肝硬化.

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1 肝硬化

2 概述 肝硬化是一种常见的由不同病因引起的肝脏慢性、进行性、弥漫性病变。是在肝细胞广泛变性和坏死基础上产生肝纤维组织弥漫性增生，并形成再生结节和假小叶，导致正常肝小叶结构和血管解剖的破坏。病变逐步发展，晚期出现肝衰竭、门脉高压症和多种并发症。

3 Cirrhotic Liver 门脉系统側支循环 肝窦结构改变导致肝窦阻力增加 门静脉 脾大 Slide 48
ARCHITECTURAL LIVER DISRUPTION IS THE MAIN MECHANISM THAT LEADS TO AN INCREASED INTRAHEPATIC RESISTANCE Cirrhotic Liver 门脉系统側支循环 肝窦结构改变导致肝窦阻力增加 Slide 48 ARCHITECTURAL LIVER DISRUPTION IS THE MAIN MECHANISM THAT LEADS TO AN INCREASED INTRAHEPATIC RESISTANCE The deposition of fibrous tissue and the formation of nodules, disrupts the architecture of the liver, leading to an increased resistance to flow and to portal hypertension. Vessels that normally drain into the portal system, such as the coronary vein, reverse their flow and become porto-systemic collaterals. Additionally, with portal hypertension, the spleen increases in size and sequesters platelets and other formed blood cells leading to hypersplenism. 门静脉 脾大 3

4 PATHOGENESIS OF LIVER FIBROSIS
正常肝窦 树脂样小滴 卵园窗 肝星状细胞 Space of Disse Slide 10 PATHOGENESIS OF LIVER FIBROSIS The key pathogenic feature underlying liver fibrosis and cirrhosis is hepatic stellate cell activation. Hepatic stellate cells (also known as Ito cells or perisinusoidal cells) are located in the space of Disse between hepatocytes and sinusoidal endothelial cells (that normally are fenestrated). Normally, hepatic stellate cells are quiescent and serve as the main storage site for retinoids (vitamin A). 肝窦内皮细胞 肝细胞 4

5 病因1 （一）肝炎后肝硬化(posthepatitic cirrhosis)
　指病毒性肝炎发展至后期形成肝硬化。现已知肝炎病毒有甲、乙、丙、丁、戊等类型。近年研究认为甲型肝炎及戊型肝炎无慢性者，除急性重症外，不形成肝硬化。乙、丙型肝炎容易转成慢性即慢性活动性肝炎和肝硬化。

6 2） 　乙肝病人10%～20%呈慢性经过，长期HBsAg阳性，肝功能间歇或持续异常。乙肝病毒在肝内持续复制可使淋巴细胞在肝内浸润，释放大量细胞因子及炎性介质，在清除病毒的同时使肝细胞变性、坏死，病变如反复持续发展，可在肝小叶内形成纤维隔、再生结节而形成肝硬化。丁型肝炎可以和乙型肝炎同时感染或重叠感染，可以减慢乙型肝炎病毒的复制，但常加剧病变的活动及加速肝硬化的发生。

7 病因2 （二）酒精性肝硬化(alcoholic cirrhosis)　西方国家酒精性肝硬化发病率高，由酗酒引起。近年我国酒的消耗量增加，脂肪肝及酒精性肝硬化的发生率也有所增高。据统计肝硬化的发生与饮酒量和时间长短成正比。每天饮含酒精80g的酒即可引起血清谷丙转氨酶升高，持续大量饮酒数周至数月多数可发生脂肪肝或酒精性肝炎。若持续大量饮酒达15年以上，75%可发生肝硬化。

8 2） 酒精进入肝细胞后，在乙醇脱氢酶和微粒体乙醇氧化酶作用下，转变为乙醛。乙醛增加脂质过氧化，刺激中性粒细胞、形成超氧化合物，通过刺激星状细胞和细胞因子增加胶原合成；与磷脂结合影响细胞膜功能，干扰线粒体电转运，抑制细胞核修复，激活补体，干扰微管功能引起引起肝细胞内水和蛋白潴留、肝细胞肿胀。乙醛再转变为乙酸，乙酸使辅酶Ⅰ(NAD)过多的转变为还原型辅酶Ⅰ(NADH)因而NAD减少，NADH增加，则两者比值下降，线粒体内三羧酸循环受到抑制，脂肪酸的酯化增加，三酰甘油增加，肝内的三酰甘油释放减少，另外肝内NADH过多，又促进了脂肪酸的合成，使体脂肪形成脂肪酸的动力加强造成肝内三酰甘油过多，超过肝脏的处理能力，而发生脂肪肝。

9 3） 酒精性肝硬化小叶中心静脉可以发生急性硬化性透明样坏死引起纤维化和管腔闭塞，加剧门静脉高压。
长期大量饮酒，可使肝细胞进一步发生变性、坏死和继发炎症，在脂肪肝的基础上发生酒精性肝炎，显微镜下可见肝细胞广泛变性和含有酒精性透明蛋白(Mallorys alcoholic hyalin)汇管区有多形核白细胞及单核细胞浸润和胆小管增生，纤维组织增生，最后形成小结节性肝硬化。 酒精性肝硬化小叶中心静脉可以发生急性硬化性透明样坏死引起纤维化和管腔闭塞，加剧门静脉高压。

10 PATHOGENESIS OF LIVER FIBROSIS
Alterations in Microvasculature in Cirrhosis Slide 12 PATHOGENESIS OF LIVER FIBROSIS In cirrhosis, activated stellate cells deposit collagen in the space of Disse, leading to defenestration of sinusoidal endothelial cells, and acquire contractile properties that lead to sinusoidal constriction, which is partially responsible for increased intrahepatic vascular resistance. 星状细胞激活 纤维沉积 in space of Disse 肝窦状隙收缩 肝窦小孔闭塞 10

11 特别指出 乙醇量换算公式：g=饮酒量（ml)x酒精含量（%）x0.8（酒精比重）。
长期、大量饮酒：长期饮酒，一般超过5年；乙醇量男性>40g/d,女性>20g/d；或2周内有大量饮酒史（>80g/d）。 100mlx50%x0.8=40g

