A级】 12

13 针对冠心病和卒中患者 —— 75mg氯吡格雷 的疗效与325mg阿司匹林无差异
CAPRIE研究： 针对冠心病和卒中患者 —— 75mg氯吡格雷 的疗效与325mg阿司匹林无差异 缺血性卒中 心肌梗死 外周血管疾病 所有患者 氯吡格雷上市以来没有急性缺血性卒中的试验结果（2006年启动的CASTIA研究预计2008－2009结束，对照研究阿司匹林与阿司匹林＋氯吡格雷对脑梗死急性期疗效），因此缺乏在急性卒中应用的疗效与安全性资料。CAPRIE研究是迄今为止唯一一个将阿司匹林和氯吡格雷直接进行比较的研究。CAPRIE共入选19, 000余例临床确诊的缺血性卒中、MI或有症状的动脉粥样硬化性外周血管疾病（PAD）患者，为多中心、前瞻性、随机双盲研究。入选患者被随机分为两组，分别服用阿司匹林325 mg/日或氯吡格雷75 mg/日，平均随访36月。主要终点为缺血性脑卒中、MI或心脑血管死亡的复合终点。结果显示针对脑梗死亚组，氯吡格雷与阿司匹林的疗效无差异，氯吡格雷优势在于PAD患者。 CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) subgroup analysis showed the overall statistical significance was attributed to benefits observed in patients with peripheral arterial disease (p=0.0028). The benefit of clopidogrel in patients with previous ischemic stroke (IS) or myocardial infarction (MI) was not significantly greater (IS, p=0.26; MI, p=0.66). In the subgroup of patients with MI at entry into the study, the findings favored LD-ASA; the incidence of IS, MI, or vascular death was higher with clopidogrel therapy than with LD-ASA (5.03% vs 4.84%; relative risk reduction 3.7%; p=0.66). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329–39. 相对风险降低 (%) -40 -30 -20 -10 10 20 30 40 有利于阿司匹林 有利于氯吡格雷 N=19185，阿司匹林325mg/天 vs.氯吡格雷 75mg/天，1-3年 Lancet 1996;348:1329–39.

14 权威指南指出：氯吡格雷疗效可能被高估 2006ESC稳定性冠心病指南 ACCP8脑梗死抗栓共识 1
由于阿司匹林剂量（325mg）并不是其最佳疗效剂量(75-150mg)，CAPRIE研究中氯吡格雷的疗效可能被高估。 2 ACCP8脑梗死抗栓共识 ESC2006指南指出CAPRIE实验设计问题 CAPRIE研究中针对卒中患者氯吡格雷的疗效与阿司匹林无差异， 且小剂量阿司匹林更安全

15 阿司匹林+氯吡格雷双联治疗 亦可有效治疗STEMI
阿司匹林+氯吡格雷双联治疗的循证支持 COMMIT/CCS-21 与CLARITY-TIMI282 研究证明： 阿司匹林和氯吡格雷的双联治疗可以更有效治疗ST段抬高的心梗（STE-MI）。 近年来，人们发现，阿司匹林+氯吡格雷的双联治疗亦可有效治疗STEMI。主要的支持研究为COMMIT/CCS-21 与CLARITY-TIMI282 研究。 1. Lancet 2005; 366: 1607–21 2. N Engl J Med 2005;352:

16 双联治疗研究本质分析： 以阿司匹林为基础，短期加用氯吡格雷
分析【1】 COMMIT/CCS-2研究与CLARITY-TIMI28研究都是以阿司匹林为基础的，双联治疗对STE-MI有效依旧说明了阿司匹林是防治心脑血管疾病的基石。 分析【2】 COMMIT/CCS-2研究中，氯吡格雷治疗时间为2-3周；而CLARITY-TIMI28研究中，氯吡格雷的治疗时间为30天，二者均为短期用药。

17 CHARISMA研究： 阿司匹林和氯吡格雷+阿司匹林主要终点无差异
阿司匹林单药组 8 P = 0.22 阿司匹林＋氯吡格雷组 6 累计事件发生率 (%) 4 疗效主要终点： 心肌梗死、卒中、心血管死亡 2 从CHARISMA研究，我们来看看阿司匹林+氯吡格雷的长期疗效。 CHARISMA研究证实：阿司匹林和氯吡格雷+阿司匹林主要终点（包括心肌梗死、卒中、心血管死亡）无差异。 The primary efficacy endpoint in CHARISMA was a cluster of the first occurrence of fatal or nonfatal MI, or fatal or nonfatal stroke (of any cause), or cardiovascular death (including haemorrhagic death) With a median of 28 months of follow-up, the primary event rate was 6.8% in the clopidogrel plus aspirin arm and 7.3% in the placebo plus aspirin arm (p=0.22, relative risk [RR] 0.93, 95% confidence interval [CI] 0.83, 1.05) (Figure 1). This reduction was not statistically significant (p=0.217) 1 The yearly primary outcome events rates were 3.12% and 3.36% for clopidogrel plus ASA vs. placebo plus ASA, respectively Clopidogrel plus ASA prevented 39 primary events overall during the study follow-up1 The Kaplan-Meier curve of the primary endpoint shows that the curves separate very early after randomization, and continue diverging over time, which indicates a continuous trend in favor of the clopidogrel and ASA treatment arm. 1 Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. 2006, in press. 6 12 18 24 30 随机化后时间（月） N Engl J Med 2006;354:

