血液恶性疾病输血 支持治疗的管理 刘开彦 北京大学人民医院血液病研究所.

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1 血液恶性疾病输血 支持治疗的管理 刘开彦 北京大学人民医院血液病研究所

2 血液安全性 1998年《献血法》 2000年卫生部制定了《临床输血技术规范》
从1998年到2005年7年间，我国无偿献血率从22%上升至95.6%，自愿无偿献血率从5.5%上升至84.8%

3 输血传播疾病 美国输血传播的HIV至2003年已降至1/800,000，
我国HIV感染途径中经采供血传播HIV者仍高达5.1%，2005年底我国经采供血感染HIV者达5.5万人

4 白血病患者的输血特点 成分血种类较多 多次输血 输血指征与疾病状态相关 与治疗相关 预防性血小板输注

5 07年北京市用血现状

6 07年北京大学人民医院各科室用血比率

7 用血管理的统计分析 —血小板用量逐年增加

8 输注用血小板制备方法 （a）富血小板血浆（PRP）法； （b）白膜（BC）法； （c）单采法。 三种方法没有差异

9 血小板计数与出血风险之间的关系 血小板 血管内皮上的孔隙 红细胞 对生理性内皮支持功能有效的循环中血小板的低限为7.1×109/L/天。

10 预防性输注: 10×109/L Vs20×109/L? 治疗性输注 ：dose?

11 WHO bleeding grades grade 0, 无出血;
grade 2, 明显出血但不需要输注红细胞 (e.g., 鼻衄大于1小时，血尿， 咯血，呕血，黑便以及体液潜血>2+); grade 3, 出血需要输注一个或以上单位的红细胞/天；穿刺部位出血，CT或MRI证实有脑出血但无症状； grade 4, 致命的出血，定义为导致血流动力学改变的大出血，或重要器官的出血 (e.g.,有症状的颅内，心包或肺出血)，影响视力的视网膜出血，

12 Plt transfusion trigger
关于PLT输注的RCTs Auther objective Plt transfusion trigger arms conclusion Gmür J, et al. Lancet. 1991: 338: 1223 acute leukaemia Prophylactic 5×109/LVs 10×109/Lvs 20×109/L no significant difference bleeding episode /100 day Rebulla P, et al. N Engl J Med. 1997;337:1870 newly diagnosed AML Prophylactic/ 10×109/L 和20×109/L no significant difference on frequency and severity of hemorrhage Wandt, et al. BMT,2006,37:387 Stem cell autograft Therapeutical only 19%bleeding events Schaefer-Eckart K, et al. Blood. 2006;108. Autologous PBSCT Prophylactic/ Therapeutical 10×109/Lvs therapeutical no significant difference Wandt, et al. Blood (ASH) : Abstract 286 High dose /auto-PBSCT transfusions reduced more bleeding (28.7% vs 9.5% )

13 近期相关RCTs SToP研究 PLADO研究 TOPPS研究

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21 结论 没有结论 重现性事件分析提示低剂量组有出血增多的趋势 在血小板输注剂量与次日出血发生率之间没有相关性
低剂量输注没有益处：两组间血小板减少的时间没有差异；低剂量组血小板输注次数增加造成对供者的暴露机会相同

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28 结论 预防性血小板输注对>2级出血的发生率没有影响； 第一次血小板输注后，3组的出血发生时间相同，红细胞输注量相似；
低剂量组的血小板输注总量明显低于其他两组，但输注次数明显增加； 不论输注的剂量大小，血小板减少性出血（ >2级）的累积发生率高达70%。

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31 三个血小板输注多中心RCTs总结 PLADO SToP TOPPS 血小板输注 预防性 预防性vs治疗性 主要终点 WHO 2级以上出血
样本大小n 1350（3组） 270（2组） 300（2组） 治疗组1 1.1×1011/L ×1011/L 预防性血小板输注阈值为1.0×109/L 治疗组2 2.2×1011/L ×1011/L 只进行治疗性血小板输注 治疗组3 4.4×1011/L N/A 研究状态 已完成 被DSMB中止（n=130） 进行中 结论 预防无效 低剂量无益

32 结论 有严重血小板减少的患者出血风险增加。 血小板输注可以减少出血的风险，或确实发生出血时控制出血
预防性输注在预防和控制血小板减少性出血上是否优于治疗性血小板输注仍然是一个未解的问题。 血小板数量只是血小板减少患者出血危险因素中的一部分。