12 病因3 （三）非酒精性脂肪肝 是仅次于上述两种病因等最为常见的肝硬化前期病变。危险因素肥胖、糖尿病、高甘油三酯血症、空回肠分流术、药物、全胃肠外营养、体重极度下降等。

13 2） 二次打击学说：“第一次打击”是胰岛素抵抗引起的肝内脂质沉积，特别是甘油三酯沉积。（1.脂质摄入异常，高脂饮食以及外周脂肪动员增多。促使游离脂肪酸输入肝脏增多；2.线粒体功能障碍，游离脂肪酸在肝细胞线粒体内氧化磷酸化和β氧化减少，转化为甘油三酯增多3.极低密度脂蛋白合成不足导致甘油三酯运出肝细胞减少）。“第二次打击”是指氧应激和异常细胞因子的作用导致肝脏的坏死性炎症和纤维化。肝脏脂肪储积导致胰岛素清除率下降，形成脂肪储积和胰岛素抵抗的恶性循环。

14 病因4 （四）化学或药物（中毒性肝硬化） 化学物质对肝脏的损害可分两类：一类是对肝脏的直接毒物，如四氯化碳、甲氨蝶呤等;另一类是肝脏的间接毒物，此类毒物与药量无关，对特异素质的病人先引起过敏反应，然后引起肝脏损害。少数病人可引起肝硬化，如异烟酰、异丙肼(iproniazid)、氟烷。其病变与肝炎后肝硬化相似。

15 2） 四氯化碳为肝脏的直接毒物，对肝脏的损害与药量的大小成正比关系，引起肝脏弥漫性的脂肪浸润和小叶中心坏死。四氯化碳本身不是毒性物质，经过药物代谢酶的作用，如P-450微粒体酶系统，将四氯化碳去掉一个氯原子，而形成三氯甲烷，即氯仿，则成为肝细胞内质网和微粒体的药物代谢酶系统的剧毒(产生三氯甲基自由基和氯自由基)，引起肝细胞生物膜的脂质过氧化及肝细胞损害。由于对肝细胞内微细结构的破坏、药物代谢酶减少又降低了对四氯化碳的代谢，从而减弱了对肝脏的继续损害。病人在恢复之后，肝功能多能恢复正常。仅在反复或长期暴露在四氯化碳中才偶有发生大结节性肝硬化。

16 病因5 （五）长期胆汁瘀滞 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis)的原因和发病机制尚不清楚，可能与自身免疫有关。继发性胆汁性肝硬化是各种原因的胆管梗阻引起，包括结石、肿瘤、良性狭窄及各种原因的外压和先天、后天的胆管闭塞。多为良性疾病引起。因为恶性肿瘤多在病人发生肝硬化之前死亡。

17 2） 汇管区小胆管高度扩张，甚至胆管破裂，胆汁溢出使汇管区和肝小叶周缘区发生坏死及炎症，坏死灶被胆管溢出的胆汁所充满，形成“胆池”。这是机械性胆管梗阻的一个特征表现。病变继续进展，周缘区的坏死和炎症刺激使汇管区的纤维组织增生，并向小叶间伸延形成纤维隔。各汇管区的纤维隔互相连接，将肝小叶分割，呈不完全分隔性肝硬化。

18 病因6 循环障碍(淤血)性肝硬化 又称心源性肝硬化、淤血性肝硬化。由于各种心脏病引起的慢性充血性心力衰竭、缩窄性心包炎等使肝脏长期处于淤血和缺氧状态，最终形成肝硬化。Budd-chiari综合征是由于肝静脉慢性梗阻造成长期肝淤血，也发生与心源性完全相同的肝硬化。

19 2） 心功能不全时，由于心脏搏血量减少，肝内血液灌注下降，肝小叶边缘部位血含氧量较高，流向肝小叶中心时，氧含量进行性减低。心功能不全同时又存在中心静脉压增高，中心静脉及其周围肝窦扩张、淤血、压迫肝细胞，肝细胞变性、萎缩、甚至出血坏死。缺氧及坏死均可刺激胶原增生、发生纤维化，甚至发生中心静脉硬化纤维化，逐渐由中心向周围扩展，相邻小叶的纤维素彼此联结，即中心至中心的纤维隔。而汇管区相对受侵犯较少。这是循环障碍性肝硬化的特点。后期由于门脉纤维化继续进展，肝实质坏死后不断再生以及胆管再生则最后失去淤血性肝硬化特点。此型肝硬化在病理形态上呈小结节性或不完全分隔性肝硬化。

20 病因7 （七）遗传和代谢性疾病 由于遗传缺陷，导致某些物质代谢障碍，沉积于肝脏，引起肝细胞变性坏死，结缔组织增生，从而发展为肝硬化。如肝豆状核变性时的铜沉积于肝脏，血色病时铁沉积于肝内等。也包括半乳糖血症、a1-抗胰蛋白酶缺乏症、糖原贮积病、酪氨酸代谢紊乱症。

21 病因8 （八）自身免疫性肝硬化 　　主要是自身免疫性肝病引起的，其发病机制尚不完全清楚，目前认为与遗传因素密切相关。由于患者免疫调控功能缺陷，导致机体对自身肝细胞抗原产生反应，表现为以细胞介导的细胞毒性作用和肝细胞表面特异性抗原与自身抗体结合而产生的免疫反应，并以后者为主。

22 病因9 （九）隐源性肝硬化 所谓隐源性肝硬化，不是一种特殊的类型，而是由于病史不详，组织病理辨认困难、缺乏特异性等诊断标准等原因，未能查出病因的肝硬化，约占5%-10%。其可能的原因包括营养不良、血吸虫病、肉芽肿性肝损、感染（梅毒）等。

23 病理 病理形态分类 同一病因可发展为不同病理类型的肝硬化。按病理形态可分为小结节性肝硬化（结节直径<3mm)、大结节性肝硬化（结节直径>3mm) 、混合性肝硬化（2者皆有）。