18 CHARISMA研究： 氯吡格雷+阿司匹林组的出血风险显著高于阿司匹林组
安全终点 n (%) 氯吡格雷+ 阿司匹林 (n=7802) 安慰剂+ 阿司匹林 (n=7801) P 严重出血 130 (1.7) 104 (1.3) 0.09 致死性出血 26 (0.3) 17 (0.2) 0.17 中度出血 164 (2.1) 101 (1.3) <0.001 氯吡格雷+阿司匹林组的出血风险显著高于阿司匹林单用，尤其是在中度出血方面。 中度出血：需要输血治疗，但尚未到达重度出血程度 严重出血：致命性出血，颅内出血，或导致血流动力学障碍、需要补充容量、强心或手术治疗的出血 N Engl J Med 2006;354:

19 现有研究只支持 短期加用氯吡格雷进行急性期双联治疗
对于未接受支架的STEMI患者，现有的研究证据只支持短期双联治疗（约1-2周）。 尽管已有指南更新考虑延长氯吡格雷至1年，但是，对此类患者双联治疗的长期使用尚未明确。 J Am Board Fam Med 2009;22:51–56.

20 PCI术后并非高枕无忧 裸金属支架（BMS） 再狭窄 药物洗脱支架（DES） 术后栓塞 NEJM. 2007;256:

21 阿司匹林+氯吡格雷双联治疗 可明显减少PCI术后不良事件的发生率 减少主要冠脉事件风险 不减少全因死亡 减少MI风险 不增加主要 出血风险
Am J Cardiol 2008;101:960 –966