33 强调： 对严重血小板减少患者用血液分析仪进行血小板计数是不准确的

34 Sandhaus LM, Osei ES, Agrawal NN, et al
Sandhaus LM, Osei ES, Agrawal NN, et al. Platelet counting by the Coulter LH 750, Sysmex XE 2100, and Advia 120. A comparative analysis using the RBC/platelet ratio reference method. Am J Clin Pathol. 2002;118:

35 Segal HC, Briggs C, Kunka S, et al
Segal HC, Briggs C, Kunka S, et al. Accuracy of platelet counting haematology analysers in severe thrombocytopenia and potential impact on platelet transfusion. Br J Haematol. 2005;128:

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40 血液病的输血支持治疗 治疗性输注 急性白血病 血液恶性肿瘤 预防性输注 ABO血型不合的输注 造血干细胞移植 移植方式对输注的影响
血小板输注无效的处理

41 血液系统恶性肿瘤患者的输血特点 成分血种类较多 多次输血 输血指征与疾病状态相关 与治疗相关 预防性血小板输注

42 急性白血病血小板的输注

43 治疗性血小板的输注指征 出血 AL未缓解以及复发时，一旦发生出血，如果血小板低于50×109/L ，就应立即输血小板。
伴有DIC时，如有出血，应尽量维持血小板在50×109/L以上

44 预防性血小板输注的阈值 血小板低于5×109/L，即使没有出血，都可以预防性输注血小板
DIC时如有出血，应尽量维持血小板在50×109/L以上 损伤性操作及手术前，需提高至50×109/L以上

45 预防性血小板输注 老年 感染或发热 有基础疾病、肿瘤未缓解 血小板功能不正常、凝血因子有质或量的缺陷
AL放化疗期间，如伴有消化道粘膜损伤、血管内皮损伤和肝脏功能受损时 在有损伤性操作前

46 种类、剂量与输注方法 手工分离和机器单采的浓缩血小板悬液 ABO血型相同

47 460例次化疗血小板计数、出血及血小板输注情况
瘀点/ 瘀斑 黏膜 出血 内脏 出血 持续 高热 输注 疗程● 血小板计数★ （×109/L） 例次 无出血 死亡△ ≥ 10~ 5~ 0~ ★化疗疗程中最低值，●化疗中输过血小板的疗程数，△死亡原因为出血者。 广州军区武汉总医院，内科急危重症杂志，2006，12

48 不同化疗方式血小板计数及输注血小板情况 血小板计数★（×109/L） 输注 疗程● 化疗方式 例次 死亡△ 0~4 5~ 10~ ≥20
化疗方式 例次 死亡△ 0~ ~ ~ ≥20 诱导缓解 常规巩固 中大剂量强化 ★化疗疗程中最低值，●化疗中输过血小板的疗程数，△死亡原因为出血者 广州军区武汉总医院，内科急危重症杂志，2006，12

49 血小板输注在阈值＞20×109/L的原因 （ 例次%）
输注前血小板计数 11~20×109/L 输注前血小板计数 ＞20×109/L 非依从性原因 合计 出血 （89.3） (81.3） ( 87.4） 感染 ( 6.6） (6.3） (6.4） 无明暗感染灶的发热 ( 6.6） (6.1） 凝血机制障碍 (6.6） (6.1） 多因素作用 (14.8） ( 12.5） ( 14.1） 无原因 (26.2） (20.5） 合计 （100） （100） （100） 武汉协和医院，实用医学杂志，2007，23（2）

50 血小板输注的评估 血小板回收率（R） 校正的血小板计数增加值（CCI） 输注1小时后血小板计数 输注次日上午血小板计数

51 两组通过CCI判断PTR的比较 分组 N CC1判断输注有效 CC1判断PTR A组 69 53（76.8） 16（23.2）
B组 （28.6） （72.4） 合计 （60.6） （39.4） A组：血小板输注大于5次的患者 B组：血小板输注后出血没有停止的患者 瑞金医院。上海医学，2007，30（3）

