TFDA 藥品管理之改革 藥品及新興生技藥品組 鄒玫君 博士 2010.10.19 藥事論壇講座 1.

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1 TFDA 藥品管理之改革 藥品及新興生技藥品組 鄒玫君 博士 藥事論壇講座 1

2 大綱 前言 藥政改革之目標與改革方案 建置藥物審查一元化體系 健全現代化藥政法規環境 強化醫藥產業輔導 延攬及培育核心審查人才
結語/未來展望

3 藥物管理願景 確保藥物品質及民眾用藥安全，捍衛全民健康 建構與國際接軌的藥政管理體系，邁向藥物管理新紀元
提升我國藥物國際競爭力，促進醫藥產業之蓬勃發展 3

4 行政院衛生署食品藥物管理局 組織架構圖 － 更新 4

5 藥品研發上市之重要管理環節 Post-Market Management Pre-Market Approval
Research & Discovery Preclinical Testing IND NDA Market GPvP GLP IRB/GCP ADR Reporting Quality ADR/SUSAR ★ Reporting Drug Injury Relief Insurance GTP cGMP ★ADR/SUSAR: adverse drug reaction/suspected unexpected serious adverse reactions 5 5

6 藥品管理法規重要沿革 1982 藥品優良製造規範 (GMP) 1983 新藥安全監視制度(PV,PMS)
生體可用率及生體相等性試驗基準(BA/BE) 國內臨床試驗 藥品優良臨床試驗規範 (GCP) 藥品非臨床試驗優良操作規範(GLP) 全國藥品不良反應通報系統(ADR) 國內臨床試驗修訂為銜接性試驗(bridging study) 資料專屬權(data exclusivity) 藥品優良安全監視規範 Good Pharmacovigilance Practice (GPvP) 藥品查驗登記審查準則－生物相似性藥品之查驗登記 建置原料藥主檔案 (Drug Master File) 實施PIC/S GMP 新型流感疫苗查驗登記指引 生物相似性藥品查驗登記技術性文件審查重點表(進行中) 訂定植物藥、tNCE等藥品之查驗登記審查策略(進行中) 放寬新藥CPP要求(進行中) 6

7 Milestones on Drug Regulation
1980 1990 2000 2010 1982 GMP 1987 BA/BE 1999 cGMP 2009 DMF 2010 PIC/S GMP 1993 Local clinical trial 1998 GLP 2000 Bridging Study Evaluation in accordance with ICH E5 2001 Pivotal trial/ early phase trial 1996 GCP 1998 CDE 2001 TDRF 2010 TFDA 1983 PV/PMS 1998 ADR 2008 GPvP 7

8 藥政改革之目標與改革方案 建置藥物審查一元化體系 健全現代化藥政法規環境 強化醫藥產業輔導 延攬及培育核心審查人才 8 8

9 目標一：建置藥物審查一元化體系 策略1：整合審查能量 策略2：重新定位藥物諮詢委員會 策略3：提升藥物審查品質及透明度
策略4：合理化查驗登記流程 TFDA及CDE現有審查團隊人數 藥品的提會案件降低分析 9 9 9

10 策略1：整合審查能量 整合TFDA行政體系與CDE所建立的專業審查 能力，建立核心審查能量：
99年4月完成CDE審查團隊進駐TFDA ，以提升 審查能量及行政效能。 TFDA: Taiwan Food and Drug Administration, 食品藥物管理局 CDE: Center for Drug Evaluation, 財團法人醫藥品查驗中心 10 10

11 策略2：重新定位藥物諮詢委員會 藥物諮詢委員會定位轉為諮詢角色： 協助TFDA在研擬政策及審查時，提供專家建議。
特殊案件始提會討論，將大幅降低提會案件數。 提會方式改以由TFDA審查人員重點提問方式諮詢委員意見，非全案審查。 11 11

