药 物 化 学 Medicinal Chemistry

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1 药 物 化 学 Medicinal Chemistry
南华大学药学系 喻翠云 Tel:

2 第十章 利尿药及合成降血糖药物 Diuretics and Synthetic Hypoglycemic Drugs

3 第一节 口服降血糖药(Hypoglycemic Drugs)
第二节 利尿药(Diuretics)

4 简介 从磺酰胺类的化合物发展 –磺胺类利尿药 –磺胺类降血糖药物 氢氯噻嗪 格列齐特

5 第一节 口服降血糖药 掌握口服降血糖药的结构类型。 掌握甲苯磺丁脲、格列本脲、盐酸二甲双胍的化学名、结构、理化性质和用途。
第一节 口服降血糖药 掌握口服降血糖药的结构类型。 掌握甲苯磺丁脲、格列本脲、盐酸二甲双胍的化学名、结构、理化性质和用途。 熟悉磺酰脲类口服降血糖药的结构与代谢、作用时间的关系。 熟悉氯磺丙脲、格列吡嗪的结构和用途。 了解磺酰脲类口服降血糖药的发展。 了解格列美脲、米格列醇的结构和用途。

6 糖尿病（diabetes mellitus）：是由于不同病因引起胰岛素分泌不足或作用减低，导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现，并伴有血脂、心血管、神经、皮肤及眼睛等多系统的慢性病变的一组综合征。

7 糖尿病 Diabetes Mellitus 胰岛素(Insulin)分泌不足或作用减低
导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现的一组综合征 –“三多一少” –多尿、多饮、多食，消瘦

8 糖尿病分类 原发性糖尿病（ I型糖尿病） II型糖尿病 –胰岛素依赖型糖尿病 –非胰岛素依赖型糖尿病
–约90%以上的糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病 –主要的治疗手段----口服降糖药

9 NIDDM的病因和发病机制 （1）胰岛素分泌不足 （2）胰岛素释放延迟 （3）胰岛素外周 组织作用损害 （4）肝糖产生 增加

10 口服降糖药的作用机制 ①改变营养物质在胃肠道的吸收 ②增加胰岛素分泌量和速度 ③抑制肝糖产生 ④增加胰岛素敏感性 ⑤增加非胰岛素介导的糖代谢

11 胰岛素增敏剂（insulin sensitizers）
通过改善肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，抑制肝糖产生，在不刺激胰岛素分泌的情况下增强胰岛素的作用。是一种较新型的口服降糖药。

12 胰岛素分泌模式调节剂（insulin secretion pattern regulators）
对胰岛K+-ATP通道具有“快开”和“快闭”作用，显著较其他口服降糖药起效迅速，作用时间短，使胰岛素的分泌达到模拟人体生理模式——餐时胰岛素迅速升高，餐后及时回落到基础分泌状态。亦称为餐时血糖调节剂。

13 葡萄糖苷酶抑制剂 抑制小肠刷状缘上各种葡萄糖苷酶，减慢淀粉类分解为麦芽糖并进而分解为葡萄糖的速度，减缓了糖的吸收，降低餐后血糖。
不增加胰岛素的分泌。

14 主要学习内容 甲苯磺丁脲 二甲双胍

15 甲苯磺丁脲 Tolbutamide D-860 ，甲糖宁，雷司的浓，甲磺丁脲

16 结构与命名 4-甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺酰胺 􀂃
N-[(Butylamino)carbonyl]-4-methylbenzenesulfonamide

17 发现 1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑（IPTD，2254RP）治疗伤寒病，病人出现低血糖反应
1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作为降糖药使用 –因有骨髓抑制及肝毒性而停用

18 合成

19 理化性质 酸性 鉴定

20 酸性 磺酰脲结构 –可溶于氢氧化钠溶液 可用酸碱滴定法进行含量测定

21 鉴定 脲在酸性液中受热易水解 –析出对甲苯磺酰胺沉淀 – Mp 138℃ 硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热 –产生正丁胺的臭味

22 作用机制 刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除 –增加胰岛素受体数量 减少肝糖产生 –增加肌肉细胞内葡萄糖的转运 –增加糖原合成酶的活性
长期使用能改善外周组织胰岛素敏感性 –增加胰岛素受体数量 –增加胰岛素与其受体的结合 减少肝糖产生 –增加肌肉细胞内葡萄糖的转运 –增加糖原合成酶的活性