52 不同出血程度患者的CCI判断结果及 HLA抗体检测情况
CC1[n(%)] HLA抗体检测（n） 出血分级 N 输注有效 PTR 阳性 阴性 0级 （84.6） （15.4） 1级 （60.0） （40.0） 2级 （37.5） （62.5） 41例输注无效的患者中，4例（12％）HLA抗体阳性 瑞金医院。上海医学，2007，30（3）

53 非免疫性的临床因素 感染 出血 使用抗生素和抗真菌药物治疗 DIC 脾肿大 输入剂量不足、保存不当 白血病未缓解或复发。

54 免疫性的临床因素： 产生同种免疫 HLA抗体 HPA抗体

55 急性白血病患者血小板输注无效的处理 血小板输注无效 临床评估血小板消耗增多的因素 有 无 HLA抗体检测 每日输注 连续输注 停止输注？
IVIG、免疫抑制剂 少白细胞的血液制品（过滤器/辐照血）

56 难点 HLA抗体分析 ：淋巴细胞毒性试验（LCT） 、血小板抗原的单克隆固相法(MAIPA) 多种临床因素混杂 血小板计数的准确性

57 HSCT的输血

58 HSCT后血小板输注

59 HSCT后血小板输注无效的原因分析 2005年9月至2005年12月间60例进行HSCT的患者的386次血小板输注的效果 男/女：21/15
年龄：12－52（32） 体表面积：1.5－2.28（1.76） AL 19例，CML 13例，AA 1例，MDS 3例 移植时缓解/CP状态：27例

60 血小板输注无效的定义 是指至少 2 次 ABO 血型相合而保存时间不超过 72 h 的血小板输注后 , 数目增加不满意
2次及2次以上输血小板效果都不好，才能诊断为血小板输注无效。 原因可以分为免疫和非免疫两类。

61 386次血小板输注的效果

62 血小板输注差值≤0×109/L原因分析 连续无效输注：5例/18次 17例患者 31次无效输注 发热/感染：5次 出血：2次
间断或单次无效输注：12例/14次 无明显原因：7次

63 血小板连续输注无效病例（1） 血小板输注无效5例
例1，CML-CP1,移植前未输过血，输注第二次时出现血小板输注无效，考虑有免疫性因素，连续输注HLA配型的血小板后 并给予IVIG及DEX，出血停止，血小板恢复 例2，也是CML-CP1患者，移植前未输过血，输注第3次开始出现血小板输注效果不佳，并伴有发热、皮下及插管部位出血，给予连续血小板输注及控制感染治疗后＋13天血小板植活

64 血小板输注无效病例（2） 例3，为血小板未植活患者，＋4天开始出现口腔感染，高热，DIC，肉眼血尿
例5，为＋6天开始，高热伴有腹泻和肺部感染，并实用安浮特克治疗 例6，为移植前连续出现输注无效，考虑与ATG的使用及高热有关

65 间断或单次血小板输注效果不佳的原因分析 14次输注中： 同时存在感染和发热的5次 皮肤粘膜出血2次 无明显原因者7次

66 供者来源对骨髓移植后血小板恢复速度的影响（K-M p=0.01）

67 移植物是否经G-CSF动员对血小板植活速度的影响（K-M p<0.0001）

68 有助于血小板植活单因素分析结果 因 素 1、同胞全相合供者 <.0001 2、移植物经G-CSF动员
因 素 1、同胞全相合供者 <.0001 2、移植物经G-CSF动员 3、MNC> MNC中位数(6.2X10^8/Kg) 4、较快的白细胞植活

69 延迟血小板植活单因素分析结果 因 素 P值 1、无关供者 <0.0001 2、血小板植活前CMV病 0.0002
因 素 P值 1、无关供者 <0.0001 2、血小板植活前CMV病 0.0002 3、血小板植活前细菌感染 <.0001 4、血小板植活前真菌感染 5、aGVHD 6、III-IV度aGVHD 0.0661 0.0106

70 HSCT后血小板输注无效的处理 评估病情 TMA/VOD/TTP 否 是 血小板消耗增多的非免疫因素 GVHD 停止血小板输注 去除诱因
血浆置换 GVHD 否 有 HLA抗体 继续输注 小剂量维持 停止输注 免疫移植剂 继续输注 是 否 HLA相合血小板