12 策略3：提升藥物審查品質及透明度 成立內部與外部QA/QC小組，強化案件追縱管考機制及確保審查品質之一致性，並定期檢討改善審查流程
公佈諮詢委員會委員名單。 增加上網查詢進度之雙重功能，可線上了解審查流程進度。 99年8月10日公告我國「新成分新藥核准審查摘要報告格式」中、英文版，並公佈於本局網站供各界參考。未來核准新成分新藥時，亦將審查摘要內容上網公告。 申請案件於審查完成時，將先行核發我國之approval letter。以使廠商提早得知審查結果，並得以此approval letter先行申請健保價。(已另於 發函週知業界各公協會) 12 12 12

13 策略4-.合理化新藥查驗登記審查流程 廠商申請 TFDA收案 審查報告 呈核 GMP/PMF★ 資料審查、化驗 ＊技術性資料、行政資料
例如：Global New、植物新 藥、Biosimilar、t-NCE等 資料審查、化驗 ＊技術性資料、行政資料 審查報告 *必要時請專家審查 藥品諮詢委員會 呈核 ★ GMP: Good manufacturing practice PMF: Plant master file 13 函復申請者 13 13

14 合理化新藥審查機制 依風險分類合理化新藥查驗登記審查流程（99年1月起）
新藥查驗登記除特殊案件外，由本局審查中心進行審查，不需提藥品諮議小組討論。 特殊案件包括： Global New 新成分新藥（含生物藥品），但美國及歐盟核准者除外 植物新藥、生物相似性藥品(Biosimilar)、t-NCE等 預計可大幅降低提會案件數，有效縮短審查時程。 提會件數百分比 98年 99年1-7月 新成分新藥 100% 25%* *係指99年1-7月共受理新成分新藥22件，8件已經結案， 其中有2件須提會，另外6件以A審/報備方式結案 14 14

15 建立新藥查驗登記快速審查機制 優先審查 加速審查 精簡審查 確認審查 (以上措施已於99年9月30日發函週知藥界各公協會) 以拓展國際市場
為目標之 國產創新藥品 精簡審查 FDA + EMA核准 無人種族群差異 確認審查 Future with MOU 優先審查 unmet medical needs: 嚴重疾病 醫療迫切需求 Priority review: Full documents Partial review, focused on bridging data, REMS, PSUR, etc. Verification based on reference agencies’ assessment reports Accelerated Review: 10/6 公告草案 10/6 公告草案 (以上措施已於99年9月30日發函週知藥界各公協會) MOU: Memorandum of Understanding 15

16 策略4-.合理化臨床試驗計畫書(IND)審查流程
試驗委託者（醫院、藥商、CRO） TFDA受理 例如：First-in Human 、特殊人種考量等 ＊技術性資料、行政資料 審查報告 藥品/醫材 諮詢委員會 呈核 函復申請者 16

17 合理化藥物臨床試驗審查機制 （99年1月起） 臨床試驗計畫書除First-in-human或特殊人種考量之 外，由審查中心審查，不需提諮議小組。 銜接性試驗評估除審查中心與諮議委員之審查意見 不一致之案件外，皆由審查中心審查。 預計可大幅降低提會案件數，有效縮短審查時程。 提會件數/總件數 (百分比) 98年 99年1-7月 臨床試驗計劃書申請 11/189 (5.8%) 0/118 (0) 銜接性試驗評估★ 62/67 (92.5%) 0/8 (0) ★ 僅新成分新藥需申請銜接性試驗評估 17

18 合理化藥物臨床試驗審查機制 避免重複審查，並簡化臨床試驗審查機制
凡與美國FDA核准進行相同計畫編號之IND/IDE，檢具相關證明文件，報經本署核准後即可執行。 避免重複審查，參照澳洲模式，對於多國多中心或先進製藥國家已審查通過之藥物臨床試驗計畫，由IRB審查即可，以提升審查時效。 非高風險醫療器材臨床試驗審查流程由提會討論轉成TFDA及CDE內部審查團隊自審或委員提供書面意見。 18 18

19 策略4-.改革學名藥/原料藥審查機制 改革學名藥審查機制： 99年4月全面廢除學名藥查驗登記預審制度。
99年8月9日制定「學名藥查驗登記技術性資料查檢表」，推動確效作業資料快速審查機制。 規劃外銷專用學名藥發證臨櫃辦理作業，縮短至當天即可領証 改革原料藥審查機制： 製劑許可證自99年3月15日起登錄原料藥製造廠。 外銷專用原料藥查驗登記申請案：採臨櫃受理 強化原料藥諮詢委員會審查效能，提升原料藥審查速率，加速辦 理國產原料藥查驗登記案件，預期約可縮短1/3之審查時間。 19 19 19

