侵袭性真菌感染（IFI）的诊疗进展 聚焦侵袭性肺部真菌感染（IPFI）

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1 侵袭性真菌感染（IFI）的诊疗进展 聚焦侵袭性肺部真菌感染（IPFI）
近年来，由于人类平均寿命延长，肿瘤化疗、器官移植等免疫缺陷患者增多，以及广谱抗生素、肾上腺皮质激素和免疫抑制剂等药物的广泛使用，肺部真菌感染呈持续增多趋势。一旦发生肺部真菌感染，应尽早进行抗真菌治疗，这是降低肺部真菌感染病死率的关键。但是肺部真菌感染临床诊断不易，往往被误诊为细菌性肺炎、或仅凭痰培养分离出真菌而作出诊断，造成漏诊或误诊。而对于抗真菌治疗，不合理用药亦较常见。本文拟就肺部侵袭性念珠菌和侵袭性曲霉病的诊疗进行阐述。

2 IFI及IPFI的流行病学 IPFI的定义及诊断 IPFI的危险因素 IPFI的治疗 卡泊芬净在治疗IPFI中的地位

3 侵袭性真菌感染（Invasive fungal infection，IFI）定义及分类
IFI定义：指穿透通常无菌状态的人体浅表组织，侵犯至人体深 部组织器官的真菌感染； IFI是院内感染常见的类型之一 IFI分类：确定IFI、很可能IFI 、可能IFI 感染真菌：种类多，以侵袭性念珠菌病（IC）和侵袭性曲霉病 （IA）常见 感染部位：累计各脏器，以肺部为原发灶或并发肺部感染者常 见，即侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infections, IPFI） 首先介绍一下侵袭性真菌感染（IFI）的定义，即： 指穿透通常无菌状态的人体浅表组织，侵犯至人体深部组织器官的真菌感染，其发生取决于外界致病因素和人体免疫力的相互作用。以往称为深部真菌感染或系统性真菌感染，目前建议统称为侵袭性真菌感染。IFI是院内感染常见的类型之一。 根据确定程度将IFI分为：确定、很可能及可能。确定IFI的定义要求具有感染的组织病理学证据以及正常无菌部位标本培养阳性。很可能IFI的定义要求符合以下3个标准：宿主因素、临床特征（症状、体征及影像学特征）以及微生物学证据。

4 IFI 发病率 IC发病率较IA高，1996~2002年发病率较平稳，而2003年明显增加；IA发病率则呈下降趋势
发生率（每100,000人） 以美国人群为研究对象进行分析，IC的发病率较IA高，1996~2002年发病率较稳定，而2003年明显增加 。念珠菌血症在美国占院内获得性血行感染的第四位。而IA的发病率呈下降趋势。此外，根据出院数据进行统计分析发现，ICU 中IC发病率下降，而IC总发病率保持稳定甚至上升，所以推测念珠菌感染的人群由ICU普通病房转变。（Pfaller and Diekema. Epidemiology of invasive candidiasis: a persistent public health problem.Clin Microbiol Rev. 2007; 20: NHDS [ ） 1993年美国115 家医院真菌感染调查显示，20 世纪90年代住院患者的侵袭性真菌感染率为20世纪80年代的1.9倍。而2004年的调查结果表明，真菌感染率为20世纪90年代的2.4倍。2003年北京协和医院统计的IFI发病率是20世纪90年代的3.6倍。哈尔滨血液病肿瘤研究所2004年报道的血液病IFI的发病率是20世纪90年代的4.0倍。实验及临床研究均表明IFI发病有逐渐增多的趋势。（马军, 侵袭性真菌感染的流行病学. 中华医学杂志, 2005,85(21): ） 年 美国IC和IA发病率趋势图 NHDS [

5 IFI 病死率 IC的病死率近年来保持平稳，而IA病死率呈下降趋势 1991年~2003年美国IC和IA导致的全因病死率
这是美国National Hospital Discharge Data（NHDS）的资料显示的侵袭性真菌感染导致的全因病死率曲线图，从图中可以看出，IC病死率自1997年起保持平稳，即大约为每年0.4/100,000例；而IA病死率却从1997年的0.42/100,000例降至2003年的0.25/100,000例。不论是什么原因，我们可以看到IC的发病率与病死率并不像我们想象的那样，随着预防用药的增多及各种新药的上市而下降。而IA的发病率及死亡率却有一个稳定的下降。因而IC引起的疾病负担还是相当的大。（Pfaller and Diekema. Epidemiology of invasive candidiasis: a persistent public health problem.Clin Microbiol Rev. 2007; 20: ） 美国2004年报道住院患者IFI感染率是20世纪90年代的2.4倍，病死率为29%。欧洲对各种死亡病例进行了剖析，1983~1997年IFI占5.1% ，而1998 ~2002 年IFI占7.8% 。北京协和医院报道1995年IFI占8%，而2000年上升为10%，居高不下。这表明真菌已成为医院内感染的重要致病菌。（马军, 侵袭性真菌感染的流行病学. 中华医学杂志, 2005,85(21): ） 1991年~2003年美国IC和IA导致的全因病死率 Christopher Kibbler. Building Successful Strategies to Manage Invasive Fungal Infections. 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases and 25th International Congress of Chemotherapy（NHDS multiple-cause-of-death data from public use files [

6 IFI分布 以ICU、呼吸科、血液科发病率最高 白念珠菌是主要致病菌
呼吸道是主要感染部位。达到确诊和疑似诊断标准的分别占5%和21%，68%达到可能诊断标准 总病死率为21%，真菌血症的病死率为26%。深部真菌感染的病死率较一般住院病人高 对2001年1月至2003年12月中山大学附属第一医院出院病人中所有出院诊断符合深部真菌感染的247例次（不含念珠菌阴道炎、真菌性鼻窦炎／耳炎）成年（16岁及以上）患者进行回顾性病例分析。 白念珠菌是主要致病菌，而在真菌血症病人中，热带念珠菌、新型隐球菌、白念珠菌是主要致病菌。 呼吸道是主要感染部位。达到确诊和疑似诊断标准的分别占5%和21%，68%达到可能诊断标准。 另外，在法国对88例IA患者进行的调查研究中，12例确诊，52例临床诊断，24例拟诊。47%发生在ICU病房，40%发生在血液科室。 血液系统肿瘤（57%）以及伴发肺基础疾病（19%）者IA发生率最高，其次有实体器官移植（11%）等。IA总病死率为71.5%，中性粒细胞减少者病死率（89%）高于非中性粒细胞减少者（60%）。肺部IA发病率为5%。（ A. Cornillet, C. Camus, et al. Clinical Infectious Diseases 2006; 43: ） 钟韵; 谢灿茂; 中华医学会第七次全国呼吸病学术会议暨学习班论文汇编   2006年

7 在确诊的IPFI患者中，致病菌以曲霉和曲霉+念珠菌占第一位；而在拟诊和定植患者中以单纯念珠菌占首位
1988~1997年 美国确诊的肺部真菌感染 1986~1998年 中国肺部真菌感染 2002~2006年 中国确诊的肺部真菌感染分布 美国对1988~1997年确诊的140例肺部真菌感染的患者进行分析，最常见的病原菌依次为曲霉（57%）、隐球菌（21%） 和念珠菌（14%）。 1986~1998年，我国报道127例肺部真菌感染患者的病原菌依次为念珠菌（79.5%）、曲霉（11.8%）、毛霉（3.9%）、青霉（3.9%）和隐球菌（0.78%）。这种病原谱的差异主要是因肺部真菌感染的诊断标准不同所致。 2002~2006年北京协和医院诊断的152 例肺部真菌感染病例，在确诊的38例患者中，病原菌依次为曲霉菌（39. 5%）、隐球菌（34.2%）、毛霉属（10.5%），而念珠菌仅2例（5.3%）。在临床诊断的患者中，致病菌以曲霉和曲霉+念珠菌占第一位，而在拟诊和定植患者中以单纯念珠菌占首位。 在确诊的IPFI患者中，致病菌以曲霉和曲霉+念珠菌占第一位；而在拟诊和定植患者中以单纯念珠菌占首位 施毅，重视侵袭性肺部真菌感染的诊治。医学研究生学报，2007，20（3）：