22 RACS研究： 双联疗法明显减少BMS术后6个月不良事件
双联治疗180天 事件发生率% 8.7% 双联治疗30天 P=0.054 5.0% 5.4% P=0.010 Long-Term Versus Short -Term Clopidogrel Therapy in Patients Undergoing Coronary Stenting (from the Randomized Argentine Clopidogrel Stent [RACS]Trial) 冠状动脉支架术后长期和短期氯吡格雷治疗的对比研究——阿根廷支架术后应用氯吡格雷随机试验（RACS） 摘要       冠状动脉支架术后对氯吡格雷治疗的理想时间仍存在争议，阿根廷支架术后应用氯吡格雷随机试验（RACS）是一个前瞻性、随机、非盲法试验，入选了1,004例PCI治疗患者，置入裸金属支架后随机分为氯吡格雷30天组和氯吡格雷180天组，同时两组都应用阿司匹林。入选者包括ST段抬高心肌梗死、急性冠脉综合征和稳定性心绞痛患者。主要终点是180天死亡、心肌梗死和卒中的联合终点。两组患者年龄、性别、病史、危险因素和糖尿病比例等基线临床特征均无显著性差异，其中急性冠脉综合征为72%，心肌梗死为15%。出院和30天随访时两组患者死亡率、心肌梗死和卒中发生率均无显著性差异，但是在30~180天期间氯吡格雷180天组的死亡、心肌梗死和卒中的主要复合终点显著降低（4.99% vs. 1.74%，P＝0.010，相对危险降低了65%），两组的总出血事件无显著性差异（0.64％ vs. 1.52％，P＝0.34）。总之在成功置入裸金属支架后，和氯吡格雷维持治疗30天相比，氯吡格雷维持治疗6个月有进一步降低不良事件的趋势。 方法和结果       阿根廷18个研究单位的符合标准的行择期或急诊PCI 的病例入选了此项研究，入选标准包括年龄≥18岁、有心肌缺血症状并有缺血的客观证据，目测大于2.5mm的自身冠状动脉靶病变狭窄程度大于50%，成功置入至少一个支架，24小时内无严重并发症。排除标准包括：阿司匹林或氯吡格雷过敏或有禁忌证；长期氯吡格雷治疗者；7天内曾应用除阿司匹林外的其他非甾体抗炎药；7天内曾应用GP Ⅱb/Ⅲa 治疗；支架内再狭窄或静脉桥血管病变；12个月内患有卒中或短暂脑缺血发作；凝血功能异常；拒绝可能必需的输血；6个月内有严重出血；预期寿命小于1年；参加了其他试验；需要用华法令治疗；3个月内曾行PCI或CABG。没有绝经的女性如果PCI术前7天妊娠实验阴性也可以入选。       研究期间共完成了10,344例PCI，9,340例被排除，原因1,532例PCI 前应用氯吡格雷治疗，1,336例拒绝参加，803例参加了其他研究，579例7天内接受GP Ⅱb/Ⅲa 治疗，523例需要长期非甾体类抗炎药或华法令治疗，4,567例为其他原因，其中最常见的是不能配合完成随访和调查。所有患者签署知情同意书，研究获得每个参加单位研究调查部门的批准。       在完成支架置入术后，采用互联网计算机随机分组的方法将患者分为30天或180天氯吡格雷治疗组，同时应用阿司匹林治疗，剂量由其医生决定（75~325mg）。研究为非盲法，未设安慰剂对照。30天后180天氯吡格雷治疗的患者以公开标签的方式继续治疗。       两组患者在PCI 术前或手术开始即可口服300mg的负荷量氯吡格雷，所有患者都用阿司匹林，17%的患者用GP Ⅱb/Ⅲa （替若非班32%，依替八肽 17%，阿惜单抗 50%），应用比例两组相似。       研究主要终点是6个月全因死亡、心肌梗死和卒中的复合终点，次要终点是6个月死亡、心肌梗死、卒中和靶血管再血管化复合终点，其他终点包括复合终点的组成部分、心血管死亡、6个月出血和氯吡格雷胃肠道副作用。       心血管死亡的定义是明确的心血管原因的死亡（包括出血）或不明原因死亡；Q波心肌梗死定义为连续的导联新出现≥0.04s 或深度超过1/4 R波幅度的Q波。围手术期非Q波心肌梗死定义为CK 或CK-MB 增加超过正常值的3倍，或者对于术前CK和CK-MB升高的患者术后比术前水平增加超过50%。在择期CABG的患者中术后MI定义为CK 或CK-MB 增加超过正常值的5倍。卒中定义为新发神经功能障碍持续超过12小时，并进一步分为出血性和缺血性卒中或不确定原因者。急诊靶血管再血管化定义为术后24小时内靶血管PCI 或CABG；即使没有正发生的心肌缺血，因急性心肌梗死或不稳定性心绞痛1周内行再次PCI或CABG；或最后一次缺血发作24小时内行PCI 或 CABG。再血管化定义为任何冠状动脉的PCI或CABG 或周围血管的再血管化手术。出血定义则采用心肌梗死溶栓出血标准定义为严重、轻度或不明显出血，严重出血定义为颅内出血、血红蛋白降低超过5mg/dl的出血。出血达到了严重出血标准但和手术操作有关的应区别对待。       与设定的对照组死亡、心肌梗死或卒中23.4％的发生率相比，氯吡格雷180天治疗组上述事件发生率为18.5%（可信水平95%，效力80% ，需要2,230例患者）。RACS-1中30天氯吡格雷6个月事件发生率估计很大程度上是根据PCI-CURE 中9个月事件发生率，该研究中患者置入支架后也仅用30天氯吡格雷，术后近9个月随访期间不良事件率是21.7%。我们估计6个月事件可能会稍高（23.4%），因为我们也入选了ST 段抬高型心肌梗死，终点也包括卒中、死亡（是全因死亡而不仅是心血管死亡）。       在研究实施中CREDO研究结果发表，证实PCI术后氯吡格雷治疗有显著益处。另外研究期间药物洗脱支架在阿根廷的应用也日益增加，因此出于患者安全性角度的考虑，在1,004例患者随机入选后进行了对治疗组患者的不良事件进行了盲法的回顾。当时在分析895例患者的结果时发现一组患者的不良事件率显著低于另一组，因此研究入选被终止。       Student t 检验被用来分析2个连续变量组间差异，方差分析检验二元变量，计算机绘制Kaplan-Meier生存曲线并用Cox检验比较。数据被描述为mean ± SD，P <0.05，有显著性差异。所有分析都在专用统计软件上完成。1、3、6个月时以电话的形式进行随访，向医生和病人提问其主要终点和次要终点事件，收集患者不良事件或再次住院的病例资料。       2002年4月~2003年8月共入选了1004例患者，两组基线临床特征见（表1），PCI 前平均氯吡格雷治疗时间为3.3±2.1h，平均范围是1~6小时。两组预先治疗时间相似（30天组和180天组分别是3.24h和3.26h）。两组同时应用的药物没有差异，171例患者（17％）用GP Ⅱb/Ⅲa，90%是在发生并发症或血栓形成时才应用。       随机后最初30天时２组采用相似的治疗，和预期的一样该期间两组的主要终点和次要终点没有显著性差异（表２）。       6个月预后资料获得率在30天治疗组和180天治疗组分别是97%和97.6%，两组分别有14例和11例患者失访。180天组死亡、心肌梗死和卒中的主要复合终点显著降低（4.99% vs.1.74%，P＝0.010，相对危险降低了65%），两组心肌梗死、靶血管再血管化或出血发生率分别无显著性差异（表3）。6个月时180天治疗组中2.4%的患者因不良事件而终止氯吡格雷，而30天时终止氯吡格雷的比例是1.1%。 1.7% 主要不良事件 死亡、MI、卒中 2002年4月~2003年8月共入选了1004例患者，两组预先治疗时间相似， 置入裸金属支架后随机分为氯吡格雷30天组和氯吡格雷180天组，同时两组都应用阿司匹林。 Am J Cardiol Feb 1;99(3):