20 策略4-.建置CTD審查作業電子化(eCTD)平台
已建置完成含新藥、基因工程藥品、學名藥之「藥品查驗登記審查作業電子化平台」 公布藥品查驗登記所需技術資料之電子化資料之存放與目錄製作等格式。 提供產生電子技術資料之製作器，供藥品公司下載使用，以利業者電子送件。 數位化審查紀錄，將有利於快速查詢與追蹤分析，及有助於績效管理及訂定審查標準作業程序，以達審查品質之QA與QC。 20 20

21 目標二：健全現代化藥政法規與管理 策略1：修訂現行藥政管理法規 策略2：健全我國臨床試驗環境 策略3：提升藥物品質管理及落實藥物安全監測
策略4：推展國際藥政法規交流合作 策略5：推展兩岸合作事務 TFDA及CDE現有審查團隊人數 藥品的提會案件降低分析 21 21 21

22 策略1-. 修訂現行藥政管理法規 已公告: 5月20日預告「藥品查驗登記審查準則部分條文修正草案」
7月12日開放生物藥品許可證同時刊載多家活性成分原料藥製造廠。 7月19日公告修訂「藥品優良臨床試驗準則第106條 」。 10月公告「新型流感疫苗查驗登記指引」修訂草案。 進行中: 修訂新藥法規策略 ( 函知藥界各公學會) 22 22

23 策略1-.修訂藥品查驗登記審查準則 (近期公告)
99年5月20日預告「藥品查驗登記審查準則部分條文修 正草案」，修訂重點： 免除新藥查驗登記送驗規定。 放寬新藥採用證明之規定： 如於國內進行早期臨床試驗，可簡化至毋須檢送 採用證明。 放寬適應症變更有關十大先進國核准證明之規定。 23

24 修訂新藥法規策略 放寬新成分新藥之CPP要求(預計10月底前公告) 訂定t-NCE審查基準(預計12月底前公告)
訂定植物新藥查驗登記審查基準(預計11月底前公告) 訂定藥品風險評估暨管控計畫 REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy)(預計12月底前公告) )

25 放寬新成分新藥CPP要求 免除非關科學考量之門檻(例如要求CPP)，完全以國際水準之法規科學標準，審查輸入我國之新藥。
免除採用證明措施可讓我國國民提前用到國際發展的新藥，增進公衛與健康。 符合國際趨勢與產業建言，合理化藥政管理措施，改善我國整體投資環境，減少不必要之國際貿易障礙。 CPP：Certificate of Pharmaceutical Product 25 25 25

26 放寬新成分新藥CPP要求 Non-CPP 1-CPP 2-CPP 1. Early phase clinical trials
Expected review time 720 days ( 2 years) Expected review time 300 days Expected review time 200 days 1. Early phase clinical trials in Taiwan 2. REMS/RMP 1. Pivotal clinical trials in Taiwan 2. REMS/RMP if necessary 1. REMS/RMP if necessary No CPP is required if early phase clinical trial conducted in Taiwan Plus GCP、GLP and GMP premarketing inspection Plus submission of REMS One CPP is required if global pivotal clinical trial is conducted in Taiwan Plus submission of REMS if necessary If more than 2 CPPs are provided, additional requirement may be exempted ★CPP: Certificate for Pharmaceutical Product from 10 advanced countries ★REMS/RMP: Risk Evaluation and Mitigation Strategy/ Risk management plan ★expected review time does not include the time for document supplementation and bridging study 26 26

27 放寬CPP之配套措施 接受Non-CPP之新藥申請 審查要求： 需在台執行該新藥早期臨床試驗 須提供完整各專業領域之技術性資料供審查
配套措施：最具藥政管理之風險，參照先進國家作法 執行GCP、GLP與上市前GMP查核，以確保技術性資料之完整性 要求申請者提出風險評估計畫(REMS/RMP)，並經審核同意後執行 後續必須修改藥事法及相關法規，提供上述配套措施之法源依據，與違反法規或不作為之罰則。 GCP: Good Clinical Practice GLP: Good Laboratory Practice 27 27