8 IC及IA的特点 IC IA 由念珠菌属引起的侵袭性真菌感染，包括念珠菌血症、播散性念珠菌病以及累及深部器官、心内膜、脑膜的念珠菌病
成为血液感染的主要致病菌，占第4位，病死率高。 白色念珠菌感染有所减少，而非白色念珠菌感染的病例增多，并且出现耐药 IA 有逐渐增多的趋势，曲霉菌是继念珠菌之后第二常见的真菌病原体 肺曲霉菌感染约占70%~90% 多见于血液肿瘤化疗和造血干细胞移植的患者，发病率约40%。肝脏、肺、心脏移植患者的曲霉菌感染发生率达30%，病死率高达60%~90% 侵袭性念珠菌病（IC） 是由念珠菌属引起的系统性真菌感染，包括念珠菌血症、播散性念珠菌病以及累及深部器官、心内膜、脑膜的念珠菌病 念珠菌感染已成为血液感染的主要致病菌，占第4位。念珠菌败血症病死率最高。 随着几种新一代抗真菌药物的临床应用，白色念珠菌和热带念珠菌感染有所减少，而光滑念珠菌和克柔念珠菌感染的病例增多，并且出现耐药 光滑念珠菌的感染比例随年龄增加而增加；热带念珠菌是中型粒细胞缺乏或血液恶性肿瘤患者伴发的重要念珠菌属；克鲁斯念珠菌是血液恶性肿瘤、骨髓移植患者伴发的重要念珠菌属 近平滑念珠菌引发的死亡率趋势增加明显；少见的季也蒙念珠菌以及皱褶念珠菌发病率有明显增加，皱褶念珠菌在美国烧伤患者感染有关 侵袭性曲霉病（IA） 有逐渐增多的趋势，曲霉菌是继念珠菌之后第二常见的真菌病原体 肺曲霉菌感染约占70%~90% 多见于血液肿瘤化疗和造血干细胞移植的患者，发病率约40%。肝脏、肺、心脏移植患者的曲霉菌感染发生率达30%，病死率高达60%~90% 　（马军，侵袭性真菌感染的流行病学，中华医学杂志，2005，85（21）： ） 马军，侵袭性真菌感染的流行病学，中华医学杂志，2005，85（21）：

9 非白色念珠菌感染比例 非白色念珠菌感染的比例从1997年起逐年上升，在停用氟康唑的2003年，非白色念珠菌感染的比例又有所下降
来自40个国家134个研究机构的数据（全球范围内8.5年的流行病学调查，截至2005年），针对临床分离的205329株念珠菌进行分析，非白色念珠菌感染的比例从1997年起逐年上升，这似乎与氟康唑的应用相关，在停用氟康唑的2003年，非白色念珠菌感染的比例又有所下降。 此外，分析196,508株念珠菌对氟康唑的敏感性情况发现，其中141,229 株检测了对伏立康唑的敏感性，标本来源包括血液、消化道、呼吸道等，总的来说氟康唑对念珠菌类保持稳定的敏感性，耐药率<=3%，白念的耐药率低，但是光滑、克柔耐药率高。且光滑、克柔及热带对伏立康唑的耐药率比其他念珠菌要高；伏立康唑与氟康唑交叉耐药的情况在白念，光滑，热带，近平滑非常明显，克柔的情况正好相反。 （M. A. Pfaller, D. J. Diekema, D. L. Gibbs,et al. Results from the ARTEMIS DISK Global Antifungal Surveillance Study, 1997 to 2005: an 8.5-Year Analysis of Susceptibilities of Candida Species and Other Yeast Species to Fluconazole and Voriconazole Determined by CLSI Standardized Disk Diffusion Testing. Journal of Clinical Microbiology, 2007,45(6):1735–1745.）　　　 M. A. Pfaller, D. J. Diekema, D. L. Gibbs,et al. Journal of Clinical Microbiology, 2007,45(6):1735–1745

10 非白色念珠菌对唑类耐药率增加 非白色念珠菌对伏立康唑和氟康唑的耐药率有所上升
本研究主要报道中国5所综合性医院2001~2005年临床分离8 000株念珠菌属和其他酵母对氟康唑和伏立康唑的耐药性监测结果。80 00株念珠菌和酵母菌分别来自北京、杭州、广州和上海5所三级甲等医院临床微生物实验室和真菌室临床分离株。 按CISI/NCCLSM44-A推荐的纸片扩散法对2001年至2005年8 000株念珠菌属和其他酵母临床分离株进行氟康唑和伏立康唑的药敏试验；并通过BIOMIC软件换算出相应的MIC （mg/L）。 中国 5所 医院2001~2005年中共监测念珠菌和酵母8 000株。念珠菌属占96.0%（7 683/8 000），其中白念珠菌占总株数的59.5%（4 7 60/80 00）；其次是光滑念珠菌，占15.8%（1 264/8 000），热带念珠菌为13.8%（1 107/8 000），近平滑念珠菌和克柔念珠菌分别占1.5%和1.8%。 上述菌株在标本中的分布以下呼吸道中分布最多，为48.4%，其次是尿液标本，占19.2%；此外血液、生殖道、上呼吸道和下消化道分别占3. 5%，4.7%，5.7%和8.5%；脑脊液、胆汁、皮肤软组织和其他体液等其他标本为0.7%~2.1%。 念珠菌属和其他酵母菌对伏立康唑的敏感率（S）、剂量依赖敏感率（SDD）和耐药率（R）分别为93.5%、 2.7 %和3.7%；上述菌株对氟康唑的S、SDD和R分别为89.2% 、4.9%和5.9%；伏立康唑和氟康唑对上述菌株的抑菌圈直径呈现良好的正态分布。 白念珠菌在2001~2005年中耐药率总体趋势稳定，保持在2.2%以下；但非白念珠菌对伏立康唑和氟康唑的耐药率有所上升，如光滑念珠菌对伏立康唑和氟康唑的耐药率分别从2001年6.1%和6.1% 上升到2005年11.6%和17.5%；热带念珠菌分别从0%和2.3%上升到5.3%和5.6%。其他非白念珠菌对伏立康唑和氟康唑的耐药率也有所上升。（念株菌属耐药性监测协作组。中国5所医院念珠菌属对氟康唑和伏立康唑的耐药性监测。中国感染与化疗杂志， 2007 ，7（1）：14-18） 念株菌属耐药性监测协作组。中国5所医院念珠菌属对氟康唑和伏立康唑的耐药性监测。中国感染与化疗杂志， 2007 ，7（1）：14-18

11 唑类交叉耐药 ARTEMIS DISK Surveillance Program 氟康唑耐药菌株对伏立康唑的敏感性
菌属 菌株数 %S %SDD %R 白念 光滑 热带 近平滑 克柔 伏立康唑与氟康唑交叉耐药的情况在白念，光滑，热带，近平滑非常明显，克柔的情况正好相反。 抑菌圈：S（敏感）≥17 mm; SDD（剂量依赖性敏感）14~16 mm; R（耐药）≤13 mm。 伏立康唑结合克柔P450酶较Flu强，交叉耐药情况不如光滑明显 Pfaller. J Clin Microbiol 2007

12 卡泊芬净对唑类耐药株仍有活性 卡泊芬净对315株氟康唑耐药念珠菌的活性 根据MIC（μg/ml）的累积敏感率% 菌属 菌株数
菌属 菌株数 根据MIC（μg/ml）的累积敏感率% 白念 光滑 克柔 所有菌株 卡泊芬净对唑类耐药株仍有活性。 Messer et al. J Clin Microbiol 2006; 44:324–326 Pfaller et al. J Clin Microbiol 2005; 43:5425–5427

13 曲霉菌对唑类耐药增加 自2002年始，从81例患者分离的菌株显示，有10例患者表现出对多种唑类耐药；其中4例曾经使用过伊曲康唑进行预防治疗
2000年一项研究对900多株烟曲霉菌敏感性进行监测，发现其对伊曲康唑的耐药率为2%；另外，2005年西班牙的一项研究显示，10株临床分离的烟曲霉菌对伏立康唑耐药 提示目前由于唑类药物的广泛使用，曲霉菌耐药呈增加趋势 荷兰21家医院1945年至1998年分离自114例患者体内的170株烟曲霉菌对多种唑类无耐药性； 然而，自2002年始，从81例患者分离的菌株显示，有10例患者表现出对多种唑类耐药；其中4例曾经使用过伊曲康唑进行预防治疗。 此外，有研究发现，唑类间对烟曲霉菌的敏感性减弱甚至交叉耐药：VRC与 ITC、 POS与ITC以及VRC与POS。 Paul E. Verweij, The New Engl and Journal of Medicine. 356;14(2007): G. Chamilos, D.P. Kontoyiannis. Drug Resistance Updates 8 (2005) 344–358

14 小 结 近年来IC的发病率与病死率没有下降，而IA的发病率与病死率呈下降趋势，IC导致的疾病负担较大，故临床上IC不容忽视。
小 结 近年来IC的发病率与病死率没有下降，而IA的发病率与病死率呈下降趋势，IC导致的疾病负担较大，故临床上IC不容忽视。 非白色念珠菌感染比例上升，其对唑类的耐药率有所上升；唑类间存在交叉耐药，而卡泊芬净对唑类耐药菌株仍有活性 曲霉菌有逐渐增多的趋势，其中肺曲霉菌最多，病死率高 唑类对曲霉菌敏感性降低或交叉耐药

15 IFI及IPFI的流行病学 IPFI的定义及诊断 IPFI的危险因素 IPFI的治疗 卡泊芬净在治疗IPFI中的地位

16 IPFI定义 IPFI定义: 指真菌引起的支气管肺部真菌感染，即真菌对气管、支气管和肺部的侵犯，引起气道黏膜炎症和肺部炎症肉芽肿，严重者引起坏死性肺炎，甚至血行播散至其他部位。 IPFI分类: 原发性和继发性 IPFI不包括真菌寄生和过敏所引起的肺部改变。真菌寄生是指临床上患有慢性肺部疾病的免疫功能正常者，痰液真菌培养阳性，大多为真菌在呼吸道寄生，或称为定植；后者是指真菌作为过敏原引起支气管哮喘发作，如变应性支气管肺曲霉病。 IPFI分为原发性和继发性两种类型，前者指免疫功能正常、有或无临床症状的肺部真菌感染；后者指伴有宿主因素和（或）免疫功能受损的肺部真菌感染，在临床上较为常见。 中华内科杂志编辑委员会. 侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案) [J ]. 中华内科杂志, 2006, 45 (8) :