23 作用机制 特异性地抑制胰岛β细胞上的K-ATP通道，使其关闭，β细胞去极化，钾通道关闭，钾离子停止内流， 钙通道打开，钙离子内流，
从而促进胰岛素分泌

24 Tolbutamide的作用特点 降糖作用较弱 但安全有效 –罕有急性毒性作用 用于治疗轻中度II型糖尿病 –尤其是老年糖尿病人
注射剂用于诊断胰岛素瘤

25 吸收 口服后迅速由胃肠道吸收 –30分钟即可在血内检出 –2~3小时达血浆浓度峰值 短效磺酰脲类降糖药 –持效6~12小时 –半衰期约6小时

26 代谢 与血浆蛋白结合 在肝脏氧化而失活 主要由肾脏排出 –肝、肾功能不良者忌用

27 同类药物-第一代 氯磺丙脲 醋磺己脲 妥拉磺脲

28 结构与代谢特点 具苯磺酰脲的基本结构 苯环及脲基末端带有不同取代基 –导致药物的作用强度及持续时间存在差别 代谢方式是苯环上磺酰基对位的氧化

29 结构与代谢特点 氯磺丙脲的对位氯不易代谢失活 醋磺己脲对位羰基在肝脏被还原成仲醇 –使降糖作用增强2.5倍，作用时间延长
–半衰期较长 醋磺己脲对位羰基在肝脏被还原成仲醇 –使降糖作用增强2.5倍，作用时间延长 妥拉磺脲二步氧化成羧酸失活 –代谢中间体羟基和甲氧基衍生物仍具一定降血糖活性，作用时间较长

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31 第二代磺酰脲类降血糖药 70s 降糖作用更好、副作用更少 因而用量较小

32 第二代的结构和代谢特点 苯环上磺酰基的对位引入较大的结构侧链 脲基末端都带有脂环或含氮脂环 脂环氧化失活

33 格列本脲 Glibenclamide 优降糖

34 格列本脲的代谢特点 代谢产物 代谢产物仍有生物活性 –肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用
–反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲 –代谢产物一半由胆汁经肠道，一半由肾脏排泄􀂃 代谢产物仍有生物活性 –肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用

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36 新一代口服降糖药 格列美脲（Glimepiride） –特别适用于对其它磺酰脲类失效的糖尿病人 降糖效果与Glibenclamide相似
–但用量较小 –更安全

37 盐酸二甲双胍 Metformin Hydrochloride

38 结构与命名 1，1-二甲基双胍盐酸盐 （N,N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride）

39 结构特点 双胍母核 连接不同侧链

40 发现 1918年发现胍可以降低动物体内血糖，但毒性大 50s发现苯乙双胍的降糖作用 陆续上市Metformin和丁福明
–Phenformin因发生乳酸性酸中毒，已较少使用 –广泛使用Metformin

41 双胍类的降糖机制 不是促进胰岛素的分泌 –与磺酰脲类不同 增加葡萄糖的无氧酵解和利用 –增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢

42 双胍类的降糖机制 –减少肠道对葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖 –能抑制肝糖的产生和输出，利于控制空腹血糖
–能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和作用

43 吸收与代谢 吸收快，半衰期短（1.5~2.8小时） 很少在肝脏代谢，也不与血浆蛋白结合 几乎全部以原形由尿排出 –因此肾功能损害者禁用
–老年人慎用

44 小结 重点药物 –甲苯磺丁脲，二甲双胍 口服降糖药的分类 各类药物的结构特点 各类药物的作用机制

45 第二节 利尿药 掌握利尿药的分类及各类药物的作用机制。 掌握氢氯噻嗪的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线。
第二节 利尿药 掌握利尿药的分类及各类药物的作用机制。 掌握氢氯噻嗪的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线。 熟悉呋噻米、螺内酯的结构、化学名、代谢及应用。 了解依他尼酸、乙酰唑胺、氨苯蝶啶的结构及应用。

46 利尿药是一类作用于肾脏，促进水、电解质，特别是Na+的排泄，增加尿量，用于治疗因心、肝、肾等疾患引起的水肿和腹水的药物，也是一类高血压的辅助治疗药物。

47 尿的生成过程 肾小球滤过 肾小管和集合管的再吸收 肾小管和集合管的分泌

48 利尿药作用原理 作用于肾脏，促进水、电解质，特别是钠离子排泄，增加尿量 多数利尿药通过影响肾小管和集合管对原尿的再吸收及分泌两个环节起作用

49 应用 用于心、肝、肾等疾患引起的水肿或腹水 高血压的辅助治疗药

50 利尿药作用部位

51 利尿药分类 高效利尿药 中效利尿药 低效利尿药

52 高效利尿药－呋噻米 Furosemide 速尿、利尿磺胺 磺胺类利尿药

53 化学名 2-[（2-呋喃甲基）氨基]-5-（氨磺酰基）-4-氯苯甲酸
5-(Aminosulfonyl)- 4-chloro-2-[(2-furanylmethyl)amino]benzoic acid

54 发现 1937年人们便观察到服用磺胺类药物的病人会产生碱性尿和代谢性酸血症
发现这是因磺胺类药物抑制了肾脏碳酸酐酶活性，引起Na+、HCO3-和H2O的排出量增加，即产生利尿作用所致