71 HSCT后红细胞输注

72 供受者ABO血型不合时红细胞输注 移植前，ABO及Rh血型一致 移植后，血型小不合，可选用与供者血型一致或O型红细胞。
ABO血型大不合：可选用与受者血型一致的红细胞，直至血型转换，也可全部输O型红细胞。 对于混合ABO血型不合，可输O型红细胞及AB型血小板。

73 不同造血干细胞来源对 移植后输血的影响 北京大学血液病研究所

74 不同造血干细胞来源对移植后输血的影响

75 供受者ABO血型不合骨髓输注 ①供者和受者ABO血型主要不合时：羟乙基淀粉去除红细胞会

76 供受者ABO血型不合时红细胞输注： 移植前，ABO及Rh血型一致 移植后，血型小不合，可选用与供者血型一致或O型红细胞。
ABO血型大不合：可选用与受者血型一致的红细胞，直至血型转换，也可全部输O型红细胞。 对于混合ABO血型不合，可输O型红细胞及AB型血小板。

77 BMT患者红系恢复时间及红细胞输注情况（x±s ）
血型 例数 移植后3月内红细胞输注量（u） 红系恢复时间 （天） 血型相合 59 2.20±3.44 73.98±50.84 主要不合 35 8.25±11.82 148.94±138.98 P值 <0.05 ） （

78 主要不合（N＝67） 次要＋主次要不合（N＝90） 累积血型转变率（100％） 移植后时间（天） 血型不合患者的血型转变率

79 次要不合（N＝57） 主要＋主次要均不合（N=100) 累积红系恢复率（100％） 移植后时间（天） 血型不合患者的红系恢复率

80 红系恢复和血型转变情况 项目 血型转变时间（天） 中位（范围） 红系恢复时间（天） 纯红再障 （N＝11） 166（90－720）
197（90－720） 非纯红再障 （N＝146） 86（13－360） 74.5（0－360） P值 <0.01

81 非纯红再障（N＝146） 累积血型转变率（100％） 纯红再障（N＝11） 移植后时间（天） 纯红再障患者的血型转变率

82 非纯红再障（N＝146） 累积红系恢复率（100％） 纯红再障（N＝11） 移植后时间（天） 纯红再障患者的红系恢复率

83 纯红再障（N＝1） 平均sEPO水平（ mIu/mL) 非纯红再障 （N＝10） sEPO动态测定

84 sEPO与血制品输注量 血清EPO水平始终与红细胞输注量呈显著正 相关，P值均<0.05；与血小板输注量无显
大。

85 ABO血型不合与相合allo-BMT患者预后情况
例数 aGVHD发生率 （％） CMV发生率 5年无病存活率 血型相合 59 45.8 P>0.05 18.6 81.4 主要不合 35 54.3 14.3 80.0 次要不合 38 63.2 18.4 81.6 主次要不合 17 58.8 11.8 76.5

86 ABO血型不合与相合allo-PBSCT患者预后情况
例数 aGVHD发生率 （％） CMV发生率 5年无病存活率 血型相合 17 17.6 P>0.05 15.9 76.5 主要不合 11 18.2 18.0 81.8 次要不合 12 33.3 16.7 91.7 主次要不合 8 37.5 12.5 87.5

87 ABO血型不合与相合BMT+PBSCT患者预后情况
例数 aGVHD发生率 （％） CMV发生率 5年无病存活率 血型相合 9 22.2 P>0.05 33.3 100 主要不合 16 43.8 12.5 87.5 次要不合 4 50.0 75.0 主次要不合 7 28.6 14.3 71.4

88 11例病人血型转变前后Hb、EPO水平、 抗a和抗b凝集素滴度（x±s)
项目 Hb水平（g/L） EPO水平（mIU/ml) 抗a凝集素滴度 抗b凝集素滴度 0d 76.29±16.80 233.73±81.95 72.00±98.44 60.36±79.14 2w 73.70±24.05 226.07±113.87 49.09±78.34 54.55±77.21 4w 85.42±16.66 128.49±108.92 23.64±37.20 49.09±79.96 6w 90.90±7.48 86.77±25.54 15.56±7.50 20.67±8.89 8w 94.43±7.51 91.32±41.38 7.56±3.80 12.44±6.81 血型转变后 84.62±15.21 73.07±68.85 14.55±25.25 15.64±25.69 ±s）

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91 减少HSCT后血液输注措施 移植方式的选择 红细胞：EPO? 血小板:TPO