24 临床表现 肝硬化的起病和病程一般缓渐，可能潜伏数年至数十年（平均3-5年）到后期出现黄疸、腹水、消化道出血及肝性脑病。临床分类以是否出现上述表现分为代偿期和失代偿期。 代偿期：无症状者占30-40%，常在体格检查或因其他疾病时才被发现。其他一部分患者因低热、乏力、恶心、体重减轻、白细胞、血小板低下，在求诊时怀疑此诊断。部分慢性肝炎患者行肝活检时诊断此病。　　

25 失代偿期肝硬化表现 1.一般症状 食欲减退、乏力、体重减轻。（食欲减退）多由于胃肠道淤血、胃肠道分泌及吸收功能紊乱所致。腹水形成、消化道出血、肝衰竭加重此症。（乏力）常与肝病活动程度一致①摄入热量不足②肝功能损害导致胆碱酯酶减少影响神经肌肉正常功能③乳酸转化为肝糖原过程障碍，肌肉活动时乳酸蓄积。

26 失代偿期肝硬化表现 2.腹水：患者主诉腹胀，少量腹水常由超声或CT诊断，中等以上腹水体检可发现，后者常伴下肢水肿。
腹水常伴胸水，称肝性胸水；其发生机制可能由于腹压增高，膈肌腱索部变薄，由于胸腔负压腹水由孔道进入胸腔。也可能低蛋白引起引起胸膜毛细血管胶体渗透压降低，胸水滤出增加、吸收降低以及奇静脉、半奇静脉压力增高、肝淋巴回流增加，导致胸膜淋巴管扩张、淤积、破坏，淋巴液外溢形成胸水。偶有腹水形成率等于其进入胸腔的速率时，可仅有胸水而无腹水。

27 失代偿期肝硬化表现 3.黄疸：巩膜皮肤黄染、尿色深、胆红素尿，常由于肝细胞排泌胆红素功能衰竭，是严重肝功能不全的表现。
4.发热：常为持续性低热，体温在38℃-38.5℃之间，除酒精性肝硬化要考虑酒精性肝炎外，其余均应考虑是由于肝硬化本身对致热性激素灭活降低还是细菌感染引起。

28 失代偿期肝硬化表现 5.贫血与出血倾向：由于上述原因患者可有贫血，粘膜、指甲苍白活指甲呈匙状。凝血功能障碍可导致患者有牙龈、鼻腔出血，皮肤和粘膜有瘀斑及新鲜出血。 6. 皮肤改变：（肝病面容）面色灰暗、黢黑，甚至呈古铜色，常与肝功能不全相平行，可能是由于肾上腺皮质功能继发减退所致。也有人认为慢性肝病患者体内雌激素增加使皮内硫氢基对酪氨酸酶抑制作用减弱，酪氨酸转变黑色素量增加。

29 失代偿期肝硬化表现 7.女性化和性功能减退：前者表现为男性乳房发育、蜘蛛痣、肝掌和体毛分布改变（外周组织雄激素转化为雌激素加快所致）。口服螺内酯降低血浆中睾酮浓度和肝雄激素受体活性可引起男性乳房发育。性功能减退包括阳痿、必经、不育。 8.腹部检查 腹水，腹壁、胸壁静脉曲张；脾大、肝大（胆汁淤积和静脉回流障碍引起的肝硬化晚期仍有肝大）。

30 PATHOGENESIS OF ASCITES
Cirrhosis 肝静脉流出道阻塞 动脉阻力下降 (血管扩张剂) 肝窦压力 (HVPG  mmHg) 动脉有效血容量下降 Slide 214 PATHOGENESIS OF ASCITES Cirrhosis leads to hepatic venous outflow block which is both anatomical (fibrosis and regenerative nodules) and functional (increased intrahepatic vascular tone that, in cirrhotic rats with ascites, is predominantly post-sinusoidal) and thereby to an increased sinusoidal pressure. In addition, portal hypertension leads to splanchnic and systemic arteriolar vasodilation, decreased effective arterial blood volume, upregulation of sodium-retaining hormones, sodium and water retention and consequently, plasma volume expansion. Sinusoidal hypertension drives fluid out of the sinusoids and into the peritoneal cavity while the intravascular fluid is continuously replenished by the process of plasma volume expansion. 神经激素活性增加 (renin, angiotensin, aldosterone) 钠和水储留 腹水 30

31 腹水 腹水：正常人腹腔中有少量液体，大约50ml，当液体量大于200ml时称为腹水。腹水为失代偿期肝硬化的常见的并发症。其发生机制有经典学说、泛溢学说以及外周血管扩张学说。

32 腹水的成因1 (1)经典学说：又称充盈不足学说。主要是由于血浆与腹水之间的胶体渗透压差与门脉毛细血管与腹腔内液体静水压差之间的平衡被打破所致。其机制为： ①血循环中血容量减少，引起肾素、醛固酮产生过多，水钠潴留。 ②硬化使白蛋白合成减少，引起低蛋白血症。 ③门静脉及肝窦压力增高，引起液体静水压增高。 ④由于肝血窦两侧压力差增高，液体由肝窦流入Disse间隙，形成过多的淋巴液。 ⑤腹水形成后由于有效血容量减少，肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮产生过多，造成水钠潴留。 ⑥压力感受器兴奋，去甲肾上腺素增加，交感神经兴奋，血管升压素增加，加重水钠潴留。

33 腹水的成因2 (2)泛溢学说：主要是由于门脉高压激活了血窦周围丰富的神经纤维和压力感受器，增强肝肾神经反射，钠潴留，全身血容量增加，液体由内脏循环中漏出，形成腹水。

34 腹水的成因3 　(3)外周血管扩张学说：肝硬化患者存在严重的门静脉、血窦高压和高动力状态，表现为血压下降，高血容量，高心排出量和血管阻力降低，外周血管扩张，小动静脉短路，引起血容量和血管容量不平衡。机体反射性地出现肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，交感神经兴奋，ADH产生增多，水钠潴留，使肝和内脏的淋巴液产生过多，引起液体流入腹腔。