28 訂定特殊新藥之法規策略 訂定t-NCE審查基準 T-NCE: Taiwan New Chemical Entity
已在十大醫藥先進國核准上市滿五年之藥品(不包括生物藥品) 但未在我國申請新藥查驗登記，屬國內之新成分新藥 以不侵害他人智慧財產權及資料專屬權為前提，訂定申請要件與審查基準 參考FDA新藥查驗登記之505b2法規，修正2006年所公告之t-NCE草案，以訂定查驗登記應檢送資料 99年8月完成t-NCE 修正版本及各部份技術性資料要求之checking list 初稿 近期召開產官學研專家會議後公告草案 讓已在國外上市多年的好藥能上市，增進國內人民健康 促進國內藥業發展 28 28

29 訂定特殊新藥之法規策略 訂定植物新藥查驗登記審查基準
依據衛生署於民國98年3月公佈之「植物藥新藥臨床試驗基準」、美國FDA及歐盟植物藥相關管理法規，並考量植物新藥特性，進行草案研擬 99年7月已完成「藥品查驗登記審查準則-植物藥新藥之查驗登記」初稿 已於99年9月28日召開產官學研專家會議，近期將公告草案 29 29 29

30 訂定特殊新藥之法規策略 生物相似性藥品之審查重點考量
參照EU並依據生技新藥特性，就上市風險管理與法規科學等面向研擬查驗登記應檢送資料之審查重點 召開產官學研專家會議後，訂定「生物相似性藥品查驗登記技術性文件審查重點 」 (8月27日預告草案) 102年底前提出查驗登記申請者，可與寬限暫緩檢送部份項目資料 99年4月核准第一件生物相似性藥品上市 30 30

31 訂定特殊新藥之法規策略 訂定新興生技藥品之管理法規
原列屬於新醫療技術管理之新興生技藥品如體 細胞治療、幹細胞治療、基因治療等之臨床試 驗，自99年1月起，由TFDA統一辦理。 參照美國FDA及歐盟管理模式，建置體細胞 治療、基因治療產品管理法規，以供產業遵 循。 修正臨床試驗審查流程及相關規範。 使該類產品得以適用生技新藥產業發展條例 ，促進產業發展 研擬於藥事法規中增訂新興生技藥品之規定。 31

32 策略2：健全我國臨床試驗環境 32 32 32

33 建立我國現代化之臨床試驗環境 Preclinical GLP inspection GCP inspection
Meet international standard GCP inspection Follow ICH –E6 GCP Enhancement of the quality and efficacy of IRB international: SIDCER or FERCAP certified IRB domestic : DOH audited 38 IRB Enhance the review efficiency and process of IRB Training for clinical trial professional Investigators, clinical research coordinators (CRC), clinical research associates (CRA), study nurses etc. Enhance the quality of CRO Improvement of clinical trial Infrastructure 33 33 33 33

34 改善我國臨床試驗基礎架構(infrastructure)
Government funded Research Centers Grant $22 million (NT) in 2010 General Clinical Research Center (GCRC): 11 sites Center of Excellence: 5 sites Center of Excellence for Cancer Research: 8 sites Site Management Organization (SMO) Qualified sites for IND/IDE: 128 teaching hospitals 34 34 34 34

35 策略3：提升藥物品質管理及 落實藥物安全監測
加強原料藥管理制度 加強學名藥品質管理 加強上市後變更管理 落實藥品品質安全監測 35 35

36 加強原料藥管理機制 建立原料藥DMF制度 第一階段以健保藥價支付制度為誘因，鼓勵 廠商主動實施原料藥DMF，並於98年10月1日 起實施。
DMF: Drug Master File 36

37 加強原料藥管理機制 建立完整之原料藥DMF制度，包括原料藥廠基本資料、藥效成分、賦形劑及容器包裝之管理措施。
建立完善之技術法規環境；建立包括賦形劑及容器包裝等技術文件管理法規。 分年分類實施DMF及GMP制度；以藥品安全性為考量，以分年分類實施DMF及GMP制度，促進學名藥品質及產業競爭力升級 。 建立DMF審查人員養成機制。 37

