不容忽视的“时髦病” ——脂肪肝 (fatty liver）.

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1 不容忽视的“时髦病” ——脂肪肝 (fatty liver）

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3 前言 脂肪肝发病率已超过病毒性肝炎，成为我国排列第一位的常见肝病，如何诊治、预防脂肪肝，是二十一世纪肝病领域面临的新挑战。

4 脂肪性肝病的研究现状 脂肪性肝病的研究受到全球学者的共同关注 脂肪性肝病相关的SCI论文数逐年增长 SCI收录论文数 截至 2009-4-8
3000 2500 2000 SCI收录论文数 1500 截至 1000 500 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 年 份 脂肪性肝病相关的SCI论文数逐年增长

5 提纲 脂肪肝的定义及分类 脂肪肝的常见原因及发病机制 脂肪肝的临床表现 脂肪肝的实验室及影像检查 脂肪肝的诊断和治疗 脂肪肝的预后及展望

6 脂肪肝的定义 狭义的定义 是指由各种原因引起的肝细胞弥漫性脂肪变性为主的病理综合征。当肝内脂肪含量超过肝湿重的5%，或肝活检30%以上肝细胞有脂肪变且弥漫分布于全肝，称为脂肪肝（fatty liver）,全称脂肪性肝病（FLD)。

7 广义的定义 ※ 是遗传-环境-代谢应激相关因素所致的，全身性疾病在肝脏的一种病理改变
※ 病变主体在肝小叶，以肝细胞脂肪变性为主 的广谱的临床病理综合征 ※ 相关综合征包括：代谢综合征，胰岛素抵抗 综合征，肥胖综合征，多危险因素综合征等

8 分类 非酒精性肝病（Nona alcoholic fatty liver disease,NAFLD）
酒精性肝病（Alcoholic fatty liver disease，AFLD） 酒精性脂肪肝 酒精性肝炎 酒精性肝纤维化 酒精性肝硬化 非酒精性肝病（Nona alcoholic fatty liver disease,NAFLD） 非酒精性单纯性脂肪肝 非酒精性脂肪性肝炎（NASH） NASH相关性肝硬化

9 脂肪肝的常见病因 肥胖:是NAFLD常见病因，75%重度肥胖者伴有非酒精性脂肪肝，是全身脂肪沉积的一部分，主要为脂肪性肝炎，可伴高脂血症或高甘油三脂血症，随体重增加脂肪肝的严重程度也增加。

10 酒精： 酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化及酒精性肝硬化与长期大量饮酒有关。
嗜酒者酒精性脂肪肝发生率达57.6%。如每日饮酒精量在80克以下，一般不发生AFLD，若每日饮酒精量80-160克，酒精性脂肪肝发生率增长5-25倍，每天饮酒精160克人中，40%有酒精性肝炎和脂肪肝的发生。肥胖加饮酒者脂肪肝发生率较高。 酒精在肝内中间代谢产物乙醛对肝脏有毒性作用。

11 饮酒，肥胖与脂肪肝 饮酒，肥胖，饮酒+肥胖患脂肪肝的风险分别为对照组的3.6，11.6，17.1倍
范建高，朱军，李新建，等 .上海成人脂肪肝的患病率及危险因素流行病学调查 中华肝脏病杂志 2005;13(2):83-88

12 酒精量的计算 酒精 (g) = 饮酒量（ml）x 度数 x 0.8 饮酒的安全界限： 中国: 男性 = 40 g / 天
　饮酒的安全界限： 中国: 男性 = 40 g / 天 女性 = 20 g / 天 　健康人短期内大量饮酒（每日 克，持续10-12日）---〉脂肪肝

13 2型糖尿病：脂肪肝在2型糖尿病中十分常见，尤其是在其中体重超重或有肥胖症者。
脂肪肝与2型糖尿病有时互为因果关系

14 高脂血症： 遗传性（先天性）高脂血症常常是脂肪肝的危险因素。 后天性高脂血症与脂肪肝常常互为因果关系。 高脂血症患者中甘油三脂增高最为常见。

15 病毒性肝炎： 慢性HBV、HCV、HDV感染均可导致肝细胞脂肪变性，其中HCV引起肝细胞脂变性最为明显，而明显的肝细胞脂肪变性在病理上即为脂肪肝。 国外学者观察148例HCV患者肝活检病理改变，结果肝细胞脂肪变性检出率为61%，其中重度9%，中度11%，轻度41%，其原因是HCV感染后诱发低β脂蛋白血症有关。