23 DES植入6个月后 继续使用双联疗法降低死亡/MI风险 联合终点死亡率或MI发生率% P=0.02 DES植入后时间（月） 8 6 4 2
联合终点死亡率或MI发生率% 12 18 24 DES植入后时间（月） DES+氯吡格雷 DES不加用氯吡格雷 BMS+氯吡格雷 BMS不加用氯吡格雷 P=0.02 Clopidogrel Use and Long-term Clinical Outcomes After Drug-Eluting Stent Implantation Context Recent studies of drug-eluting intracoronary stents suggest that current antiplatelet regimens may not be sufficient to prevent late stent thrombosis. Objective To assess the association between clopidogrel use and long-term clinical outcomes of patients receiving drug-eluting stents (DES) and bare-metal stents (BMS) for treatment of coronary artery disease. Design, Setting, and Patients An observational study examining consecutive patients receiving intracoronary stents at Duke Heart Center, a tertiary care medical center in Durham, NC, between January 1, 2000, and July 31, 2005, with follow-up contact at 6, 12, and 24 months through September 7, Study population included 4666 patients undergoing initial percutaneous coronary intervention with BMS (n=3165) or DES (n=1501). Landmark analyses were performed among patients who were eventfree (no death, myocardial infarction [MI], or revascularization) at 6- and 12-month follow-up. At these points, patients were divided into 4 groups based on stent type and self-reported clopidogrel use: DES with clopidogrel, DES without clopidogrel, BMS with clopidogrel, and BMS without clopidogrel. Main Outcome Measures Death, nonfatal MI, and the composite of death or MI at 24-month follow-up. Results Among patients with DES who were event-free at 6 months (637 with and 579 without clopidogrel), clopidogrel use was a significant predictor of lower adjusted rates of death (2.0% with vs 5.3% without; difference, −3.3%; 95% CI, −6.3% to −0.3%; P=.03) and death or MI (3.1% vs 7.2%; difference, −4.1%; 95% CI, −7.6% to −0.6%; P=.02) at 24 months. However, among patients with BMS (417 with and 1976 without clopidogrel), there were no differences in death (3.7% vs 4.5%; difference, −0.7%; 95% CI, −2.9% to 1.4%; P=.50) and death or MI (5.5% vs 6.0%; difference, −0.5%; 95% CI, −3.2% to 2.2%; P=.70). Among patients with DES who were event-free at 12 months (252 with and 276 without clopidogrel), clopidogrel use continued to predict lower rates of death (0% vs 3.5%; difference, −3.5%; 95% CI, −5.9% to −1.1%; P=.004) and death or MI (0% vs 4.5%; difference, −4.5%; 95% CI, −7.1% to −1.9%; P.001) at 24 months. However, among patients with BMS (346 with and 1644 without clopidogrel), there continued to be no differences in death (3.3% vs 2.7%; difference, 0.6%; 95% CI, −1.5% to 2.8%; P=.57) and death or MI (4.7% vs 3.6%; difference, 1.0%; 95% CI, −1.6% to 3.6%; P=.44). Conclusions The extended use of clopidogrel in patients with DES may be associated with a reduced risk for death and death or MI. However, the appropriate duration for clopidogrel administration can only be determined within the context of a largescale randomized clinical trial. JAMA. 2007;297: DUKE大学 3165 例 BMS+1501 例 DES，PCI术后6个月~2年随访 JAMA. 2007;297:

24 有研究提出质疑：双联治疗只需半年？ (n=3021) 氯吡格雷随用药时间 依从性显著降低 97.6 80.7 42.8 23.3
患者对氯吡格雷的 依从性(%) 97.6 80.7 42.8 23.3 100 80 60 40 20 30天 天 天 天 氯吡格雷随用药时间 依从性显著降低 4.2 180天后继续加用氯吡格雷 对支架内血栓事件无益 4 2 停用氯吡格雷组 继续使用氯吡格雷组 Incidence and Predictors of Drug-Eluting Stent Thrombosis During and After Discontinuation of Thienopyridine Treatment Background—The need for prolonged aspirin and thienopyridine therapy and the risk of stent thrombosis (ST) remain as drawbacks associated with drug-eluting stents. Methods and Results—A prospective observational cohort study was conducted between June 2002 and January 2004 on 3021 patients consecutively and successfully treated in 5389 lesions with drug-eluting stents. Detailed patient information was collected on antiplatelet therapy. We analyzed the incidence of ST throughout the 18-month follow-up period and its relationship with thienopyridine therapy. ST occurred in 58 patients (1.9%) at 18 months. Forty-two patients (1.4%) experienced the event within 6 months of stent implantation. Acute myocardial infarction (fatal or nonfatal) occurred in 46 patients (79%) and death in 23 patients (39%) with ST. The median interval from discontinuation of thienopyridine therapy to ST was 13.5 days (interquartile range 5.2 to 25.7 days) for the first 6 months and 90 days (interquartile range 30 to 365 days) between 6 and 18 months. On multivariable analysis, the strongest predictor for ST within 6 months of stenting was discontinuation of thienopyridine therapy (hazard ratio, 13.74; 95% CI, 4.04 to 46.68; P0.001). Thienopyridine discontinuation after 6 months did not predict the occurrence of ST (hazard ratio, 0.94; 95% CI, 0.30 to 2.98; P0.92). Conclusions—Discontinuation of thienopyridine therapy was the major determinant of ST within the first 6 months, but insufficient information is available to determine whether there is benefit in continuing a thienopyridine beyond 6 months. 支架内血栓的 发生率(%) 0.9 0.8 0.3 0.4 0.4 0.2 0.1 30天 天 天 天 (n=3021) Circulation 2007;116:

25 更大规模研究证明： 支架术6个月后仍加用氯吡格雷至2年无获益
更大规模研究证明： 支架术6个月后仍加用氯吡格雷至2年无获益 术后2年死亡和MI发生率% P = 0.99 4.1% 4.1% 2009年2月9日循环杂志提前在线公布的一项大型研究显示，置入西罗莫司洗脱支架的患者停用thienopyridine治疗，但不停阿司匹林，并不能增加支架血栓风险。该研究也发现，支架置入后thienopyridine治疗6个月以上没有明显临床获益。 Antiplatelet Therapy and Stent Thrombosis After Sirolimus-Eluting Stent Implantation Background—The influences of antiplatelet therapy discontinuation on the risk of stent thrombosis and long-term clinical outcomes after drug-eluting stent implantation have not yet been addressed adequately. Methods and Results—In an observational study in Japan, 2-year outcomes were assessed in patients undergoing sirolimus-eluting stent implantation. Data on status of antiplatelet therapy during follow-up were collected prospectively. Incidences of definite stent thrombosis were 0.34% at 30 days, 0.54% at 1 year, and 0.77% at 2 years. Thienopyridine use was maintained in 97%, 62%, and 50% of patients at 30 days, 1 year, and 2 years, respectively. Patients who discontinued both thienopyridine and aspirin had a significantly higher rate of stent thrombosis than those who continued both in the intervals of 31 to 180 days, 181 to 365 days, and 366 to 548 days after stent implantation (1.76% versus 0.1%, P0.001; 0.72% versus 0.07%, P0.02; and 2.1% versus 0.14%, P0.004, respectively). When discontinuation of aspirin was taken into account, patients who discontinued thienopyridine only did not have an excess of stent thrombosis in any of the time intervals studied. Adjusted rates of death or myocardial infarction at 24 months were 4.1% for patients taking thienopyridine and 4.1% for patients not taking thienopyridine (P0.99) in the 6-month landmark analysis. Conclusions—Discontinuation of both thienopyridine and aspirin, but not discontinuation of thienopyridine therapy only, was associated with an increased risk of stent thrombosis. Landmark analysis did not suggest an apparent clinical benefit of thienopyridine use beyond 6 months after sirolimus-eluting stent implantation. 停用氯吡格雷组 继续使用氯吡格雷组 研究纳入10778例行SES术后患者，术后采用阿司匹林+氯吡格雷联合治疗，随访30天、1年、2年时持续使用氯吡格雷的患者数为97%、62%和50%。 Circulation. 2009;119:

26 ISAR研究 支架术6个月后仍加用氯吡格雷至4年无获益
15 10 5 6个月后 无差异 停用氯吡格雷组 累计事件发生率（%） 继续使用氯吡格雷组 时间（年） ISAR研究从2002年6月开始，至2006年12月， 共随访4年， 研究6816例患者 Circulation. 2008;118:S_898

27 2007AHA/ACC/SCAI指南 对阿司匹林+氯吡格雷双联治疗的推荐
所有PCI术后患者，如果没有阿司匹林过敏或出血风险增加的情况，应每日口服阿司匹林 mg。 植入裸金属支架后至少1个月 植入雷帕霉素洗脱支架（SES）后至少3个月 植入紫杉醇支架（PES）后至少6个月 此后应长期每日口服阿司匹林75-162mg（IB）。 如果医生认为患者出血风险较大，可在支架植入后的开始阶段每天口服阿司匹林75-162mg（IC）。 对于置入金属裸支架的UA/NSTEMI患者，应当使用氯吡格雷（75mg/d）至少1个月，理想的是1年（除非患者出血风险增加，对这类患者至少给药2周）（B级）。 在所有置入药物洗脱支架的UA/NSTEMI患者，应当使用氯吡格雷（75mg/d）至少12个月（证据级别：B）。 阿司匹林是冠状动脉粥样硬化性心脏病的基础治疗。ESC指南依据已有的临床试验结果阐述了阿司匹林在PCI 背景下的应用。除非对阿司匹林过敏，稳定CAD、NSTE-ACS 和STE-ACS的PCI 都推荐使用阿司匹林，属于Ⅰ类指证，证据等级分别为B 类、C 类和B 类。 PCI术后，不存在阿司匹林过敏、阿司匹林抵抗和出血危险的患者，可以考虑每日剂量300mg，植入裸金属支架患者至少1个月，雷帕霉素支架至少3个月，而紫杉醇涂层支架至少6个月。此后，每天口服75-160mg。对于NSTEMI患者与氯吡格雷合用时，为减少出血并发症，建议较低剂量长期服用。 PCI辅助抗栓治疗中国专家共识2006

28 2007AHA/ACC/SCAI指南 对阿司匹林+氯吡格雷双联治疗的推荐
对于所有接受DES支架置入术后的患者，如没有出血高危因素，应当使用氯吡格雷（75mg/d）至少12个月。 对于所有接受BMS支架置入术后的患者，至少应使用1个月，理想的是1年（除非患者出血风险增加，对这类患者至少给药2周）（ⅠB级）。

29 DES时代双联抗血小板治疗共识 对因任何原因不能依从12个月双联抗血小板治疗或预计12个月内进行外科手术者，强烈建议不要植入DES。
加强病人教育及院后管理，停抗血小板药前务必与心血管医生联系。 任何侵入性或外科手术需提前停用两联抗血小板治疗时均应考虑血栓的危害性，择期外科手术最好在充分抗血小板治疗后进行。（DES 12个月后，BMS1个月后） Circulation. 2007;115:

30 其他抗血小板药物未获推荐 目前没有证据支持急性冠状动脉综合征患者急性期应用潘生丁来替代阿司匹林或ADP受体拮抗剂，或与二者联合治疗。
即使阿司匹林禁忌（过敏或出血风险增加）的患者，也不建议应用潘生丁替代。 选择性磷酸二脂酶Ⅲ抑制剂西洛他唑、潘生丁等在预防PCI术后的急性并发症和再狭窄方面没有作用或作用极小。

31 近年抗血小板治疗研究热点 1 2 3 4 TRITON-TIMI-38 研究 DISPERSE2研究 DISPERSE2研究 亚组分析
On-TIME2 研究 4 值得期待的ISAR-SAFE研究

32 TRITON-TIMI-38 研究： 普拉格雷降低支架内血栓发生率52%
2.35% 2.5 HR 0.48 [ ] P<0.0001 2 氯吡格雷组 52% 患者百分比（%） 1.5 1.13% 1 普拉格雷组 TRITON -TIMI -38研究在ACC2008年会上揭晓。 研究结果表明，普拉格雷可使支架内血栓的发生率降低52%。这表明普拉格雷是一种比氯吡格雷作用更快更强的血小板抑制剂。 0.5 1 年: 1.06 vs 2.15% HR 0.48 [ ], P<0.0001 50 100 150 200 250 300 350 400 450 时间（天） 32