38 加強學名藥品質管理 建立學名藥CTD送審機制 蒐集各先進國家相關法規資料，規劃推動學名藥CTD制度 建立中文版DMF及CTD格式
建立產品上市前稽查機制 建立CTD審查人員養成機制

39 強化上市後變更管理 參考美國SUPAC ，BACPAC及歐盟先進國家對藥品上市後變更管理規定，修訂我國相關規定。
品質相關變更：透過年度品質審查(Product Quality Review) ，加強控管藥品上市後品質相關變更作業 行政相關變更：透過查驗登記變更作業，管理藥商（廠）基本資料、仿單及標籤等與品質未直接相關事項之變更作業 建立資料庫，將製劑原料藥來源變動頻繁之藥商，列為加強重點查核對象 製劑廠變更原料藥來源，須檢附相關技術資料，向衛生署申請變更登記。 SUPAC: Scale-Up and Post Approval Changes BACPAC: Bulk Actives Post Approval Changes 39 39

40 落實藥品品質安全監測 建立並落實符合藥品安全監視規範(Good Pharmacovigilance Practice ，GPvP)
對高風險之藥品，建立主動監控機制 導入「風險管理」措施，加強藥品之REMS制度，強化主管機關、藥商、醫療機構之責任與義務 建立國內疫苗不良反應監測系統(台灣 Vaccine Adverse Event Reporting System, VAERS) 規劃「衛生機關品質資訊即時共享平台」 規劃「藥品安全資訊即時傳遞平台」 加強民眾用藥安全之宣導與教育 40

41 藥品安全資訊即時傳遞平台 藥品安全警訊 藥品安全資訊 風險溝通表 新聞稿 藥物資訊網 台灣藥物安全監視網站 本局外網 所屬訂閱者：
傳真 地方縣市政府衛生局 藥品安全警訊 藥品安全資訊 風險溝通表 新聞稿 發函 消保中心 藥害救濟基金會 相關公協會 及醫藥學會 藥物資訊網 台灣藥物安全監視網站 本局外網 電子報 具即時性 所屬訂閱者： 包括醫療人員及民眾。 藥商及醫療院所之藥品不良反應及不良品通報窗口 所屬會員 本署外網 41

42 策略4：推展國際藥政法規交流合作 推動醫藥法規之國際合作與調和化：
首度突破我國與其他國家藥政管理單位之雙邊合作，於99年4月與澳洲簽署「藥物管理合作瞭解備忘錄」。 成為APEC LSIF法規協合組織steering committee member，並積極參與GHTF、AHWP、ICH-GCG、WHO及DIA等區域及全球法規會議，俾使藥政法規與國際接軌。 自2010年起成為美國藥典USP正式觀察員。 積極與新加坡等國洽談合作事宜。 規劃辦理台韓、台歐盟、台日及台澳四場雙邊研討會， 就藥物管理法規、新藥及醫療器材審查流程（含臨床試驗）、不良反應通報系統（ADR）等議題，進行意見交流與討論。以促成並積極發展雙邊藥政法規之合作與交流。 42 42

43 策略4：推展國際藥政法規交流合作 舉辦國際研討會：
APEC ISTWG (Industry Science Technology Working Group) ─ 8th Conference of APEC Network on Pharmaceutical Regulatory Science, November 2-4, 2009. APEC LSIF (Life Science Innovation Forum) Best Regulatory Practice, November 3-6, 2010. 11th Asian Harmonization Working Party Technical Committee Meeting and Conference on the Global Harmonization of Medical Device Regulation , September 6-9, 2010. 43

44 目標三：強化醫藥產業輔導 策略1：成立醫藥服務單一窗口，設置藥物法規諮詢輔導機制。 策略2：加強專案輔導
策略3：建置產官學研界溝通及合作平台 策略4：建立TFDA與生醫園區之合作機制及協助培育種子人員 策略5：建置線上指引 TFDA及CDE現有審查團隊人數 藥品的提會案件降低分析 44 44