35 肝功能的实验室检查 项目  参考值 临床意义 蛋白质功能检查 血清总蛋白 STP60～80g∕L用于检测慢性肝损害，并可反映肝实质细胞储备功能 1.STP 、A↑:血清水分↓，总蛋白和白蛋白 浓度升高 2.STP 、A↓：①肝细胞损害，合成减少；②营养不良；③丢失过多（肾病综合征)：④消耗增加（甲亢、晚期肿瘤) 3. STP 、G↑：主要为M蛋白血症 4. G↓：①生理性（如；小于3岁的幼儿)② 免疫功能抑制③先天性的低γ球蛋白血症

36 肝功能的实验室检查 胆红素代谢检查 血清总胆红素 STB5.1～17.1μmol∕L（0.3～1.1mg∕dl) ＞STB＞17.1μmol∕L:隐性黄疸 34.2～171μmol∕L：轻度黄疸 171～342μmol∕L：中度黄疸 STB＞342μmol∕L：高度黄疸 2. STB＜85.5μmol∕L：溶血性黄疸 STB＜171μmol∕L：肝细胞黄疸 STB＞171μmol∕L：阻塞性黄疸 3. CB∕STB＜20℅: 溶血性黄疸 20℅～50℅: 肝细胞黄疸 ＞50℅: 阻塞性黄疸.

37 肝功能的实验室检查 血清氨基转移酶 丙氨酸氨基转移酶 ALT（GPT) 5～25卡门单位（比色法) 5～40U／L（连续检测法) 增高具有临床意义 1.肝胆疾病：急、慢性肝炎，肝硬化活动期，肝癌、脂肪肝、胆囊炎、胆管炎 2.心肌损害：急性心肌梗死、心肌炎 3.骨骼肌损伤：多发性肌炎 4.药物和中毒性肝脏损害：药物性肝炎、酒精性肝炎（AST升高更明显)

38 肝功能的实验室检查 γ-谷氨酰转移酶 GGT（γ-GT) 1.连续检测法：男性：11～50U／L，女性：7～32 U／L 2.比色法：男性：3～17 U／L 女性：2～13 U／L增高具有临床意义 1.胆道阻塞性疾病：原发性胆汁性肝硬化 2.急、慢性病毒性肝炎，肝硬化 3. 药物和中毒性肝脏损害：药物性肝炎、酒精性肝炎

39 肝功能的实验室检查 碱性磷酸酶 ALP1.连续检测法：成人：40～110U／L，儿童：＜250 U／L 2.比色法：成人：3～13金氏单位 儿童：5～28金氏单位 1.生理性升高：生长期儿童、妊娠中晚期 2.病理性升高： 肝胆疾病：主要为肝内外胆管阻塞性疾病 骨骼疾病

40 肝硬化的实验室检查 1 胃泌素水平的检测 　　近几年，肝硬化并发胃泌素血症已引起高度重视，而肝功能损害与血胃泌素水平的关系尚无明确定论，由于肝硬化时体内多种激素代谢可发生障碍，而胃泌素主要是由胃窦及十二指肠G细胞分泌的消化道多肽类激素，能扩张血管、刺激壁细胞分泌盐酸，有学者认为肝硬化患者存在高胃泌素血症。研究表明，肝硬化时患者血清胃泌素含量较正常人高，且含量随肝功能下降而递增，因此测定肝硬化病人血清胃泌素水平对判断肝脏损害有一定的价值。

41 肝硬化的实验室检查 2 甲状腺素、性激素及促性腺素的检测
　　2 甲状腺素、性激素及促性腺素的检测 　　甲状腺素包括三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、反T3(γ-T3)的检测。性激素有卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(CH)、黄睾酮(T)、雌二醇(E)和泌乳素(PRL)。肝硬化患者T3、T4明显低于正常人，γ-T3呈增高;FSH、CH和PRL高于正常人，提示肝功能受损可能是导致肝硬化患者T4和性激素分泌异常的重要原因，γ-T3、T4和PRL对判断肝纤维化程度有明显的意义。

42 肝硬化的实验室检查 　3 血清甘油三酯测定(TG) 　　由于肝脏参与了TG的合成与处理，肝硬化患者血清TG水平高低可反映肝硬化严重程度。

43 肝硬化的实验室检查 4 血清蛋白类与层粘蛋白(LN)的检测

44 肝硬化的实验室检查 5 血清总胆汁酸与透明质酸的测定
　5 血清总胆汁酸与透明质酸的测定 　　国内外学者对肝硬化HA的研究表明，肝硬化时HA比慢活肝及正常人显著升高，认为HA能很好地反映已生成的纤维程度，而血胆汁酸浓度与Childpugh分级有关，C>B>A，均认为血清TBA可作为肝硬化严重程度的判断指标[1]。

45 肝硬化的实验室检查 6 血小板分析及血小板聚集功能的检测
　6 血小板分析及血小板聚集功能的检测 　　血小板多以三项参数PLT、平均血小板体积(MPV)、血小板压积(PCT)为判断对象。有学者对肝硬化患者的血小板三项参数及聚集功能进行测定，发现在肝硬化患者中PLT、MPV、PCT明显降低，认为可作为衡量肝硬化出血的指标，亦可作为肝硬化程度的指标。

46 肝硬化的实验室检查 7 血浆内皮素-1(ET-1)的检测
　　ET-1是一种在全身各组织广泛表达的血管收缩肽，肝脏合成ET-1部位主要在间质细胞及肠道上皮细胞，肝硬化患者血浆ET-1水平明显增高，且在肝功能Child分级中有C>B>A的规律。故认为肝硬化患者ET-1可反映肝硬化的严重程度。

47 肝硬化的实验室检查 8 肿瘤坏死因子(TNF-α)的检测
　　肝硬化TNF-α水平明显增高且在肝功能Child分级中呈现C>B>A规律，也证实了TNF-α水平可反映肝硬化的严重程度。