17 IPFI诊断标准 宿主危险因素 临床特征 微生物学 组织病理学 确诊 + 临床诊断 - 拟诊 宿主危险因素 临床特征 微生物学 组织病理学
2002年EORTC标准 2007年肺真菌病诊断与治疗专家共识标准 宿主危险因素 临床特征 微生物学 组织病理学 确诊 + 临床诊断 - 拟诊 宿主危险因素 临床特征 微生物学 组织病理学 确诊 + 临床诊断 - 拟诊 IPFI诊断比较困难：其临床表现不典型；合格的标本获取不易，危重病人通常又难以承受能够明确诊断的侵入性检查；继发性感染常呈双重感染或复合菌感染，难以确定感染的主次；实验室检查手段仍然有限，并有时效性，而且结果的评判困难，难以确定病原性。 IPFI的诊断需考虑以下因素：宿主因素、临床特征、微生物学检查和组织病理学。临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。微生物学检查分为病原菌培养或非培养方式。诊断分为3个级别，即确诊、临床诊断及拟诊。 确诊IPFI至少符合1项宿主因素（附录1），肺部感染的1项主要或2项次要临床特征（附录2）及下列1项微生物学或组织病理学依据。霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体（非酵母菌的丝状真菌），并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性，但血液中的曲霉菌属和青霉属（除外马尼菲青霉菌）真菌培养阳性时需结合临床，要排除标本污染。　酵母菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性或经镜检发现隐球菌。 临床诊断IPFI至少符合1项宿主因素（附录1），肺部感染的1项主要或2项次要临床特征（附录2）及1项微生物学检查依据（附录3）。 拟诊IPFI至少符合1项宿主因素（附录1），肺部感染的1项主要或2项次要临床特征（附录2）。 附录1 宿主因素：（1）外周血中性粒细胞减少，中性粒细胞计数< 0.5 ×109 /L，且持续> 10 d；（2）体温> 38℃或< 36℃，并伴有以下情况之一：①之前60 d内出现过持续的中性粒细胞减少（> 10d）；②之前30 d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；③有侵袭性真菌感染病史；④患有艾滋病； ⑤存在移植物抗宿主病的症状和体征；⑥持续应用类固醇激素3周以上； ⑦有慢性基础疾病或外伤、手术后长期住ICU、长期使用机械通气、体内留置导管、全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。 附录2 肺部感染临床特征：主要特征：（1）侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征为：早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，数天后病灶周围可出现晕轮征，10~15 d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征。（2）肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为：两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。次要特征：（1）肺部感染的症状和体征。（2）影像学出现新的肺部浸润影。（3）持续发热96 h，经积极的抗菌治疗无效。 附录3 微生物学检查： （1）合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）。（2）支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性。（3）合格痰液或支气肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性。（4）支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。（5）血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（GM）检测（ELISA法）连续2次阳性。（6）血液标本真菌细胞壁成分1, 3 - β - D葡聚糖抗原（G试验）连续2次阳性。（7） 血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。 排除了有危险因素、微生物学检查阳性、但无临床表现的患者，提高了拟诊标准的特异性 诊断IPFI分3个级别，即确诊（Proven）、临床诊断（Probable）及拟诊（Possible） 中华内科杂志编辑委员会. 侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案) [J ]. 中华内科杂志, 2006, 45 (8) : ； Clin Infect Dis 2002; 34: 7-14； 中华医学会呼吸病分会：肺真菌病诊断与治疗专家共识 2007年

18 非培养检测方法 检测方法 特异性及敏感度 血清半乳甘露聚糖抗原 检测（GM试验） 1, 3-β-D-葡聚糖抗原 检测（G试验）
特异性较为一致，一般都 > 85%，敏感度变化范围较大(50%~100%) 1, 3-β-D-葡聚糖抗原 检测（G试验） 对于确诊或很可能IFI患者，敏感度为63%，特异性为96%；对于确诊念珠菌感染患者，敏感度为90.9%，特异性为100% 真菌DNA的PCR 分析（全血、血清和支气管肺泡灌洗液） PCR 分析的特异性很高，敏感度变化范围为50%~70% 半乳甘露聚糖检测：半乳甘露聚糖（GM）是一种多糖类细胞壁复合物，真菌生长过程中释放入血，曲霉菌属GM 抗原检测是侵袭性曲霉病（IA）早期诊断指标。界值划定多倾向于0. 5~1. 0；欧美判断折点为0. 8 或两次> 0. 5。样本连续2 次阳性应考虑为IA。但对于判断阳性结果的诊断界值，有的认为应> 1. 5，有的认为定于1. 0 可在保持特异性的基础上提高敏感性，还有的认为将该临界值降至0. 5，可增加临床方法确诊之前阳性结果持续的时间。ELISA 用于临床时应鉴别假阳性和假阴性结果，假阳性结果常与黏膜炎、细胞毒性化疗和/ 或移植物抗宿主疾病、食物源性或非食物源性GM 经损伤或未成熟肠黏膜进入、服用真菌源性药物等有关；假阴性结果可能是由于生长中真菌GM 低水平释放、预防性使用抗真菌药物和难以侵入血管。由于假阴性结果的可能，高危IFI 患者GM 抗原检测不能替代其他诊断方法，如计算机体层摄影术（CT）。 （1, 3）-β-D-葡聚糖抗原（G试验）检测： （1, 3）-β-D-葡聚糖是多种真菌细胞壁中的组成部分，可作为IFI 的一个非特异性标志物，通过比色法或动力学分析来确定其血清中的含量。βDG 分析在假丝酵母菌属、曲霉菌属、镰刀霉菌属和毛孢子菌病患者中有很好的表现，但在感染结核菌和隐球菌的患者中量很低甚至无法检出。G试验阳性提示可能为念珠菌或曲霉感染， 一般在临床症状和影像学改变出现数天后表达阳性。尤其重要的是真菌定植时G试验呈阴性，因此G试验对诊断侵袭性真菌感染有临床意义。需要注意的是，隐球菌由于细胞壁没有1, 3 - β - D葡聚糖成分，G试验则呈假阴性；接合菌也可呈假阴性。而静脉使用白蛋白或γ - 球蛋白时G试验可呈假阳性。 真菌DNA的PCR 分析：临床真菌标本特有的基因序列扩增技术理论上是一种快速和敏感的诊断方法。已有一些诊断IA 的聚合酶链反应（PCR）技术,随着定量PCR的出现,能估计真菌的数量且能测出10~100 f g 的基因DNA。这些分析已用于评估临床样品如全血、血清和支气管肺泡灌洗液。 一项针对中性粒细胞减少合并侵袭性真菌感染的患者进行的研究发现，对于确诊或很可能IFI患者，G试验的敏感度为63%，特异性为96%，阳性预测率为79%，阴性预测率为91%；对于确诊念珠菌感染患者，敏感度为90.9%，特异性为100%，阳性预测率为100%，阴性预测率为99.8%。（ Senn L et al. Clin Infect Dis. 2008;46: ） 国外一项研究旨在调查半乳甘露聚糖抗原检测（AGA）联合早期胸部CT早期诊断侵袭性肺部曲霉病（ IPA ）的有效性；2002年2月至2004年6月期间74例异体干细胞移植患者自入院起每周两次AGA直至死亡或出院，若抗菌治疗后无原因发热持续３天以上则行胸部CT。7例患者为可能IPA，2例患者为确定IPA。14例患者AGA阳性，AGA的敏感性和特异性分别为100%和93%。阳性以及阴性的预测率分别为64%和100%。所有可能/确定IPA的患者显示异常CT征象。研究发现，AGA检测联合早期胸部CT扫描可能有效地发觉IPA的细微变化，因此可指导抗真菌治疗。（ A. Busca, F. Locatelli, A. Barbui, G. Limerutti,et al. Usefulness of Sequential Aspergillus galactomannan Antigen Detection Combined With Early Radiologic Evaluation for Diagnosis of Invasive Pulmonary Aspergillosis in Patients Undergoing Allogeneic Stem Cell Transplantation. Transplantation Proceedings, 2006, 38: 1610–1613） 段菊屏, 李春辉. 侵袭性真菌感染诊断与治疗进展. 中国感染控制杂志，2007，6（5）： Senn L et al. Clin Infect Dis. 2008;46:

19 GM EIA和qPCR检测诊断IPA的敏感度和特异性均较高
一项研究评价了半乳甘露聚糖酶免疫分析方法（GM EIA）和定量PCR（qPCR ）方法检测确定/很可能IPA患者的支气管肺泡灌洗液（BAL）中曲霉菌属，结果如下：GM EIA （界值1.0 ）的敏感度为61%，特异性为98%； GM EIA （界值为0.5）敏感度为76%，特异性为94%。 qPCR的敏感度和特异性分别为67%和100%。GM EIA 对22例阴性BAL标本的敏感度为41%，界值为1.0；敏感度为59%，界值为0.5； qPCR的敏感度为36%。 GM EIA和qPCR检测增加了BAL诊断IPA高危患者的敏感度，且特异性极好。这些检测方法的应用可能减少对侵入性诊断方法的依赖。（Benjamin Musher, et al. Aspergillus Galactomannan Enzyme Immunoassay and Quantitative PCR for Diagnosis of Invasive Aspergillosis with Bronchoalveolar Lavage Fluid. Journal of Clinical Microbiology, 2004, 42(12):5517–5522.） Benjamin Musher, et al. Journal of Clinical Microbiology, 2004, 42(12):5517–5522.