33 TRITON-TIMI-38 研究： 相对于氯吡格雷，普拉格雷增加出血事件
2 4 6 8 10 12 14 16 氯吡格雷组 普拉格雷组 严重出血事件 P=0.06 P =0.34 P =0.09 2.4 2.3 2.5 普拉格雷虽然是一种比氯吡格雷作用更快更强的血小板抑制剂。但普拉格雷虽可减少缺血事件，却增加主要出血事件，尤其对于年龄≥75岁，体重≥60kg，有卒中或TIA（短暂性缺血发作）病史的患者。 因此，在应用普拉格雷减少支架内血栓事件的同时要衡量其较高的出血风险。 1.9 2.1 1.6 全部 裸支架 药物洗脱支架 33

34 DISPERSE2 研究： AZD6140 有降低心梗发生率的趋势
AZD mg bid AZD mg bid 氯吡格雷 75 mg daily 20% 10% 5% 15% 累计事件发生率 1 11 21 31 41 51 61 71 81 91 研究时间（天） DISPERSE2研究检验了口服的可逆性血小板p2y12受体拮抗剂AZD6140在非ST段抬高型ACS中的安全性和有效性。 发现AZD6140有较氯吡咯雷更强的抑制血小板的作用，并且这种作用呈剂量依赖性。 在安全性和耐受方面，AZD6140显示出与氯吡咯雷相似的出血风险，并且有降低心梗发生率的趋势（未达到统计学意义）。 另外在研究中发现，AZD6140组有更多的病人出现呼吸困难和心动过缓，需要在进一步的研究中予以重视。 J Am Coll Cardiol 2007;50:

35 On-TIME2 研究 替罗非班有降低30天全因死亡的趋势
P = 0·144 4·0% 2·3% 发布于ACC2008的On-TIME2试验 (Ongoing Tirofiban In Myocardial infarction Evaluation 2 trial)是关于院外接诊时即开始应用高剂量的替罗非斑治疗能否改善STEMI患者临床预后的研究。 Summary Background The most eff ective magnitude and timing of antiplatelet therapy is important in patients with acute ST-elevation myocardial infarction (STEMI). We investigated whether the results of primary coronary angioplasty (PCI) can be improved by the early administration of the glycoprotein IIb/IIIa blocker tirofi ban at fi rst medical contact in the ambulance or referral centre. Methods We undertook a double-blind, randomised, placebo-controlled trial in 24 centres in the Netherlands, Germany, and Belgium. Between June 29, 2006, and Nov 13, 2007, 984 patients with STEMI who were candidates to undergo PCI were randomly assigned to either high-bolus dose tirofi ban (n=491) or placebo (N=493) in addition to aspirin (500 mg), heparin (5000 IU), and clopidogrel (600 mg). Randomisation was by blinded sealed kits with study drug, in blocks of four. The primary endpoint was the extent of residual ST-segment deviation 1 h after PCI. Analysis was by intention to treat. The trial is registered, number ISRCTN Findings 936 (95%) patients were randomly assigned to treatment after a prehospital diagnosis of myocardial infarction in the ambulance. Median time from onset of symptoms to diagnosis was 76 min (IQR 35–150). Mean residual ST deviation before PCI (10·9 mm [SD 9·2] vs 12·1 mm [9·4], p=0·028) and 1 h after PCI (3·6 mm [4·6] vs 4·8 mm [6·3], p=0·003) was signifi cantly lower in patients pretreated with high-bolus dose tirofi ban than in those assigned to placebo. The rate of major bleeding did not diff er signifi cantly between the two groups (19 [4%] vs 14 [3%]; p=0·36). Interpretation Our fi nding that routine prehospital initiation of high-bolus dose tirofi ban improved ST-segment resolution and clinical outcome after PCI, emphasises that further platelet aggregation inhibition besides high-dose clopidogrel is mandated in patients with STEMI undergoing PCI. 发布于ACC2008的On-TIME2研究为双盲对照研究, 有936例患者完成了研究 The Lancet 2008; 372:

36 主要终点：15个月死亡，MI，支架血栓，卒中，严重出血
值得期待的ISAR-SAFE研究 DES术后 (n=6000) 6个月两联抗血小板治疗 1:1 随机化 ASA+氯吡格雷 6个月 ASA+安慰剂 6个月 停氯吡格雷后继续观察3个月（ ASA 继续） 主要终点：15个月死亡，MI，支架血栓，卒中，严重出血

37 药物治疗·手术治疗·介入治疗，选谁最佳？
冠心病抗血小板治疗的未来之路 医学的进步让冠心病的二级预防手段更加多样化： 药物治疗 介入治疗 手术治疗 医学的进步让冠心病治疗的方式也有了发展，但是，药物治疗是冠心病治疗的基础 药物治疗·手术治疗·介入治疗，选谁最佳？