48 肝硬化的实验室检查 9 肝硬化时酶学的检测 　　肝纤维化的主要病理改变为细胞外基质产生过多和分解减少，致使肝组织中细胞外基质过度沉积在此过程中，参与此过程中的酶点也相应改变，通过对以下主要相关酶类的检测，对肝纤维化的诊断有价值。

49 肝硬化的实验室检查 1 腺苷脱氨酶(ADA) 肝硬化病人ADA活力随肝纤维化程度而递增，肝硬化>慢活肝>慢迁肝，ADA可作为肝硬化的参考指标。 2 N-乙酰β-葡萄糖醛酸苷酸(β-NAG) 肝硬化病人明显高于正常人群，可很好地反映肝纤维化程度。 3 单胺氧化酶(MAO) MAO升高与肝纤维化程度平行，可在一定程度上作为肝硬化早期诊断的敏感性指标。 4 脯氨酰羟化酶(PH) PH水平与肝纤维化程度呈正相关，目前认为可初步估计肝纤维化程度。 5 α-L-岩藻糖苷酶(AFU) AFU可作为肝硬化与肝细胞肝癌的一个新的诊断指标。

50 肝硬化的实验室检查 10血清纤维结合受体(FNR)检测
　　FNR在肝脏损伤后，肝纤维化可致FNR配体增加并使FNR合成，进而引起血清中的FNRβ-亚单位增多。有学者对肝硬化患者血FNR进行检测表明，血清FNR水平增高与肝硬化的严重程度相关，提示血清FNR可能是反映肝纤维化程度更为有用的标志。

51 肝硬化的实验室检查 　11 葡萄糖的检测 　　由于肝硬化患者的糖原的合成降低致使糖原含量低，但80%的肝硬化患者有糖耐量异常，这些患者伴有高胰岛血症以及胰岛素抵抗，致使肝硬化患者葡萄糖量大大减低，且有资料表明糖的降低也与肝纤维化程度相关。

52 肝硬化的实验室检查 EDCS物质的水平变化
　　内源性洋地黄物质(EDCS)是由丘脑下部产生的小分子物质，是一种内源性Na+-K+-AID所抑制物，其化学本质可能是一种结构类似地高辛的小分子物质。国内外医学报道EDCS的升高和肝功能障碍关系密切，反映肝硬化及其发展情况，它的升高可能与肝脏代谢、灭活功能有关[3]，在一定程度上反映了肝硬化的严重程度。

53 肝硬化影像学检查 1.超声波检查 肝硬化时由于纤维组织增生，超声显示均匀的、弥漫的密集点状回声，晚期回声增强。肝体积可能缩小。如有门静脉高压存在，则门静脉增宽，脾脏增厚。 2.肝穿刺活组织检查 用此法可以确定诊断同时可了解肝硬化的组织学类型及肝细胞受损和结缔组织形成的程度。但如果取材过少，可有假阴性。目前多采用快速穿刺法，操作简单，并发症少而安全。

54 肝硬化影像学检查 3.腹腔镜检查 是诊断肝硬化的可靠方法之一，可直接观察肝表面。典型者可见肝表面结节状、腹壁静脉曲张及脾大。还可以在直视下行肝穿刺取活组织检查。对于临床不能确诊的病例经此项检查可确诊，并可以发现早期病变。 4.食管X线钡餐检查 食管静脉曲张时，曲张静脉高出黏膜，钡药于黏膜上分布不均出现虫蚀样或蚯蚓样充盈缺损，纵行黏膜皱襞增宽。胃底静脉曲张时，钡药呈菊花样充盈缺损。

55 肝硬化影像学检查 5.食管镜或胃镜检查 可直接观察食管、胃有无静脉曲张，并了解其曲张程度和范围，有助于对上消化道出血的鉴别诊断。通过胃镜检查静脉曲张的正确率较食管X线钡餐检查为高。 6.放射性核素扫描 用胶体198金或其他核素作肝扫描，肝硬化病人肝区可见放射性普遍稀疏，不均匀或斑点状放射减低区。用99m锝和113m铟的扫描可见脾脏大小及形态。肝硬化时，代偿期可见肝影增大，晚期肝影缩小，脾影增大。

56 肝硬化影像学检查 7.计算机X线断层扫描(CT)  对肝硬化诊断价值较小。早期呈肝大，密度低。晚期肝缩小，密度多增高，伴脾大和腹水。有人认为可用舌叶与右叶宽度比值来诊断肝硬化，二者比值>65%，肝硬化可能性极大;<6%可能性较小。 ***1.肝脏形态异常及肝叶比例失调2.肝脏密度改变3.门脉高压征4.血吸虫病人可有包膜下或小叶间隔钙化。前三项为主要指标。

57 肝硬化影像学检查 8.选择性肝动脉造影术 可反映肝硬化的程度、范围和类型，对与原发性肝癌的鉴别有一定意义。
9.经皮脾静脉造影 可观察脾静脉、门静脉及侧支静脉的影像，鉴别门静脉高血压系肝内抑或肝外梗阻引起。并能了解侧支循环的程度和血流方向，为分流术提供资料。

58 临床诊断 1.肝脏质地与皮肤改变：肝脏质地变硬是重要的诊断依据之一，触诊时质地坚硬，边缘锐利不规则，表面不平有结节感。肝脏难以触诊时，肝病面容对诊断亦有重要意义；肝掌、蜘蛛痣，毛细血管扩张常见于肝硬化，偶见急慢性肝炎，对诊断有相对参考意义。 2.侧支循环开放 脾脏肿大、侧支循环开放（腹壁静脉曲张及食管静脉曲张）及腹水是门脉高压症的三大征象，其中侧支循环开放对诊断门脉高压症具有特征性，腹水、脾大的原因很多，需排除其他疾病后，才具有诊断意义。

59 诊断 3．低白蛋白及高γ-球蛋白血症 是肝硬化临床诊断的重要依据，二者常同时存在，A/G比例倒置。
4．病因根据 如HBV、HCV、HDV感染史，长期酗酒史，药物中毒史，以及引起肝硬化的相关肝外疾病史（如心源性疾病）。 以上4项，有任何3项条件者，即可作出诊断。