16 药物和毒物：有400种以上药物可不同程度损害肝脏，引起NAFLD，有抗生素，清热解毒药，中枢神经系统药，抗癌药，抗结核药，抗心律失常或抗心绞痛药，钙通道拮抗剂尼莫地平，口服避孕药，大剂量糖皮质激素等。黄磷、四氯化碳、砷、铅、汞等亦可导致中毒性NAFLD。

17 长期静脉内营养：成人长期静脉内给予脂肪性营养，大量静脉给予葡萄糖输注超过肝脏氧化能力时产生脂肪肝

18 脂肪肝的发病机理 1. 脂肪代谢异常 游离脂肪酸（FFA）输送入肝↑ 肝合成游离脂肪酸和甘油三酯↑ 脂肪酸在肝线粒体β氧化↑
VLDL分泌减少，甘油三酯转运障碍

19 脂肪肝的发病机理 2. 氧应激及脂质过氧化损伤（二次打击（two-hit)学说）

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22 Ros：需氧细胞在代谢过程中产生的一系列活性氧族，也称之为反应性氧化物。
Srebp：胆固醇调节元件结合蛋白，位于内质网的细胞内胆固醇敏感器，可以对细胞内胆固醇进行反馈调节。

23 3.胰岛素抵抗(IR) IR是亚细胞、细胞、组织或机体的一种病理生理状态。指胰岛素在周围组织摄取和清除葡萄糖的作用减低。
IR往往与脂肪肝、糖尿病、高血压症、高血脂症等同时存在，构成所谓代谢综合症( MS )

24 代谢综合征 脂肪肝 冠心病 高血压 糖尿病 高脂血症 高血糖 高粘滞血症 高胰岛素血症 高尿酸血症 胰岛素抵抗 肥胖

25 4. 瘦素（Leptin)作用 Leptin是机体脂肪组织主要调节因子： 脂肪肝患者Leptin水平升高，可能原因：
通过与其受体结合参与中枢反馈调节，抑制摄食，促进外周脂肪分解，抑制脂肪合成，调节机体脂肪稳定 脂肪肝患者Leptin水平升高，可能原因： 瘦素抵抗，致高瘦素血症 Leptin通过放大选择性炎症介质反应，使肝脏脂肪化

26 Leptin通过抑制胰岛素受体底物-1（IRS-1）的磷酸化及与其相关联的磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）活性，导致胰岛素抵抗（IR）。
Leptin通过JAK-STAT3途径激活肝星状细胞，促进转化生长因子-β表达，增加细胞外基质合成，可能是促纤维化发生的细胞因子。

27 脂肪肝发生机制 （NAFL） （NASH） （气球样变、Mallory小体） 游离脂肪酸 TNF-α 其他肽类介质 遗传易感性 胰岛素抵抗
其他因素 突变（如,apoB、MTTP） 缺陷（如,胆碱） 碳水化合物过量（如,TPN） 药物（如,他莫昔芬） 毒素（如,碳氢化合物） 免疫异常 脂肪沉积 （NAFL） 游离脂肪酸 氧应激 细胞损伤 （NASH） 基因多态性 环境或饮食因素 形态学改变 （气球样变、Mallory小体） 炎症 纤维化/肝硬化 Brant A,et al.Hepatology,2003,37(5)

28 脂肪肝的临床表现 脂肪肝患者多数无明显症状，常于体检时发现肝稍肿大，或B超检查，血脂检查，或ALT、AST、ALP轻度增高或中度增高，提示可能患脂肪肝，而进一步检查被查出。 FLD临床表现有三个方面：

29 1、消化系统表现：主要是肝内脂肪沉积和肝脏病变所引起，右上腹不适、腹痛、呕吐等。
2、原发病及伴随疾病表现: 如代谢综合征所引起的糖尿病，高脂血症。胰岛素抵抗及相关的心脑血管病表现。急性脂肪肝所引起并发肝性脑病，肾衰、DIC及脑水肿。 3、脂肪性肝炎，肝硬化、肝癌及肝功能衰竭和门脉高压表现。

30 典型慢性脂肪肝表现为:右上腹不适，隐痛或胀痛。可食欲减退，恶心，腹胀。肝肿大，为轻度中度肿大，表面光滑，边缘圆钝，质正常或稍硬。若已发生脂肪性肝炎和肝硬化，可有腹水、下肢浮肿、蜘蛛痣、男性乳房发育、睾丸萎缩、闭经或月经过多，体重下降等。

