(targeted drug delivery system TDDS )

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1 (targeted drug delivery system TDDS )
第二十章 靶向制剂 (targeted drug delivery system TDDS ) 第一节 概述 靶向制剂（靶向药物输送系统）能选择性地将药物定位或富集在靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的药物载体系统。 理想靶向制剂应具备定位浓集、控制释放、载体无毒并可生物降解。

2 第二节靶向制剂的体内作用机制和分类 一、根据靶向制剂在体内作用的靶标不同分类 1.一级靶向制剂 以特定器官和组织为靶标 2.二级靶向制剂 以特定细胞为靶标。肝细胞：肝实质细胞、肝肿瘤细胞、肝库佛氏细胞 3.三级靶向制剂 以细胞内特定部位或细胞器为靶标，如线粒体

3 第二节靶向制剂的体内作用机制和分类 二、按靶向制剂的作用机制分类 1.被动靶向制剂（自然靶向制剂）：由于载体的粒径、表面性质等特殊性使药物在体内特定靶点或部位富集的制剂。典型例子是静注的纳米粒载体，在系统循环中如与补体或调理素等相互作用，则很容易被单核吞噬细胞系统所捕捉并清除。载药微粒通过正常生理过程运送至具有吞噬功能的肝、脾、肺、骨髓等部位，若要求达到其它靶部位有困难。

4 被动靶向制剂： 粒径： 2.5~10μm 其中： <7μm，一般被肝、脾中的吞噬细胞摄取 200~400nm富集于肝后迅速被清除 <10nm则积聚于骨髓 >7μm被肺单核白细胞摄取

5 2.主动靶向制剂：药物载体能对靶组织产生分子
特异性相互作用的制剂。药物载体能像“导弹” 一样，将药物定向地运送到靶区浓集并发挥药效。 ⑴载药微粒表面PEG修饰，不易被吞噬细胞识别； ⑵表面连接靶组织标记蛋白的单克隆抗体或特定的配体，可与靶细胞的受体结合； ⑶酶响应型载体系统，通过分子间特异性酶切作用，诱导药物释放和载体再分布。 ⑷制成前体药物在特定靶区被激活后发挥作用。

6 3.物理化学靶向制剂 亦称物理或化学条件响应 型制剂，即通过设计特定的载体材料和结构，有 体外控制型和体内感应型。 ⑴磁导向制剂：体外磁场引导下，通过血液循环定位于靶区； ⑵pH敏感载体制剂； ⑶温度敏感制剂：热疗机局部作用； ⑷栓塞制剂：阻断靶区血供和营养，起栓塞和靶向治疗的双重作用。

7 第三节 靶向制剂的结构与分类 靶向载体结构： 1.药物大分子共价结合物 将药物及各种功能分子与高分子载体（蛋白）共价结合的化合物。又称高分子靶向系统。药物与聚合物、抗体、配体以共价键结合成分子复合物，通过内吞作用进入细胞，主要用于肿瘤靶向研究。肿瘤的血管不同于正常组织，生长迅速，外膜细胞缺失，对大分子渗透性增加，蓄积性增加。所采用的复合物有右旋糖苷、PEG、N-（2羟丙基）甲基丙烯酰胺等。 分子量>2万。

8 2.颗粒型靶向载体系统：药物与载体及各种功能分子以非共价结合自组装形成的载体结构。1000nm甚至100nm以下，也称纳米靶向载体系统（脂质体、靶向胶束）
3.前体药物：将活性药物经化学修饰而形成的一种新的惰性结构，其本身无药理活性，在体内特定的靶组织中经化学反应或酶降解，再生为活性的母体药物而发挥其治疗作用（仍为小分子）。如酯化、羟甲基化等，

9 如抗癌药前体药物：癌细胞比正常细胞含较高浓度的磷酸酯酶和酰胺酶，抗癌药制成磷酸酯或酰胺类前体药物可增加在癌细胞的定位富集。
脑部靶向前体药物：强脂溶性药方可通过血脑屏障，但对其它组织分配系数也很高，从而引起明显的毒副作用。多巴胺治疗帕金森病很有效，但不易通过血脑屏障，制成前药左旋多巴(具细胞毒性)，在脑组织中可被芳香左旋-氨基酸脱羧酶转化为多巴胺。但吸收入血的左旋多巴约98%被外周脱羧酶转变成多巴胺，只有1%进入中枢，为降低外周多巴胺的不良反应，临床常合用外周脱羧酶抑制剂(卡比多巴、苄丝肼)。

10 第四节靶向制剂的优化 1. 靶向功能优化 载体上装载“靶头”如药物- 抗体复合物，针对靶标表面受体。T-DM1针对 HER2受体(乳腺癌细胞上高表达，而在正常细胞 表达很低)，靶标分子选择，起决定性作用。 2.载药与释药功能优化 颗粒型靶向载体的包封 率与稳定性是制剂研究中最受重视的内容。释药 机制。在循环过程中保持稳定(避免被血清中各种 酶降解)，而到达靶组织后又能全部释放药物，这 两者之间的关系难于控制，是靶向制剂在体内应 用的瓶颈问题之一。

11 第五节 靶向制剂的评价 1.相对摄取率: re=(AUCi)p/(AUCi)s AUCi :第i个组织/细胞/细胞器的药时曲线下面积 P：靶向药物制剂 S：对照的普通溶液制剂 2.靶向效率: te=(AUCi)靶/(AUCi)非靶 3. 峰浓度比 ：Ce =(Cmax)p/(Cmax)s re>1有靶向性 re≤1无靶向性

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