60 COMPLICATIONS OF CIRRHOSIS
Complications of Cirrhosis Result from Portal Hypertension or Liver Insufficiency 食道静脉出血 门脉高压 自发性细菌腹膜炎 腹水 肝硬化 肝肾综合症 Slide 17 COMPLICATIONS OF CIRRHOSIS Cirrhosis leads to two clinical syndromes: portal hypertension and liver insufficiency. Development of variceal hemorrhage and ascites are the direct consequence of portal hypertension, while jaundice occurs as a result of a compromised liver function. Encephalopathy is the result of both portal hypertension (portosystemic shunting) and liver dysfunction (decreased ammonia metabolism). Ascites in turn can become complicated by infection (spontaneous bacterial peritonitis) and by the development of a functional renal failure (hepatorenal syndrome). 肝性脑病 肝功能不全 黄疸 60

61 Child-Pugh分级 变量 分数 1分 2分 3分 脑病 无 1－2 3－4 腹水 无 轻－中等 大量
变量 分数 1分 分 分 脑病 无 － －4 腹水 无 轻－中等 大量 胆红素 < － >3 白蛋白 > <2.8 PT（延长秒） < >6 或INR < >2.3 A级：5－6分 B级：7－9分 C级：>10分(包括10分）

62 并发症 （1）肝性脑病。是最常见的死亡原因。除上述人体循环性脑病所述原因外，在肝脏严重受损时，加存在以下诱因，也易导致肝性脑病。①上消化道出血是最常见的诱因。 ②摄入过多的含氮物质，如饮食中蛋白质过多，口服胺盐、蛋氨酸等。③水、电解质紊乱及酸碱平衡失调。④缺氧与感染。 ⑤低血糖。⑥便秘。⑦催眠、镇静剂及手术。

63 2 ①尿素合成减少，氨清除不足。肝性脑病时血氨增高的主要原因是由于肝脏鸟氨酸循环障碍。肝功能严重障碍时，一方面由于代谢障碍，供给鸟氨酸循环的ATP不足;另一方面，鸟氨酸循环的酶系统严重受损;以及鸟氨酸循环的各种基质缺失等均可使由氨合成尿素明显减少，导致血氨增高;②氨的产生增多：血氨主要来源于肠道产氨。肝脏功能严重障碍时，门脉血流受阻，肠粘膜淤血，水肿，肠蠕动减弱以及胆汁分泌减少等，均可使消化吸收功能降低，导致肠道细菌活跃，一方面可使细菌释放的氨基酸氧化酶和尿素酶增多;另一方面，未经消化吸收的蛋白成分在肠道潴留，使肠内氨基酸增多;肝硬化晚期合并肾功能障碍，尿素排除减少，可使弥散入肠道的尿素增加，使肠道产氨增加。如果合并上消化道出血，由于肠道内血液蛋白质增多，产氨增多。此外，肝性脑病患者昏迷前，可出现明显的躁动不安，震颤等肌肉活动增强的症状，肌肉中的腺苷酸分解代谢增强，使肌肉产氨增多。如果患者由于通气过度，造成呼吸性碱中毒或应用了碳酸酐酶抑制剂利尿，则由于肾小管腔中H+减少，生成NH4+减少，而NH3弥散入血增加。也可使血氨增高。

64 THE TRANSJUGULAR INTRAHEPATIC PORTOSYSTEMIC SHUNT
经颈静脉肝内门体分流术（TIPS） Hepatic vein TIPS Slide 147 THE TRANSJUGULAR INTRAHEPATIC PORTOSYSTEMIC SHUNT Portal hypertension can be corrected by creating a communication between the hypertensive portal system and low-pressure systemic veins, bypassing the liver, i.e., the site of increased resistance. This communication can be created surgically or by the transjugular placement of an intrahepatic stent that connects a branch of the portal vein with a branch of an hepatic vein, a procedure designated transjugular intrahepatic porto-systemic shunt (TIPS). TIPS is performed by advancing a catheter introduced through the jugular vein into a hepatic vein and into a main branch of the portal vein. An expandable stent is then introduced connecting hepatic and portal systems, and blood from the hypertensive portal vein and sinusoidal bed is shunted to the hepatic vein. The procedure is highly effective in correcting portal hypertension but can be associated with complications related to diversion of blood flow away from the liver, namely portal-systemic encephalopathy and liver failure. Splenic vein Portal vein Superior mesenteric vein 64

65 并发症2 （2）上消化道大量出血。上消化道出血为最常见的共发症，多突然发生，一般出血量较大，多在1000ml以上，很难自行止血。除呕鲜血及血块外，常伴有柏油便。其中门脉高压性因素有六种，以食管胃底曲张静脉破裂出血多见，其他出血原因如急性出血性糜烂性胃炎、贲门粘膜撕裂综合征等。

66 并发症3 （3）原发性肝癌。肝硬化和肝癌关系令人瞩目，推测其机理可能是乙型肝炎病毒引起肝细胞损害继而发生增生或不典型增生，从而对致癌物质（如黄曲霉素）敏感，在小剂量刺激下导致癌变。据资料分析，肝癌和肝硬化合并率为84.6%，显示肝癌与肝硬化关系密切。

67 并发症4 （4）肝肾综合征：肝硬化患者由于有效循环血容量不足等因素，可出现功能性肾衰，又称肝肾综合征。其特点为自发性少尿或无尿、稀释性低钠血症、低尿钠和氮质血症。肝硬化合并顽固性腹水且未获恰当治疗时可出现肝肾综合征。其特征为少尿或无尿、氮质血症、低血钠或低尿钠、肾脏无器质性病变，故亦称功能性肾功能衰竭。此并发症预后极差。

68 并发症5 　（5）肝肺综合征：近年来，一些学者把肝脏疾病所引起的各种肺部变化统称为肝肺综合征，其实质是肝病时发生肺脏血管扩张和动脉氧合作用异常，可引起低氧血症。