20 IFI及IPFI的流行病学 IPFI的定义及诊断 IPFI的危险因素 IPFI的治疗 卡泊芬净在治疗IPFI中的地位

21 IFI危险因素 危险因素： 高危因素: 中性粒细胞≤0.5×109/L，持续≥10d 给予适宜的广谱抗生素后仍持续发热>4d
体温>38℃或<36℃，并有下列情况之一者: 前60d 内曾有粒细胞减少>10d 前30d 曾用免疫抑制剂 既往曾有深部真菌感染 AIDS 器官移植给予免疫抑制剂者，应用激素≥3 周 高危因素: 中性粒细胞<0.1×109/L，持续≥3 周 中性粒细胞<0.5×109/L，持续≥5 周 有热带念珠菌定植 无关供者或配型不合的亲属造血干细胞移植，器官移植给予免疫抑制剂者，皮质激素>1mg/kg、中性粒细胞<0.1×109/L，持续1 周，皮质激素>2mg/kg 持续>2 周 大剂量化疗者 2001 年欧洲制订的深部真菌感染治疗指南指出，深部真菌感染的危险因素有: ①中性粒细胞≤0.5×109/L，持续≥10d。 ②给予适宜的广谱抗生素后仍持续发热>4d。 ③体温>38℃或<36℃，并有下列情况之一者： a. 前60d 内曾有粒细胞减少>10d； b. 前30d 曾用免疫抑制剂； c. 既往曾有深部真菌感染； d. AIDS； e. 器官移植给予免疫抑制剂者，应用激素≥3 周。 高危因素有： ①中性粒细胞<0.1×109/L，持续≥3 周； ②中性粒细胞<0.5×109/L，持续≥5 周； ③有热带念珠菌定植； ④无关供者或配型不合的亲属造血干细胞移植，器官移植给予免疫抑制剂者，皮质激素>1mg/kg、中性粒细胞<0.1×109/L，持续1 周，皮质激素>2mg/kg 持续>2 周； ⑤大剂量化疗者。 2005 年全国首届深部真菌感染学术会议纪要指出: 以下情况在临床上需考虑真菌感染: ①免疫抑制者，抗细菌或病毒感染治疗无效、病情不断加重； ②因其他疾病长期、大量使用抗菌药物或激素后，体温持续升高或不降，可能存在真菌二重感染或继发真菌感染； ③严重基础疾病，包括各种免疫功能低下，长期住院治疗，需要考虑真菌院内感染； ④肺部有影像学改变，不能用其他疾病解释者； ⑤中枢神经系统感染，不能确定细菌（包括结核杆菌）、病毒或其他病原体感染者； ⑥侵入性操作之后； ⑦不明原因发热。 （任汉云等, 免疫低下患者系统性真菌感染的诊治进展. 临床药物治疗杂志, 2007，5（1）：7-11 ） 北京协和医院王爱霞教授总结出有5种住院患者易发生真菌感染： 长期不合理应用广谱抗生素，导致菌群失调、真菌活跃，由肠腔侵入血循环。 血液系统恶性肿瘤化学治疗，中性粒细胞减少和/或缺乏。 激素应用增多，剂量增大。 器官移植特别是造血干细胞移植和肝移植，长期应用免疫抑制剂。 艾滋病。 任汉云等, 免疫低下患者系统性真菌感染的诊治进展. 临床药物治疗杂志, 2007，5（1）：7-11 Clin Infect Dis 2002; 34: 7-14

22 IA 感染危险因素的多因素Logistic回归分析
菌株分离阳性 发生IA感染 OR （95%可信区间） P 使用两性霉素B气雾剂预防 31.4 （12.1~81.9） 0.001 27.8 （6.7~109.7） 机械通气 2.7 （1.2~6.9） 0.01 3.3 （1.1~11） 0.04 器官移植 0.2 （0.1~0.6） 0.006 0.191 （0.046~0.789） 0.02 这是来自西班牙的一项研究，332例患者中共分离出505株真菌，其中烟曲霉菌 300株（59.4%），土曲霉 46 （9.1%）以及黑曲霉41（8.1%）。 研究将危险因素归为三类 宿主因素：肺部基础疾病，合并其他微生物感染如细菌、酵母样真菌或病毒，器官移植 免疫抑制相关因素：中性粒细胞缺乏（<500/μL），淋巴细胞缺乏（ <500/μL ），使用免疫抑制剂（包括在本次感染前1个月内使用类固醇药物） 住院相关因素：院内感染，本次感染前住院时间，ICU住院时间（本次感染期间或之前15天内），机械通气，广谱抗生素使用7天以上，分离真菌时或之前3天内使用中心静脉插管，本次感染期间使用静脉营养，曾使用抗真菌药（除外两性霉素B）预防或治疗，曾使用两性霉素B预防或治疗等 研究发现：多因素Logistic回归分析使用两性霉素B气雾剂预防、机械通气与IA呈正相关，器官移植与IA呈负相关。（Juan José Castón, María José Linares, Carolina Gallego,et al. Risk Factors for Pulmonary Aspergillus terreus Infection in Patients With Positive Culture for Filamentous Fungi. Chest 2007;131; ） Juan José Castón,et al. Chest 2007;131;

23 IC危险因素 危险因素 在感染中可能的作用 *为独立危险因素 广谱抗生素应用* 促进真菌定植 肾上腺皮质激素 免疫抑制 老龄 化疗*
恶性肿瘤 以往念珠菌定植* 穿透粘膜感染 胃酸抑制* 定植和移位 留置导管* 直接接触血管 肠外静脉营养* 直接接触血管、高血脂 中性粒细胞减少* （<500/mm3） 外科手术（胃肠道）* 感染路径、直接接触血管 机械通气 感染路径 肾功能衰竭/透析* 免疫抑制、免疫抑制 营养不良 住院时间/ICU时间 病原菌暴露 疾病的严重程度 免疫抑制、侵入性操作 *为独立危险因素。 上表所列的大多数危险因素为医院/ICU环境中常见的干扰因素，单个来看的话，对确定IC风险帮助不大。把IC风险作为一个连续整体非常重要：在住院患者中，某些特定患者由于潜在的基础疾病增加IC风险，如血液恶性肿瘤或中性粒细胞减少患者、行胃肠道手术者、早产儿和70岁以上患者。在这些高危群体中，特异性暴露进一步增加IC风险，如植入静脉插管、暴露广谱抗生素、肾衰、粘膜念珠菌的定植、住院时间/ICU时间延长、肠外静脉营养中每项因素与无危险因素或暴露的对照相比，可增加风险1.7~18倍。 当同时存在2种或以上危险因素时，感染的可能性成指数增加。 M. A. Pfaller, D. J. Diekema. Clinical Microbiology Reviews, 2007,20(1): 133–163 *为独立危险因素

24 危险因素分层 Wenzel 等应用4种确定的危险因素（抗生素种类、念珠菌定植、 留置Hickman导管、血液透析）以及在ICU病房1%、2.5%、5%的念珠菌血症发病率，建立条件Logistic回归模型，评价使用估算风险阈值开始抗真菌治疗的可能性 Leon等提出了“念珠菌评分”（ Candida score ）：有助于ICU早期抗真菌治疗。临床脓毒血症2分，外科手术1分，肠外静脉营养1分，多病灶的念珠菌定植1分。评分2.5为界值，患者个体评分＞2.5分确诊念珠菌感染是≤ 2.5 分患者的7.75倍。该方法的敏感度和特异性可达81%和74%。 由于前面所述的危险因素较为常见，对正确预测IC帮助不大。所以有研究者建立了风险分层标准或策略用以预测疾病风险，有助于早期诊断、并且有效地干预治疗（预防性治疗或者经验性治疗） Wenzel 等应用4种确定的危险因素（抗生素种类、念珠菌定植、 留置Hickman导管、血液透析）以及在ICU病房1%、2.5%、5%的念珠菌血症发病率，建立条件Logistic回归模型，检测使用估算风险阈值开始抗真菌治疗的可能性。他们发现具有多种危险因素的患者感染风险增加。例如，如果患者曾经使用过4种抗生素如头孢菌素、氨基苷类药物、多肽类抗生素、抗厌氧菌药物，那么估算风险为5%~35% （依据历来1% ~ 5% ICU病房IC发病率）。然而，如果患者曾经使用过4种抗生素与念珠菌定植同时存在时，那么估算风险大大增加，为40%~80% 。该评价策略一定程度上有助于预防使用抗真菌药物的决策，例如当估算风险为33%时开始使用等，如果能达到65%~100%的临床效果，则预计病死率将大大降低。 Leon等提出了“念珠菌评分”（ Candida score ）来鉴别最可能的IC，有助于ICU早期抗真菌治疗，该项策略是基于一项大型、前瞻性、多中心研究，每周分析念珠菌定植与潜在的危险因素。该研究纳入了1669例非中性粒细胞减少患者，其中97例确诊IC。 logistic 回归分析确定了4项独立的危险因素：多病灶的念珠菌定植 、外科手术、肠外静脉营养、严重脓毒血症。念珠菌评分如下：临床脓毒血症2分，外科手术1分，肠外静脉营养1分，多病灶的念珠菌定植1分。积分2.5为界值，患者个体评分＞2.5分确诊念珠菌感染是≤ 2.5 评分的7.75倍。该方法的敏感度和特异性可达81%和74%。 M. A. Pfaller, D. J. Diekema. Clinical Microbiology Reviews, 2007,20(1): 133–163