55 发现 经过对磺胺类药物的利尿作用进行深入研究，于1953年发现乙酰唑胺，为碳酸酐酶抑制剂

56 发现 在SO2NH2的间位再引入第二个SO2NH2 ，又在第二个SO2NH2的邻位又引入一个NH2，得到4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺，利尿作用明显增强。 一个SO2NH2用COOH取代，又得到一系列具有利尿作用的化合物，其中活性最好的是NH2上的一个氢被2-甲基呋喃基取代即得呋噻米

57 理化性质 白色或类白色结晶粉末，无臭无味，不溶于水，可溶于乙醇等 具有酸性pKa3.9

58 理化性质 鉴别反应 －其钠盐水溶液，加硫酸铜试液生成绿色沉淀。其醇溶液加对-二甲氨基苯甲醛后显红色

59 代谢 体内多以原药排泄 少部分与葡萄糖醛酸结合 少量代谢为5-磺酰胺基-4-氯-邻氨基苯甲酸

60 应用 可用于急性左心衰 肺水肿 脑水肿 高血压及慢性肾功能不全

61 合成方法

62 中效利尿药－氢氯噻嗪 对磺胺类药物结构改造过程发现 抑制髓袢升支粗段皮质部和远曲小管前段对Na+、Cl-的再吸收

63 低效利尿药－乙酰唑胺 Acetazolamide，碳酸酐酶抑制剂 53年开发得第一个磺酰胺类利尿剂

64 碳酸酐酶抑制剂（Carbonic anhydrase inhibitor）
碳酸酐酶抑制剂是一类能抑制近曲小管管腔膜刷状缘碳酸酐酶活性的利尿药。由于该酶能催化二氧化碳和水合成碳酸，碳酸可解离为H+和HCO3-，H+在近曲小管管腔中可与Na+交换，使Na+被吸收，当该酶被抑制时，H2CO3的合成减少，使Na+、H+交换减少，近曲小管对Na+、HCO3-吸收也减少，结果使Na+、HCO3-排出量增加而产生利尿作用，碳酸酐酶抑制剂属于低效利尿药。

65 低效利尿药－螺内酯 Spironolactone，醛固酮受体拮抗剂 保钾利尿药，多与失钾药氢氯噻嗪合用
有高血钾、抗雄激素作用及微弱孕激素活性等副作用

66 低效利尿药－氨苯蝶啶 Triamterene，非醛固酮受体拮抗剂 阻断Na+的重吸收和K+的排出 也有高血钾的副作用

67 主要学习内容 􀁺重点药物 –氢氯噻嗪* –呋噻米* 􀁺利尿药的分类 􀁺利尿药的结构和作用机制

68 案例分析 案例10-1 有一位II型糖尿病患者，五年来一直服用tolbutamide（1）来控制病情。一个月前因急性肺部黄曲霉菌感染住进了医院，用amphotericin B治疗两周后出院，并被要求连续口服itraconazole（2）两个月作为巩固治疗和预防再次感染。两周后，患者突发“胰岛素休克”，表现为精神紊乱、定向障碍和惊厥。其血糖水平只有30 mg/mL（正常水平为60～110 mg/mL）。注射葡萄糖后缓解。

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70 案例10-1 问题1. 病人出现低血糖危象的可能原因是什么？给以完整解释。
问题2. 如何既预防出院病人肺部感染复发，同时又有效控制其II型糖尿病？给出建议。 问题3. 假设医生倾向于同时使用itraconazole和口服降糖药（但要调整剂量），从下列磺酰脲类中选择合适药物代替tolbutamide，以便作最少的剂量调整：tolazamide（3），acetohexamide（4），chlorpropamide（5），glipizide（6）和glibenclamide（7）。通过讨论每个药物的药代动力学性质来判断你的选择是否正确。

71 案例10-2 王某，女，49岁，有着15年高血压病史。目前，她每天早上服用5/50 Moduretic(盐酸阿米洛利5mg+盐酸氢氯噻嗪50mg)，每天服用Cardura (甲磺酸多唑沙嗪) 1mg，Procardia (缓释硝苯地平) 30mg。王某今天感觉不是很好，她描述自己有头晕、头痛、热敏、心跳加快的症状。今天早上服药的时候，她不小心把饭碗掉在了药丸上，打碎的药冲进了果汁杯中，她服用了混合物。

72 阿米洛利 氢氯噻嗪 甲磺酸多唑沙嗪 硝苯地平

73 案例10-2 问题1. 描述利尿药每一个组分的作用机制，为什么这两个组分联合使用？ 问题2. 甲磺酸多唑沙嗪的作用机制是什么？
问题3. 解释王某为什么会有眩晕、头痛、面部潮红、心动过速的这些痛苦？