69 并发症6 （6）门静脉血栓形成：血栓形成与门静脉梗阻时门静脉内血流缓慢，门静脉硬化，门静脉内膜炎等因素有关。如血栓缓慢形成，局限于肝外门静脉，且有机化，或侧支循环丰富，则可无明显临床症状，如突然产生完全梗阻，可出现剧烈腹痛、腹胀、便血、呕血、休克等。

70 并发症7 （7）感染。肝炎肝硬化患者常有免疫缺陷，可有发热、恶心、呕吐与腹泻，严重者有休克。患者腹水迅速增长，腹部可有不同程度的压痛和腹膜刺激征，腹水多为渗出液，但因渗出的腹水常被原有的漏出性腹水所稀释，其性质可介于漏出与渗出液之间。肝硬化易并发各种感染如支气管炎、肺炎、结核性腹膜炎、胆道感染、肠道感染、自发性腹膜炎及革兰氏阴性杆菌败血症等。

71 鉴别诊断 应注意与并发症的鉴别

72 腹水鉴别 腹水需与下列疾病鉴别： (1)结核性腹膜炎：肝硬化腹水初起，且进展较快时，可有腹部胀痛，触诊有压痛，需与结核性腹膜炎鉴别，后者有结核中毒症状，腹部可有柔韧感，压痛及反跳痛，症状及体征持续不退，腹水性质为渗出液，极少数可为血性腹水。 (2)癌性腹膜炎：腹腔脏器的癌瘤可转移至腹膜而产生腹水，年龄在40岁以上，起病快发展迅速，腹水可呈血性，腹水中可找到癌细胞。 (3)卵巢癌：特别是假黏液性囊性癌，常以慢性腹水为临床表现，病情进展缓慢，腹水呈漏出液，有时造成诊断困难，妇科及腹腔镜检查有助于诊断。 (4)缩窄性心包炎：可有大量腹水，易误诊为肝硬化，但静脉压升高，颈静脉怒张，肝大明显，有奇脉，心音强，脉压小等表现可资鉴别。 (5)巨大肾盂积水及卵巢囊肿：较少见，无移动性浊音，无肝病表现，前者肾盂造影，后者妇科检查可助诊断。

73 消化道出血鉴别 (1)消化性溃疡出血：常有溃疡病史，脾不大，无脾功能亢进表现，但与肝硬化同时存在，则鉴别困难，急诊内镜有助诊断，肝硬化病人因食管静脉曲张破裂出血者占53%，其余为溃疡病或胃黏膜病变。 (2)出血性胃炎：可有诱因如酗酒，药物等引起，可有胃痛，与肝硬化合并存在胃黏膜病变时，鉴别困难，可靠的诊断法是急诊内镜检查。 (3)胆道出血：较少见，常有上腹剧痛，发热，黄疸，胆囊肿大压痛等，呕血常在腹部剧痛后发生，胃镜检查，或止血后作逆行胰胆管造影或经皮经肝胆管造影，可发现胆道系统病变。

74 与脾大鉴别 脾大：需与其他原因所致的疾病鉴别，如疟疾，白血病，霍奇金病，血吸虫及黑热病等，疟疾有反复发作史，血中可查到疟原虫，慢性粒细胞性白血病末梢血白细胞可达10×109/L以上，分类中有幼稚粒细胞，骨髓检查可确诊，霍奇金病常伴淋巴结肿大，依靠淋巴结活检可确诊，黑热病在我国已少见，偶有个别病例，不规则发热，鼻出血，牙龈出血，贫血及末梢血白细胞显著减少(3.0×109/L以下)，骨髓检查或脾穿刺可找到利杜体，血吸虫病有反复疫水接触史，血吸虫环卵试验，血吸虫补体结合试验及皮肤试验等检查为阳性，直肠黏膜活检可找到血吸虫卵，可做粪便孵化试验。

75 肝性脑病鉴别 肝性脑病患者常先出现神经精神症状及部分肝脑变性型患者，极易误诊为精神病，也需进行早期试验诊断。
3.肝性脑病Ⅲ，Ⅳ期患者已陷入意识障碍，需与一些其他引起昏迷的疾病相鉴别，如脑血管意外，颅脑外伤，糖尿病酮症酸中毒，安眠药中毒，酒精中毒，尿毒症，休克，脑膜脑炎，低血糖昏迷等相鉴别。 4.还需与肝豆状核变性，酒精性脑病，低钠综合征等相鉴别。

76 一般治疗 1、休息：肝功能代偿期的患者可参加一般轻工作，肝功能失代偿期或有并发症者，须绝对卧床休息。
2、以高热量、高蛋白、维生素丰富而易消化的食物为宜。严禁饮酒。脂肪尤其是动物脂肪不宜摄入过多，肝功能显著减退或有肝性脑病先兆时应严格限制蛋白质食物。有腹水者应少钠盐或无钠盐饮食。

77 二、药物治疗 1、抗纤维化药物 1）、秋水仙碱：1mg/天，每周服5天，主要用于血吸虫病引起者。
2）、肾上腺皮质激素：仅用于自身免疫性慢性肝炎。 3）、活血化瘀软坚的中药：如丹参、桃仁提取物、虫草菌丝，据研究报道有一定的抗纤维化作用。

78 2、保护肝细胞药物 1）、熊去氧胆酸：口服250mg，Bid 1-3个月，主要用于原发性胆汁性肝硬化。 2）、强力宁：主要成分甘草甜素。有抗炎、免疫调节、抗纤维化、保护肝细胞膜作用。宜用以早期肝硬化患者。 3）、还原型谷胱甘肽： g加入葡萄糖液中静滴2-4周，或肌注0.6g/d。能提供巯基、半胱氨酸维护细胞正常代谢，能与毒物结合，起解毒作用。

79 3、维生素类 维生素B族有防止脂肪肝和保护肝细胞的作用。维生素C能促进代谢和解毒。慢性营养不良者，可适当补充维生素B12和叶酸。有凝血障碍者可给予维生素K1.维生素E有抗氧化和保护肝细胞作用，已用于酒精性肝硬化的治疗。