25 多因素分析发现广谱抗生素、低蛋白血症、糖尿病、机械通气是COPD 院内真菌感染的危险因素
IPFI危险因素 　44 例COPD 患者院内肺部真菌感染危险的Logistic 多因素回归分析 因素 χ2 P OR值 OR的95%CI 机械通气 9.090 0.003 8.333 2.100~33.067 低蛋白血症 7.027 0.008 3.513 1.387~8.895 糖尿病 6.475 0.011 1.765 1.765~79.714 长期使用抗生素 4.811 0.028 2.684 1.111~6.484 长期使用激素 0.037 0.848 1.080 0.493~2.364 Ⅱ型呼衰 0.291 0.590 0.450 0.450~1.574 慢性阻塞性肺疾病（COPD）是老年人一种常见的呼吸系统疾病。 该研究采用病例对照研究方法，收集 ~ 在重庆医科大学附属第一医院肺科住院期间院内肺部真菌感染的COPD 患者44 例，并随机选择同期住院的无肺部真菌感染COPD 患者44 例作为对照，采用单因素（ t 检验，χ2 检验）及多因素Logistic 回归分析。 结果　对44 例COPD 患者院内肺部真菌感染单因素分析发现，下列因素与COPD 患者院内肺部真菌感染有关：长期使用广谱抗生素，长期使用糖皮质激素，低蛋白血症，机械通气，合并糖尿病，合并Ⅱ型呼吸衰竭。但多因素Logistic 回归分析确定了4 项独立危险因素：长期使用广谱抗生素，低蛋白血症，合并糖尿病。 多因素分析发现广谱抗生素、低蛋白血症、糖尿病、机械通气是COPD 院内真菌感染的危险因素 唐小葵，罗永艾。慢性阻塞性肺疾病患者院内肺部真菌感染危险因素分析，中国实用内科杂志，2005，25（6）：

26 小 结 IPFI指真菌引起的支气管肺部真菌感染，即真菌对气管、支气管和肺部的侵犯，引起气道黏膜炎症和肺部炎症肉芽肿
小 结 IPFI指真菌引起的支气管肺部真菌感染，即真菌对气管、支气管和肺部的侵犯，引起气道黏膜炎症和肺部炎症肉芽肿 其诊断分为4个部分：宿主因素、临床特征、微生物学检查和组织病理学 诊断IPFI分3个级别，即确诊、临床诊断及拟诊 虽然临床诊断取得一定进展，但是仍然较困难；故经验性治疗比较重要 危险因素包括宿主因素、免疫抑制相关因素、住院相关因素 危险因素分层标准或策略对早期经验性治疗有一定指导意义

27 IFI及IPFI的流行病学 IPFI的定义及诊断 IPFI的危险因素 IPFI的治疗 卡泊芬净在治疗IPFI中的地位

28 IPFI临床处理程序 临床和胸部影像学征象 疑似IPFI 真 菌 监 测 高危因素 低或无危险因素 急性、重症 亚急性或慢性、轻中症
抗原、 DNA检测 按拟诊治疗或按 临床诊断治疗 有创性诊断技术 中国侵袭性肺部真菌感染工作组经反复讨论，参照欧美国家的相关诊断与治疗指南， 结合中国国情，制订出我国IPFI的诊断标准和治疗原则（草案）。 IPFI的临床处理程序：原发性IPFI多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗（确诊治疗）。继发性IPFI大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行拟诊治疗（经验治疗）或临床诊断治疗。 组织学+微生物学诊断 疗效评价 按确诊治疗 有效 无效 继续治疗 调整治疗 中华内科杂志编辑委员会. 侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案) [J ]. 中华内科杂志, 2006, 45 (8) :

29 常用抗真菌药物 类型 常用药物 作用机制 作用特点 多烯类 唑类 5-氟尿嘧啶 棘白霉素 两性霉素B 直接作用于细胞膜固醇，增加其通透性
抗菌谱广，但不良反应多且严重 唑类 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、雷夫康唑 阻断细胞色素P450 介导的14-α-固醇脱甲基酶作用，抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成 抗菌谱在不同药物间差别大，如氟康唑抗真菌谱窄，伊曲康唑有较广的抗菌谱，但是存在药物相互作用，口服生物利用度低 5-氟尿嘧啶 作为伪成分抑制核酸代谢 棘白霉素 卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净 不可逆性阻断β-1 、3-D-葡聚糖合酶，影响真菌细胞壁合成 机制独特，抗菌谱较广，需静脉给药 两性霉素B含脂制剂：目前有3种制剂，即两性霉素B脂质复合体（ABLC）、两性霉素B 胆固醇复合体（AB2CC） [亦称两性霉素B胶质分散体（ABCD）] 和两性霉素B脂质体（L – AmB）。 棘白霉素是新一类不可逆性阻断β-1 、3-D-葡聚糖合酶药物，酶复合体在真菌细胞壁形成葡聚糖复合物，该酶在哺乳动物细胞中缺乏。 5-氟尿嘧啶作为伪成分抑制核酸代谢，抗菌谱广，但不良反应多且严重，可发生致死性骨髓抑制。 段菊屏, 李春辉. 侵袭性真菌感染诊断与治疗进展. 中国感染控制杂志，2007，6（5）： Christopher Kibbler. Building Successful Strategies to Manage Invasive Fungal Infections. 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases and 25th International Congress of Chemotherapy .

30 IPFI防治策略 一般预防：有宿主因素尤其是造血干细胞移植患者，防止曲霉孢子经呼吸道吸入是预防IPFI的重要环节。除非出现医院感染暴发流行病例，不主张使用抗真菌药物预防 拟诊治疗：即经验性治疗。应综合考虑广谱、有效、安全和效价比等因素选择抗真菌药物。 IDSA指南推荐卡泊芬净等用于高危的持续（≥ 10天）中性粒细胞减少患者（即使广谱抗生素治疗后仍持续发热）IA的经验性治疗。2009年即将发表的IDSA指南推荐棘白霉素类（如卡泊芬净）为念珠菌血症经验性治疗的首选 临床诊断治疗：即先发治疗。对临床诊断患者进行先发治疗 靶向治疗：即确诊治疗。对确诊患者针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素 IPFI的治疗原则包括：以预防为主；积极处理原发病，尽可能去除危险因素；加强支持治疗；包括全身和局部治疗的综合治疗；以及及时地抗真菌治疗，合理选用抗真菌药物。 侵袭性真菌感染的抗真菌治疗策略可分为4个阶段： 对未发生侵袭性真菌感染的高危患者进行预防性治疗 对可能发生侵袭性真菌感染（拟诊）的患者进行经验性治疗 对很可能发生侵袭性真菌感染（临床诊断）的患者进行先发治疗（或称按临床诊断治疗，即很可能发生侵袭性真菌感染，但尚缺乏明确的阳性辅助检查结果前进行的治疗）， 对确诊患者进行目标治疗 （施毅，重视侵袭性肺部真菌感染的诊治。医学研究生学报，2007，20（3）： ） 挽救治疗：指对初始治疗不耐受或者用药7天无反应的替代治疗。（D. H. Dockrell. Salvage therapy for invasive aspergillosis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, Suppl. 1, i41–i44） 中华内科杂志编辑委员会. 侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案) [J ]. 中华内科杂志, 2006, 45 (8) : Thomas J. Walsh, et al. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:327-60 2009 IDSA Guidelines for Invasive candidiasis. D. H. Dockrell. Salvage therapy for invasive aspergillosis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, Suppl. 1, i41-i44

31 IC的治疗策略 念珠菌（血培养） 非粒细胞减少 粒细胞减少 重症脓毒血症- 脓毒血症性休克 无唑类预防用药 唑类预防用药 卡泊芬净 多烯类
氟康唑 ：近平滑 卡泊芬净：光滑 ECIL，2007；ICAAC 2007 （2009 IDSA Guidelines）

32 IC的治疗药物选择 菌种 中国侵袭性肺部真菌感染工作组推荐药物 白念珠菌 光滑念珠菌 近平滑念珠菌 热带念珠菌 克柔念珠菌 季也蒙念珠菌
氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净 光滑念珠菌 两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净、伊曲康唑 、氟康唑 近平滑念珠菌 氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬净、两性毒素B、伏立康唑 热带念珠菌 氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬净、两性霉素B、伏立康唑 克柔念珠菌 卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑、两性霉素B 季也蒙念珠菌 氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬净、伏立康唑 葡萄牙念珠菌 支气管- 肺念珠菌病：白念珠菌感染应用氟康唑，亦可选择伊曲康唑、两性霉素B （或含脂质制剂）、卡泊芬净或伏立康唑治疗。非白念珠菌仍然以氟康唑为首选，但对光滑念珠菌和克柔念珠菌，由于其对氟康唑的耐药性在增加，推荐优先选择两性霉素B、伏立康唑或卡泊芬净治疗。 对于重症患者可以联合用药，通常为两性霉素B联合5 - 氟胞嘧啶（5 – FC）或氟康唑治疗。（中华内科杂志编辑委员会. 侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案) [J ]. 中华内科杂志, 2006, 45 (8) : ） 中华内科杂志编辑委员会. 侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案) [J ]. 中华内科杂志, 2006, 45 (8) :