92 ABO血型对红系恢复时间及红细胞输注的影响
例数 移植后3月内红细胞输注量（u） 红系恢复时间 （天） 血型相合 59 2.20±3.44 73.98±50.84 主要不合 35 8.25±11.82 148.94±138.98 P值 <0.05 ） （

93 sEPO与血制品输注量 血清EPO水平始终与红细胞输注量呈显著正 相关，P值均<0.05；与血小板输注量无显
大。

94 TPO对移植后血小板输注的影响 P>0.05 TPO在HSCT后促进血小板恢复的全国多中心随机对照研究，N=96

95 TPO对移植后血小板输注的影响 P<0.05 TPO在HSCT后促进血小板恢复的全国多中心随机对照研究，N=96

96 我们的经验 每周应用血库方法检测受者的血型抗体滴度，根据当时的血型输注同型血
输注红细胞时必须经过交叉配血，如出现凝集反应，可输注压积红细胞或洗涤红细胞

97 《血液病输血技术指南》 卫生部医政司血液处 科学合理用血 建立血液病临床用血的评价体系

98 输注指征 输注疗效的评价 输注无效的处理 输血指南 教育 管理 监督 临床用血的管理 减少用血的措施

99 血液系统恶性疾病输血指导原则 ■不符合标准——坚决不输——节约用血 ■可输可不输——慎重对待——会诊评估
■符合标准者——一定要输——患者安全

100 血液系统恶性疾病输血指导原则 ■输注无效——积极寻找原因 ■节约血源——替代方法 ★——临床医生铭记“血不是药”

101 Thank You

102 制定血液病输血指南 指导临床用血 建立血液病临床用血的评价体系和，包括输注无效时的评价和处理
建立临床用血的管理操作系统，广泛收集资料，提供循证医学证据。 规范血液病临床用血，合理用血，减少不必要的输血。

103 急性白血病血小板的输血指征 出血 AL未缓解以及复发时，一旦发生出血，如果血小板低于50×109/L ，就应立即输血小板。
伴有DIC时，如有出血，应尽量维持血小板在50×109/L以上

104 预防性血小板输注的阈值 血小板低于5×109/L，即使没有出血，都可以预防性输注血小板 血小板5-20×109/L时 DIC
损伤性操作及手术时

105 血小板输注指证：按病种不同 1 出血。＞100×109/L时，不输注。 2 预防性输注和治疗性输注：20×109/Lvs10×109/L。
6 弥漫性血管内凝血（DIC）：应同时有效治疗原发病，并补充其他需要的凝血因子，以控制DIC进展和出血。大量出血时，建议维持血小板＞50×109/L。 7 自身免疫性血小板减少症：不建议输注。。 8 遗传性或继发性血小板功能障碍：尽可能纠正或减轻导致血小板功能异常的原因，在这些方法不能奏效或使用受限时，输注血小板。 9 大量输注贮存血或药物所致血小板减少：首先停用有关药物，并使用糖皮质激素治疗。血小板＞50×109/L时，无须输注；血小板20～50×109/L间，需要手术，或有活动性出血，建议输注；血小板＜20×109/L，建议预防性输注。 10 脾功能亢进和菌血症所致血小板减少：首先治疗原发病，无活动性出血时，不建议输注血小板。

106 HSCT血液制品输注指南 最好采用成分输血 移植前不应使用有亲属的血液 血液成份的放射线照射 和白细胞的滤过
CMV阴性的受者尽可能选用CMV阴性的血制品 为促进HSCT后的白细胞与血小板的早期恢复，亦可应用相应的细胞因子

107 输注无效的处理 对临床因素做评估 ： 如果检测到HLA抗体，应当输注HLA相合的血小板。 没有发现HLA抗体，则不需输HLA相合的血小板。
继续每日输血小板作为预防性支持 或者停止输血小板； 或者增加血小板剂量。

108 难点 HLA抗体分析 ：淋巴细胞毒性试验（LCT） 、血小板抗原的单克隆固相法(MAIPA) 多种临床因素混杂 血小板计数的准确性

109 急性白血病患者血小板输注无效的处理 血小板输注无效 临床评估血小板消耗增多的因素 有 无 HLA抗体检测 每日输注 连续输注 停止输注？
IVIG、免疫抑制剂 少白细胞的血液制品（过滤器/辐照血）

110 Thank You