38 与药物治疗相比，介入治疗与手术治疗 无法对冠心病患者带来长期获益
COURAGE 研究1 RITA - 2 研究2 与药物治疗相比： PCI未能表现出更多临床益处 与药物治疗相比： PTCA不能改善心绞痛患者长期预后 1.N Engl J Med 2007;356: 2.JACC (7):

39 ATT荟萃分析： 阿司匹林——防治心脑血管疾病的基石
不同类型高危患者使用阿司匹林均可获益 非致死性 心肌梗死 非致死性 脑梗死 冠心病 死亡 31% 22% 13% ATT荟萃分析的全称为：抗血小板治疗预防高危患者死亡、心肌梗死及卒中的随机临床试验的协作荟萃分析。这是最新发表的关于的阿司匹林二级预防研究荟萃分析。文章发表于著名的柳叶刀杂志。 ATT荟萃分析表明，阿司匹林作为心脑血管事件二级预防可以显著降低致死和非致死性心脑血管事件的发生。再次显现了阿司匹林在心脑血管事件二级预防的基石地位 2009年抗栓试验协作组（ATT）荟萃分析： 共纳入16项随机对照临床试验，包括17,000例 高危患者，43，000患者年，进行了荟萃分析 Lancet 2009; 373:

40 冠心病患者需长期使用阿司匹林 荟萃分析显示： 停用及拒用阿司匹林治疗 与发生严重心脏意外的危险性增高3倍相关
50279例冠心病患者停用阿司匹林的荟萃分析 荟萃分析显示： 停用及拒用阿司匹林治疗 与发生严重心脏意外的危险性增高3倍相关 关于50279例冠心病病人中断或停用阿司匹林危险性的系统性回顾及荟萃分析。 摘要： 目的：阿司匹林在冠心病病人身上的作用已比较明确，然而，病人仍有不遵守医嘱或在没有监督的情况下停用阿司匹林。因此，我们开展了一项系统性回顾研究以评估冠心病病人及对照组病人拒用或停用阿司匹林危险度。 方法和结果：本研究系统性检索了电子数据库（已更新至2006年1月），从中提取了研究方法，病例特征及研究结果，然后根据随机效应的方法，统计有关优势比（OR）的混合评估。我们从612项半盲研究中选取了6项（共50279例病人）。其中一项研究（31750例）侧重于在冠心病二级预防中阿司匹林的依从性，有两项（2594例病人）是关于急性冠心病病人停用阿司匹林方面,还有两项研究（13706例病人）是关注行冠脉搭桥术病人术前术后对阿司匹林治疗的依从性，另有一项（2229例）是侧重接受过药物洗脱支架的病人中停药的情况。 综上所述，停用及拒用阿司匹林治疗与发生严重心脏意外的危险性增高三倍相关(OR= 3.14 [1.75–5.61], P = ).在冠状动脉内支架术后病人这种危险性增大，且中断抗血小板治疗与发生严重事件的高危性相关 (OR = [29.90–269.60])。 结论：中、高度危险的冠心病病人拒绝服用或停用阿司匹林治疗后提示预后不良。只有当动脉粥样硬化的出血危险被完全排除时，这类病人才能停用阿司匹林。 European Heart Journal (2006) 27, 2667–2674

41 阿司匹林长期使用最佳剂量——100mg/d ATC 荟萃分析证实：小剂量阿司匹林发挥最大效应 32% 阿司匹林剂量(mg/d)
<75 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 32% 阿司匹林剂量(mg/d) 血管事件风险降低比例% 小剂量阿司匹林（75-150mg/d）可以有效用于高危患者严重血管事件的长期预防 循证医学证实阿司匹林的长期使用最佳剂量为75-100mg（100mg）。 著名的抗栓治疗协作组荟萃分析ATC（全称为：抗血小板治疗预防高危患者死亡、心肌梗死及卒中的随机临床试验的协作荟萃分析）证实抗血小板治疗可使严重血管事件的风险下降约1/4。ATC对不同剂量的阿司匹林在预防严重的心脑血管事件方面的疗效进行了荟萃分析。结果表明，增加ASA的剂量并没有增强其抗血小板的功效（不良反应增加）；而剂量过小（小于75mg）时，疗效则不确定。小剂量（75-150mg）阿司匹林长期服用，能够获得相对最佳的耐受性和疗效。 在急性期，为了快速抑制血小板聚集，应该给予150－300mg负荷剂量，肠溶片剂应该嚼服。 P<0.0001 BMJ 2002;324:71-86

42 谢 谢