33 2004 IDSA指南推荐念珠菌病的治疗 诊断 首选治疗 替代治疗 疗程 念珠菌血症 慢性播散性念珠菌病 粒细胞减少 卡泊芬净
AmB Flu 800 mg/d 末次阳性血培养和症状、体征消退后14天 AmB Flu 400 ~ 800 mg/d 非粒细胞减少 Flu 6 mg/kg/d 末次阳性血培养和症状、体征消退，及嗜中性粒细胞恢复正常后14天 AmB或L-AmB 慢性播散性念珠菌病 3 ~ 6个月，或经放射学确认损伤钙化 Clinical Infectious Diseases 2004; 38:161–89

34 2009 IDSA指南推荐IC治疗(即将发表） 对于非中性粒细胞减少患者，推荐棘白素类（如卡泊芬净）和氟康唑为确诊/可疑IC经验性治疗或初始治疗的首选；对于中性粒细胞减少患者，推荐棘白霉素类（如卡泊芬净）为初始治疗药物。 下列情况推荐使用棘白霉素类（如卡泊芬净）： 中重度疾病，或 近期接受过唑类预防或治疗 分离菌株为光滑念珠菌或克柔念珠菌 下列情况推荐使用氟康唑 疾病轻微，和 近期未曾使用过唑类药物 美国传染疾病协会（The Infectious Diseases Society of America ，IDSA）已经提出了侵袭性念珠菌病的治疗指南（2008年即将发表）。 对于无中性粒细胞减少患者，IDSA推荐： 如果念珠菌属未知，那么对于大多数成年患者，推荐使用氟康唑 (负荷剂量800mg，维持剂量400mg/天) 以及一种棘白霉素类（卡泊芬净等）为初始治疗药物或经验性治疗药物 若分离菌株对氟康唑敏感（如白色念珠菌）或患者临床效果好且稳定则转用氟康唑治疗 无持续菌血症或转移性并发症的念珠菌血症的疗程：血液病原菌清除和念珠菌血症症状消失后继续治疗2周 对于中性粒细胞减少患者，IDSA推荐： 如果念珠菌属未知，那么对于大多数成年患者，推荐使用棘白霉素类（卡泊芬净等）和AmpB为初始治疗药物 此外，有研究指出，如果患者反应欠佳或血培养耐药，则使用卡泊芬净或AmpB。对于高危患者（血液动力学不稳定、中性粒细胞减少或曾接受唑类治疗或根据当地流行病学可能感染克柔念珠菌或光滑念珠菌的患者），卡泊芬净可以作为初始治疗药物。 （Philippe Eggimann. Building Successful Strategies to Manage Invasive Fungal Infections.17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases and 25th International Congress of Chemotherapy. ） John H. Rex IDSA Candidiasis Guidelines

35 2007 国内专家共识—念珠菌肺炎 念珠菌肺炎种类 推荐药物 原发型 继发型 病情稳定者 Flu IV Flu口服 病情不稳定者
Flu+5-FC 伊曲康唑 耐氟康唑非白念菌感染 AmB（除外季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌） 棘白菌素类，伏立康唑 继发型 首选： Flu 400 mg/d IV 曾接受较多唑类预防性用药的患者： 卡泊芬净或米卡芬净， AmB或L-AmB AmB或L-AmB+/-5-FC Flu口服 Flu+ AmB或L-AmB 5~6天 Flu口服 伏立康唑或棘白菌素类 中华医学会呼吸病分会：肺真菌病诊断和治疗专家共识 2007年

36 IPA的治疗药物选择 传统治疗为两性霉素B，若不能耐受可使用两性霉素B含脂制剂 目前通常选用伊曲康唑
危重患者可选择伏立康唑、卡泊芬净。必要时可联合2种抗真菌药物治疗 氟康唑对肺曲霉感染无效 有研究者认为，无论是拟诊治疗、先发治疗还是靶向治疗，卡泊芬净作为一线药物对患者的预后及生存似乎更有益 传统治疗为两性霉素B，若不能耐受可使用两性霉素B 含脂制剂。目前认为可以选用伊曲康唑，或先使用两性霉素B 2~3周后改为伊曲康唑。 IPFI危重患者抢救时亦可选择伏立康唑或卡泊芬净。必要时可联合2种抗真菌药物治疗。氟康唑对肺曲霉感染无效。 （中华内科杂志编辑委员会. 侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案) [J ]. 中华内科杂志, 2006, 45 (8) : ） 一项研究旨在对从临床感染标本中分离的烟曲霉菌进行了4 种常用抗丝状真菌药物的体外抗菌活性分析，为临床治疗侵袭性曲霉病提供参考。 菌株来源：2005 年6 月~2006 年7 月，从第四军医大学西京医院各种临床感染标本中共分离获得32 株烟曲霉菌。 从单独抗真菌药物的MIC 结果来看，卡泊芬净的抗菌活性最好，MIC90 为2. 0 mg/ L，卡泊芬净具有良好的安全性和耐受性，且毒性低，疗效明确，可作为侵袭性曲霉病的首选及挽救治疗药物。 （樊新,徐修礼,白庆咸等。抗真菌药物单独与联合应用对烟曲霉菌的体外抗菌活性研究， 中国感染控制杂志，2007 ，6（ 2）：90-92） 有研究者认为，由于侵袭性肺曲霉病临床进展快、死亡率高，无论是拟诊治疗、先发治疗，还是靶向治疗，卡泊芬净作为一线药物对患者的预后及生存率似乎更有益。该结论还有待于更多的临床资料加以证实。此外，他们还发现当卡泊芬净作为挽救治疗时，其疗程对疗效也有一定影响。这个结论也从另一个角度提示，当疾病晚期再使用卡泊芬净时，由于难保证足够的疗程，对患者的预后改善少有积极意义。（卓超, 黎毅敏, 钟南山. 卡泊芬净治疗18 例肺部真菌感染的临床分析. 中国抗生素杂志2007 年11 月第32 卷第11 期, ） 中华内科杂志编辑委员会. 侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案) [J ]. 中华内科杂志, 2006, 45 (8) :

37 2008 IDSA指南推荐IPA治疗 一线治疗 替代治疗 注释 侵袭性肺曲霉病（IPA） 伏立康唑（静脉注射或口服）
两性霉素B脂质体、卡泊芬净、伊曲康唑、泊沙康唑 由于缺乏临床资料，初始治疗不推荐联合用药 根据患者个体情况决定增加另一种药物或转换治疗药物 儿童患者卡泊芬净的用量为50mg/m2/d 慢性坏死性肺IA（亚急性IPA ） 同上 因需要长期用药，推荐口服制剂药物 曲霉菌性腹膜炎 经验性治疗和先发治疗 卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑 对高危患者进行先发治疗 2008年已发表的IDSA指南取代了2000年已发表的治疗曲霉菌感染的临床指南。 IDSA指南旨在总结当前治疗不同曲霉菌感染（包括IA）的证据。考虑到IA的公共卫生重要性，指南重点强调IA（包括IPA）的诊断、治疗和预防。 替代（挽救）治疗：针对难治性或对一线治疗药物耐受的患者进行替代（挽救）治疗。 IDSA指南同时推荐卡泊芬净等用于高危的持续（≥ 10天）中性粒细胞减少患者（即使广谱抗生素治疗后仍持续发热）IA的经验性治疗。 Thomas J. Walsh, Clinical Infectious Diseases 2008; 46:327–60

38 2007 专家共识推荐IPA的治疗 治疗类型 推荐药物 初始治疗 挽救治疗 危及生命的IPA 首选
VCZ 6 mg/kg iv bid twice mg/kg bid 备选 AmB 1 mg/kg/d L-AmB 3 ~ 5 mg/kg/d ITRZ 200 mg bid twice mg/d 挽救治疗 Caspo 70 mg/d mg/d VCZ（初始治疗未用者）：用法同初始治疗 L-AmB 3 ~5 mg/kg/d 危及生命的IPA Caspo + VCZ Caspo + L-AmB 中华医学会呼吸病分会：肺真菌病诊断和治疗专家共识 2007年

39 2008 IDSA指南推荐的剂量 常见抗真菌治疗药物 推荐剂量 L-AMB 3 mg/kg/d 卡泊芬净 70 mg/d 50 mg/d
伊曲康唑 200 ~ 400 mg/d 伏立康唑 6 mg/kg q12h mg/kg q12h Clinical Infectious Diseases 2008; 46:

40 治疗时机的选择是关键 终点 12h内开始治疗 12h后开始治疗 P 微生物清除率(%) 100 98 0.55 机械通气时间(天) 0±0
开始治疗时间对临床效果的影响 终点 12h内开始治疗 12h后开始治疗 P 微生物清除率(%) 100 98 0.55 机械通气时间(天) 0±0 7.0±15.6 0.016 重症监护时间(天) 0.4±1.3 9.4±19.4 0.019 平均住院时间(天) 40.2±18.1 31.4±29.7 0.056 这是一项在美国 Barnes-Jewish Hospital进行的为期4年（2001年-2004年）针对念珠菌血症进行的研究。157例连续念珠菌血症患者被评估，134例患者在培养结果阳性后开始经验性抗真菌治疗，给药时间定义为第一次阳性血培养标本获得后到用药的时间间隔。将这些时间分为：<12h、 12h~24h、 24h~48h、> 48h。9例（5.7%）患者在12h内进行治疗，10例（6.4%）患者在12h~24h内进行治疗，86例（54.8%）患者在24h~48h内进行治疗，52（33.1%）患者在48h后进行治疗。随着开始治疗时间延迟，病死率增加，机械通气时间、重症监护时间延长。多因素分析显示，开始治疗时间与病死率有相关性（校正OR=2.09，p=0.018）。 延误治疗定义为：系统性抗真菌药物在第一次阳性血培养标本获得后12hr以上才给药。 早期治疗可以达成较好的临床效果 Matthew Morrell,et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2005, 49(9): 3640–3645

41 治疗时机的选择是关键 早期治疗生存率高，延误治疗病死率增加
这是对4个中心进行的研究，对念珠菌血症进行氟康唑治疗，230例患者纳入研究，病原菌培养的当天即开始治疗，其病死率最低（15%），第一天为24%，第二天为37%，三天以上为41%。趋势分析P=0.0009。 早期治疗（病原菌培养的当天）的患者ICU住院时间（6±10天）少于次日开始治疗的患者（10±17天），总住院时间分别为27±17天和29±26天。（Garey et al. Time to initiation of fluconazole therapy impacts mortality in patients with candidemia Clin Infect Dis. 2006;43: ） 早期治疗生存率高，延误治疗病死率增加 Garey et al. Clin Infect Dis. 2006;43:25-31.

42 疗程充分降低病死率 IDSA推荐IA治疗的疗程通常至少6~12周；对于免疫抑制患者，在免疫抑制过程中应持续治疗至损害消失。
疗程不充分对念珠菌菌血症病死率的影响 充分治疗显著降低病死率 IDSA推荐IA治疗的疗程通常至少6~12周；对于免疫抑制患者，在免疫抑制过程中应持续治疗至损害消失。此外，推荐对于那些IA治疗成功、接下来将需要使用免疫抑制药物的患者，再继续抗真菌治疗能够预防感染复发。 最近美国的一项基于人群的研究发现，接受充分治疗（>7天）的念珠菌血症患者在康涅狄格和巴尔的摩的病死率分别为11%和16%；而不充分治疗的患者两地的病死率分别为31% 和41%。可见，充分治疗明显降低患者病死率。 充分治疗：第一次阳性血培养标本获得后系统性抗真菌治疗>7天 Morgan et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2005

43 小 结 抗真菌治疗分为预防性治疗、经验性治疗、先发治疗、靶向治疗
小 结 抗真菌治疗分为预防性治疗、经验性治疗、先发治疗、靶向治疗 对于无中性粒细胞减少合并IC患者， IDSA推荐棘白素类和氟康唑为经验性治疗或初始治疗的首选 对于中性粒细胞减少合并IC患者， IDSA推荐棘白霉素类（如卡泊芬净）为初始治疗药物 对于IA，卡泊芬净可以作为替代治疗药物。有研究者认为，无论是拟诊治疗、先发治疗还是靶向治疗，卡泊芬净作为一线药物对患者的预后及生存率似乎更有益 恰当的治疗时机和足够的疗程可以显著降低病死率 IDSA推荐IPA治疗的疗程通常至少6~12周

44 IFI及IPFI的流行病学 IPFI的定义及诊断 IPFI的危险因素 IPFI的治疗 卡泊芬净在治疗IPFI中的地位

45 卡泊芬净抗菌谱广 曲霉菌属：烟曲霉菌、黄曲霉菌、黑曲霉菌和土曲霉菌 念珠菌属： 肺孢子菌 皮炎芽生菌
白念珠菌（包括氟康唑、两性霉素B及氟胞嘧啶耐药株） 非白念珠菌属（如热带、光滑、近平滑、克柔念珠菌）等均有良好抗菌作用 肺孢子菌 皮炎芽生菌 对隐球菌属、镰刀霉属、毛霉菌等真菌无活性 棘白菌素类为葡聚糖合成酶抑制剂，该类药物对人体毒性较低。目前临床应用的有卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净等。卡泊芬净对多种致病性曲霉如烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉和土曲霉均有抑菌作用，对念珠菌属包括白念珠菌（包括氟康唑、两性霉素B及氟胞嘧啶耐药株)和非白念珠菌属(如热带、光滑、近平滑、克柔念珠菌）等均有良好抗菌作用，对肺孢子菌亦有抗菌作用；但对隐球菌属、镰刀霉属、毛霉等真菌无作用。（施毅，重视侵袭性肺部真菌感染的诊治。医学研究生学报，2007，20（3）： ） Johan Maertens. International Journal of Antimicrobial Agents 27 (2006) 457–467.

46 卡泊芬净抗菌活性高 6 种抗真菌药物对曲霉菌属的MIC 值范围（μg/ mL） 抗真菌药物 MIC 范围 MIC50 MIC90 伊曲康唑
0.19~4 0.50 1.00 氟康唑 192.00~256 256.00 酮康唑 0.50~12 6.00 32.00 两性霉素B 0.094~32 2.00 卡泊芬净 0.004~32 0.094 0.25 5-氟胞嘧啶 0.380~32 注:  抑菌圈内有菌落，存在拖尾现象χ2 = 91.92，P < 。 对温州医学院附属第一医院18 例肺部曲霉菌属感染患者的临床情况和抗真菌药物的敏感性进行分析，采用Etest 法测定伊曲康唑、酮康唑、52氟胞嘧啶、卡泊芬净、两性霉素B 和氟康唑对18 株曲霉的最低抑菌浓度（MIC）；用回顾性调查的方法对肺部曲霉菌属感染患者进行分析。 卡泊芬净、伊曲康唑、两性霉素B对曲霉菌属的MIC90分别为0. 25 、1. 0 、2. 0μg/ ml，酮康唑、52氟胞嘧啶和氟康唑的MIC90 分别≥32 、32 、256μg/ml；卡泊芬净对各种曲霉菌属的抑菌效果均较好。 18 株曲霉菌属药敏试验结果：曲霉菌属在RPMI1640 培养基上生长良好，48 h 抑制终点清晰，除卡泊芬净外，其他药物未见明显的拖尾现象。 对烟曲霉MIC 较低的依次是卡泊芬净、伊曲康唑、两性霉素，对黑曲霉MIC 较低的是卡泊芬净和两性霉素B。（周铁丽, 彭婷婷, 李玉萍等，肺部曲霉菌属感染的临床与耐药性研究。中华医院感染学杂志，2007，17（10）： ） 卡泊芬净对各种曲霉菌属的抑菌效果均较好 周铁丽, 彭婷婷, 李玉萍等，中华医院感染学杂志，2007，17（10）：

47 卡泊芬净抗菌活性高 曲霉菌属对6 种抗真菌药物的MIC 值范围（μg/ mL） 抗真菌药物 烟曲霉 黄曲霉 黑曲霉 伊曲康唑
0.477±0.379 0.667±0.289 2.667±1.528 氟康唑 256 234.70±36.90 酮康唑 8.50±8.660 1.00±0.50 16.670±13.61 两性霉素B 0.727±0.836 2.25±1.639 0.174±0.180 卡泊芬净 0.081±0.045 0.210±0.035 0.090±0.089 5-氟胞嘧啶 32 21.580±18.04 注:  抑菌圈内有菌落，存在拖尾现象χ2 = 91.92，P < 。 对温州医学院附属第一医院18 例肺部曲霉菌属感染患者的临床情况和抗真菌药物的敏感性进行分析，采用Etest 法测定伊曲康唑、酮康唑、52氟胞嘧啶、卡泊芬净、两性霉素B 和氟康唑对18 株曲霉的最低抑菌浓度（MIC）；用回顾性调查的方法对肺部曲霉菌属感染患者进行分析。 卡泊芬净、伊曲康唑、两性霉素B对曲霉菌属的MIC90分别为0. 25 、1. 0 、2. 0μg/ ml，酮康唑、52氟胞嘧啶和氟康唑的MIC90 分别≥32 、32 、256μg/ml；卡泊芬净对各种曲霉菌属的抑菌效果均较好。 18 株曲霉菌属药敏试验结果：曲霉菌属在RPMI1640 培养基上生长良好，48 h 抑制终点清晰，除卡泊芬净外，其他药物未见明显的拖尾现象。 对烟曲霉MIC 较低的依次是卡泊芬净、伊曲康唑、两性霉素，对黑曲霉MIC 较低的是卡泊芬净和两性霉素B。（周铁丽, 彭婷婷, 李玉萍等，肺部曲霉菌属感染的临床与耐药性研究。中华医院感染学杂志，2007，17（10）： ） 卡泊芬净对各种曲霉菌属的抑菌效果均较好 周铁丽, 彭婷婷, 李玉萍等，中华医院感染学杂志，2007，17（10）：