45 策略1：成立醫藥服務單一窗口，設置藥物法規諮詢輔導機制
自99年迄今( )，本局生技產品諮詢窗口已受理371件諮詢案。 CDE已通過經濟部「醫藥品法規科學產業服務平台計畫」，將建構專業加值之藥物諮詢服務機制，提供協助加速進入國際藥物市場之法規服務。 45

46 策略2：加強專案輔導 針對我國研發之重要申請案件，專案提供業者法規諮詢服務
藥品專案輔導：協同CDE專家及諮詢委員組成專案一對一輔導團隊，以加速產品研發上市。案例如：國產H1N1疫苗、EV71型腸病毒疫苗及植物新藥專案輔導。以輔導國光H1N1疫苗之經驗，積極輔導國衛院發展全球首創腸病毒EV71疫苗，以強化台灣疫苗產業之發展。以及Nephoxil, TG-X等具產業競爭力之產品。 建立藥品pre-IND諮詢輔導機制，提昇產業競爭力。 46

47 策略2：加強專案輔導(續) 建立鑽石行動方案早收清單，由TFDA主動介入輔導：
列入清單之原則為國產藥品或醫療器材，從「創新程度」、「貢獻程度」、「早收程度」及「滿足法規程度」等四項指標進行篩選。 目前在衛生署審查或輔導之案件中，依上述原則收錄早收清單共包含27件國產藥品。 47 47

48 策略3：建置產官學研界溝通及合作平台 成立與藥界八大公協會之溝通協調小組：
於99年1月及2月兩次協商會議，成立「未來藥品管理5年施政重點」-「簡化查驗登記變更作業」、「藥品審查標準一致化，建立審查登記單一窗口」、「簡化因應實施PICS/GMP涉及委託製造或遷廠作業審查流程」、「外銷」、「非處方藥」工作小組。 7月6日召開第三次協商會議，擴大邀請中華民國藥師公會全聯會、中華民國藥劑生公會全聯會、台灣藥學會及台灣臨床藥學會等，共計十二大公、學、協會參與。 9月13日召開第四次八大公、學、協會協商會議。 宣導辦理國內藥物非臨床試驗優良實驗室操作規範 (GLP) 之輔導查核及自願性查核： 99年迄8月底已辦理9次自願性查核，並辦理3場GLP 研討會。 48 48

49 策略4：建立TFDA與生醫園區之合作機制及協助培育種子人員
園區合作： 配合南港國家生技研究園區之 籌劃，規劃TFDA Campus，其 中含「生技產業輔導及教育資 源中心」，以輔導及培訓產業 人才。 配合各科技園區發展特色，規 劃提供相關法規輔導。 路竹生醫園區 竹北生醫園區 南港生醫園區 49 49

50 策略5：建置線上指引 建置： 藥品新手上路手冊網站 新藥查驗登記法規彙編 (近期公告）
新藥、臨床試驗、生物藥品、學名藥品審查手冊 (草案修訂中） 50 50

51 目標四：延攬及培育核心審查人才 整合TFDA及CDE之審查人才，建立核心in house審查機制以強化核心審查能量，並建立審查及輔導人員交流管考制度。 彈性運用審查規費，進用及留任適當之國內外審查人員，並增加醫師及博士級審查員與高級審查員之聘用人數達10%以上 委託相關財團法人機構辦理新藥、學名藥、臨床試驗及醫療器材之國際法規研討會與查驗登記法規審查人員訓練課程 規劃核心種子審查人員教育訓練： 自8月起分階段進行教育訓練，課程包括：CMC/PT/PK/ STAT/MD、模擬案件審查及 GRP等審查業務之基本與專業知 能，以加強TFDA同仁之專業藥品技術性文件審查能力。 積極研擬審查人員選訓考用及認證制度。 51 51

52 未來展望 持續提升審查品質與效率、資訊公開透明化，並加強審查員之培訓。 強化法規諮詢輔導，協助醫藥產業發展，擴展國際市場，提升國際競爭力。
積極推動醫藥法規國際協和化與國際合作，加強區域性合作及法規之協和化，擴大兩岸、多邊及雙邊合作。 品質 效率 國際協合化 公開透明 52