80 4）、α2-激动剂：代表药物可乐定。可乐定通过中枢性地抑制交感神经、降低去甲肾上腺素水平，从而降低门脉压力。
5）、5-HT2受体拮抗剂：代表药物酮色林。 总之，目前预防食管静脉第一次出血的药物首选普萘洛尔，不能耐受或有反指征者推荐用5-单硝酸异山梨酯。预防再出血主张采用联合治疗方案。其他降门脉压力药物的疗效有待于临床随机对照研究进一步确定。

81 肝硬化腹水的治疗 1.限钠 常规限钠2g/日，严格限钠1g/日
2.利尿剂 首选螺内酯及呋赛米类联合应用，即安替舒通+速尿： 初始剂量 安替舒通100mg+速尿40mg/天，gd. 3~5天后若体重下降不明显，按100mg:40mg，的比率 同时增加两种药物的剂量，即分别加到200mg/d和80mg/d,300mg/d and 120mg/d ,其最大剂量分别是400mg/日 和160mg/日。按100：40联合用药，能维持电介质平衡 观察其效果的方法 无水肿患者体重减轻控制在0.5kg/d 有周围水肿者控制在1kg/d 副作用 水电解质紊乱、肾功能衰竭、肝性脑病、男性乳房发育 3.排放腹水、输注白蛋白。

82 顽固性腹水 定义 限钠限水和 药物治疗后腹水消退不满意称为抗利尿剂性腹腔积液或顽固性腹腔积液。
定义 限钠限水和 药物治疗后腹水消退不满意称为抗利尿剂性腹腔积液或顽固性腹腔积液。 原因：钠摄入过量，自发性细菌性腹膜炎，胃肠出血，肝脏疾病（肝炎 中毒）肾脏疾病（根阻，中毒），腹水对心肾负影响等。

83 顽固性腹水的治疗 如果放腹水不超过5升一般不用补充胶体液，如放水量大于5－15升，或放水前正在使用利尿剂应补胶体液。
大量放腹水前后应停止使用利尿剂。 胶体液补充按每放1升补充5－8克白蛋白或6％右旋糖酐－70，每放一升输注8克计算。

84 顽固性腹水的治疗 大剂量腹腔放液及补充血溶量（LVP） 每次放腹水5000ml+静注人体白蛋白，1－2周一次 自身腹水浓缩回输
腹腔静脉分流术（PVS） 经颈静脉肝内门-体分流术（TIPS） 肝移植 其他 NO拮抗剂 血管加压素类药物

85 2、腹腔-颈内静脉分流术。 3、胸导管颈内静脉吻合术。 4、经颈静脉肝内门体分流术（TIPS)。

86 2.食管-胃静脉破裂出血的处理 食管-胃静脉破裂出血是肝硬化的一种严重并发症和主要死亡原因，应积极抢救。 1、卧床休息、禁食，密切观察血压及脉率。 2、大量出血可致休克，应立即输入右旋糖酐或新鲜血，纠正低血容量。 3、急性出血的药物治疗 1）加压素或脑垂体后叶素：有显著收缩肠系膜动脉和其他内脏血管的作用，使汇流入门脉系统的血流减少，从而降低门脉压。

87 9、预防再出血的药物治疗 1）、β受体阻滞剂 ：代表药物为普萘洛尔和萘多洛尔。目前认为普萘洛尔是最佳预防静脉曲张破裂出血的药物。禁忌：窦性心动过缓、支气管哮喘、慢阻肺等。 2）硝酸盐类扩血管剂：代表药物5-单硝酸异山梨醇酯、双硝酸异山梨醇酯。 3）利尿剂：代表药物螺内酯。常与β受体阻滞剂和硝酸盐类合用。

88 2）、生长抑素：通过收缩内脏血管和抑制胰高血糖素释放起到降低门脉压力作用。
4、三腔管填塞：只能作暂时止血手段，压迫时间最长不能超过24小时。 5、内镜下治疗：主要有内镜下曲张静脉圈套术（EVL）和硬化剂注射疗法。 6、经皮经肝栓塞术（PTE）。 7、经颈静脉肝内门腔静脉分流术（TIPS）。 8、外科手术：主要有分流手术和门奇静脉断流术。

89 抗生素的应用 适应症:肝硬化反复出血患者,约20%在入院48小时内出现细菌感染,2周那增至35%-66%.再出血,出血控制率和治疗后果与细菌感染有密切关系. 1,喹诺酮+甲硝唑 2,三代头孢+甲硝唑。 氧氟沙星,每天1克 方法:使用7天。

90 五、积极治疗肝性脑病。 六、肝肾综合征的处理： 在积极改善肝功能前提下，可采取下列措施： 1、早期消除诱发肝肾衰竭的因素，如感染、出血、电解质紊乱等。 2、避免使用损害肾功能的药物。 3、输注右旋糖酐、血浆、白蛋白等提高血容量，改善肾血流量，在扩容基础上应用利尿剂。

91 七、继发感染的处理：根据继发感染的病因，分别采用各种抗菌药物，并加强支持疗法。
八、脾功能亢进的处理：脾功能亢进最有效的治疗方法是脾切除术。在行脾切除术同时施行脾-肾静脉吻合术对降低门静脉高压更为有利。 九、不同病因的肝硬化末期患者均可考虑肝移植，尤其是起因于遗传性肝代谢缺陷者。

92 治疗 肝移植是治疗肝硬化的最根本的办法。 干细胞被称为“平民化移植”，是治疗肝硬化中效果较好、综合费用较低、可操作性高的一项措施。

93 预防： 肝硬化的病因复杂，其中最常见者为病毒性肝炎。因此病毒性肝炎的防治是预防本病的关键。早期发现和隔离病毒性肝炎病人并给与积极治疗，注意卫生、接种乙肝疫苗、节制饮酒、避免应用对肝脏有损的药物、定期体检无疑也是预防本病的积极措施。

94 谢谢 谢谢 谢谢 谢谢