48 卡泊芬净对临床分离念珠菌的抗菌活性在4年中敏感性高且保持稳定， MIC=1μg/mL时，99%菌株敏感
卡泊芬净对念珠菌敏感性稳定 卡泊芬净对临床分离念珠菌敏感性趋势分析 这是这对全球范围内为期4年（2001年~2004年）的研究，分析卡泊芬净对临床分离的8197株念珠菌（从91个机构分离的菌株）的敏感性，以及敏感性的时间趋势。结果显示，卡泊芬净对所有临床分离菌株显示良好抗菌作用，MIC=0.5μg/ml时候，超过98%菌株即敏感， MIC=1μg/ml时，99%菌株敏感；MIC≤2 μg/ml时，99.7%菌株敏感。而且敏感趋势在4年中保持稳定，没有出现耐药性增加趋势。 另外，研究总结了念珠菌属对常见抗真菌药物的敏感性变化：出现对两性霉素B以及氟康唑均耐药的白色念珠菌；与白色念珠菌相比，光滑念珠菌和克鲁斯念珠菌对两性霉素B敏感性下降，且两性霉素B对它们的作用呈时间延迟性；对两性霉素B的敏感性在临床药物暴露后发现会导致治疗失败；念珠菌对唑类药物呈现交叉耐药现象；平滑念珠菌、挪威念珠菌对氟康唑呈现天然耐药；多个中心的研究显示，耐氟康唑念珠菌对棘白霉素类高度敏感。 卡泊芬净对临床分离念珠菌的抗菌活性在4年中敏感性高且保持稳定， MIC=1μg/mL时，99%菌株敏感 M. A. Pfaller, L. Boyken,R. J. Hollis, et al. Journal of Clinical Microbiology, 2006, 44(3): 760–763

49 临床分离的315株耐氟康唑念珠菌对棘白霉素类的敏感性分析
耐氟康唑念珠菌对棘白霉素类高度敏感 临床分离的315株耐氟康唑念珠菌对棘白霉素类的敏感性分析 前面已经描述唑类间存在交叉耐药，而卡泊芬净对念珠菌属的MIC值稳定，这张幻灯向大家展示卡泊芬净对唑类耐药株仍有活性。 棘白霉素类对临床分离的315株耐氟康唑念珠菌具有高度敏感性。 M. A. Pfaller, D. J. Diekema. Clinical Microbiology Reviews, 2007,20(1): 133–163

50 临床疗效佳，毒副作用少 研究 患者 治疗 转归 卓超等 2007
患者 治疗 转归 卓超等 2007 18例IA患者 卡泊芬净首选或替代治疗 临床有效率为38.9% (7/18) ；10 例IPA患 者中，5 例临床有效；无不良反应 Maertens et al, 2004 90例IA患者 卡泊芬净28天（中位值） 临床有效率为45% ；64例IPA患者中， 以往接受AmpB或唑类治疗 %临床有效，毒副作用少 Maertens J et al, 2006 53例IA患者， 卡泊芬净与其它药物联用 临床有效率为55%， 84天时为49%； 81%为IPA 无1例患者因卡泊芬净毒性而中止治疗 Aliff, et al 2003 30例对Amp 卡泊芬净+ AmpB 总体临床有效率为60%， 其中20%完全有效 耐受的IPFI患者 天（中位值） 例中性粒细胞减少、化疗后发生 IPA的患者临床有效率为75% Anttila et al, 2003 52岁肾移植合并 卡泊芬净65天 成功改善症状，减轻曲霉菌损伤，患者耐受 IPA患者 性极好，仅在20天时AST一过性升高 Candoni et al, 2005 32例确诊或很 卡泊芬净20天 总体临床有效率为56%，其中12/18充分 可能IPFI患者 （中位值） 完全有效，6/18部分有效，2例病情稳定 Taccone et al, 2003 47岁化疗后并发 卡泊芬净15天 AmpB肾毒性以及临床恶化促使换用卡泊芬净 IPA的ALL患者 卡泊芬净治疗后患者肺部IA的临床和影像学征 象消失，在6个月的随访期间肺部损伤完全消失 Kontoyiannis DP, Hachem R, Lewis RE, et al. Efficacy and toxicity of caspofungin in combination with liposomal amphotericin B as primary or salvage treatment of invasive aspergillosis in patients with hematologic malignancies.Cancer 2003; 98: 卓超, 黎毅敏, 钟南山. 卡泊芬净治疗18 例肺部真菌感染的临床分析. 中国抗生素杂志2007 年11 月第32 卷第11 期, Johan Maertens, et al. Efficacy and safety of caspofungin for treatment of invasive aspergillosis in patients refractory to or intolerant of conventional antifungal therapy. Clinical Infectious Diseases 2004; 39: Aliff TB, Maslak PG, Jurcic JG, et al. Refractory Aspergillus pneumonia in patients with acute leukemia: successful therapy with combination caspofungin and liposomal amphotericin. Cancer, 2003, 97: Elanjikal Z, Sorensen J, Schmidt H, et al. Combination therapy with caspofungin and liposomal amphotericin B for invasive aspergillosis. Pediatr Infect Dis J, 2003, 22: Candoni A, Mestroni R, et al. Caspofungin as first line therapy of pulmonary invasive fungal infections in 32 immunocompromised patients with hematologic malignancies. Eur Haematol Sep;75(3): Maertens J. Caspofungin: an advanced treatment approach for suspected or confirmed invasive aspergillosis [J ]. Int J Antimicrob Agents, 2006, 27 (6):

51 临床疗效佳，毒副作用少 研究 患者 治疗 转归 Sallmann et al,2003
患者 治疗 转归 Sallmann et al,2003 13岁CGD患者 卡泊芬净29天后加用 联合治疗3周内改善肺部侵润 并发IPA AmpB 21天 Carby et al, 2004 23岁心脏-肺移植 卡泊芬净7周 临床和影像学征象持续改善，无副作用发生 并发IPA患者 Ifran et al, 2005 35岁AML并发 卡泊芬净27天 肺部损伤缓解，在移植期间和移植后无发热 肺部IA患者 （中位值） Aimee K et al, 2006 122例确诊IC患者 卡泊芬净 血行性感染患者的临床治愈率为83%，微生物 104个连续疗程 治愈率为75%。各念珠菌治疗成功率：光滑为 93%、白色为77%、近平滑为100%。副作用少 Jorge, et al 2002 239例IC患者 %使用卡泊芬净 MITT分析时卡泊芬净和AmpB组临床有效率分别 61.7%使用AmpB 为73.4%和61.7%，对可评估患者分析时，卡泊芬 净和AmpB组临床有效率分别为80.7%和 64.9%。 卡泊芬净组副作用和中止治疗的人数明显较AmpB少 Mora-Duarte J et al. Comparison of Caspofungin and Amphotericin B for Invasive Candidiasis. N Engl J Med 2002; 347: Maertens J. Caspofungin: an advanced treatment approach for suspected or confirmed invasive aspergillosis [J ]. Int J Antimicrob Agents, 2006, 27 (6): Aimee K. Zaas, et al. Caspofungin for Invasive Candidiasis at a Tertiary Care Medical Center. The American Journal of Medicine, 2006，119（11）：993.e1-993.e6

52 各种指南：卡泊芬净的证据级别 * 2007年更新：经验性治疗的抗真菌药物 伏立康唑 Ba,b,c B-I 伊曲康唑 Ca,c B-I
a No activity against mucorales. b Infusion-related toxicity (fever, chills, hypoxia). c Failed the 10% noninferiority cut-off when compared with AmB (and thus not approved by the FDA for this indication), but first-line for aspergillosis, effective therapy for candidiasis, and efficacious for prevention of breakthrough IFI. d Activity of azoles empirical therapy for persistent fever may be limited to patients receiving prophylaxis with an agent of the same class. e B in absence of /D in presence of risk factors for renal toxicity (eg, impaired renal function at baseline, nephrotoxic co-medication including cyclosporin or tacrolimus in allogeneic HSCT recipients, aminoglycoside antibiotics, history of previous toxicity). f No activity against Aspergillus and other molds. Not approved by the FDA for this indication. a 对毛霉菌没有活性;b 输液相关毒性（发热，寒冷，缺氧）； c 与AmB相比达不到10%非劣效性（且未通过FDA认证），治疗曲霉菌的一线药，对念珠菌有效，治疗IFI突然发作有效。 *针对发热和中性粒细胞减少患者 Marchetti O, Cordonnier C, Calandra T. EJC. 2007;Suppl 5:32–42. National Comprehensive Cancer Network. Accessed 30 March 2008. RAFAEL DE LA CAMARA. 34th Annual Meeting of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, 2008 Alison Freifeld. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer:2007 update.

53 小 结 卡泊芬净抗真菌谱广，对大多数临床分离致病性真菌如念珠菌和曲霉菌抗菌活性较高 对唑类耐药的菌株具有抗菌活性
卡泊芬净治疗侵袭性肺部曲霉病和念珠菌病的临床疗效佳，毒副作用少，患者耐受性良好 对于其他药物治疗无效或不能耐受的IA，卡泊芬净单药或联合用药有效率高 不同权威指南均推荐卡泊芬净作为真菌经验治疗的一线选择