31 实验室和影像学检查 一、肝脏炎症程度的评估 1.肝功能和代谢相关指标 2.氧化应激的生物指标 3.炎症因子和细胞因子

32 肝功能和代谢相关指标 ALT AST GGT 胆红素 甘油三酯 胆固醇

33 氧化应激的生物指标 硫代巴比妥酸反应产物( TBARS) ox- LDL 总抗氧化反应( TAR) 及总脂质过氧化物水平 血浆维生素E
过氧化谷胱苷肽( GSH- Px)活性 红细胞过氧化谷胱苷肽活性 铜/锌超氧化物歧化酶(Cu/Zn-SOD)活性

34 炎症因子和细胞因子 TNFα IL-6 CRP 脂联素 瘦素 脂肪因子 抵抗素（resistin） 内脏脂肪素（visfatin)

35 二、影像学检查 影像学检查用于反映肝脏脂肪浸润的分布类型，粗略判断弥漫性脂肪肝的程度，提示是否存在显性肝硬化，但其不能区分单纯性脂肪肝与脂肪性肝炎，且难以检出＜33%的肝细胞脂肪变。

36 B超诊断依据 已成为诊断脂肪肝的首选方法，敏感性67-90%
1.肝区近场回声弥漫性增强（强于肾脏和脾 脏），远场回声逐渐衰减； 2.肝内管道结构显示不清； 3.肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝； 4.彩色多普勒血流显像提示肝内彩色血流信号 减少或不易显示，但肝内血管走向正常； 5.肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整。

37 若脂肪肝程度少于30%时，超声则难以检出，故轻度及中度会漏诊，应注意腹壁肥厚可使B超声像图衰减导致误诊，不可过于强调B超对脂肪肝诊断价值。

38 CT诊断依据 可确定脂肪肝的有无，不受腹部脂肪及结肠气体干扰，有特异性改变，脂肪肝时CT值降低，CT值低于脾脏可诊断脂肪肝，静脉增强扫描时，肝脏增强落后于脾脏，肝与脾CT比值<1.0。轻度脂肪肝时敏感性下降。CT不能提示炎症及肝纤维化程度，除非有门脉高压。

39 肝密度普遍低于脾脏或肝/脾CT比值≤1。 ⑴ 轻度 肝/脾CT比值≤1 ⑵ 中度 肝/脾CT比值≤0.7，肝内血管显示不清。 ⑶ 重度 肝/脾CT比值≤0.5，肝内血管清晰可见。

40 三、肝活检 是确诊脂肪肝最有效方法，并可明确单纯性脂肪肝与脂肪性肝炎，有无肝纤维化及肝硬化，但此种方法是侵入性检查，有时可导致严重并发症。病人不愿接受。

41 组织学诊断 1．单纯性脂肪肝诊断依据为：低倍镜下视野内30%以上的肝细胞脂肪变性，但无其他明显组织学改变，即无炎症、坏死和纤维化。
视野内30%～50%的肝细胞脂肪变者为轻度脂肪肝；50%～75%肝细胞脂肪变者为中度脂肪肝；75%以上肝细胞脂肪变者为重度脂肪肝。

42 2．脂肪性肝炎诊断依据为： （1）肝细胞大泡性或以大泡性为主的混合性脂肪变性； （2）肝细胞气球样变，甚至伴肝细胞不同程度的坏死； （3）小叶内混合性炎症细胞浸润，或小叶内炎症重于汇管区。

43 3．脂肪性肝纤维化和肝硬化： 根据肝腺泡3区纤维化、门静脉纤维化、架桥纤维化的程度和肝硬化的有无可将脂肪性肝纤维化分为4期。

44 四、FibroScan—测定 （瞬时弹性成像 ）
Fibroscan(FS)：单维瞬变弹性图，是以超声（5 MHz )和低频弹性波(50 Hz )结合的测量组织硬度的仪器。由于肝脏的硬度与肝纤维化相关，因此反射波kPa越高，肝纤维化程度越重。 （点击中间的图即出现动画） 开始测量时，同时发出弹性波和超声波，利用弹性波在患者体内传播，探头上的超声换能器发射超声波追踪弹性波的传播并测量其速度。 FIBROSCAN操作时 1、测量体积 >3cm3 2、10次有效测量结果取中值 44

45 FibroScan® 振动器： 激发弹性剪切波 Dedicated electronics
弹性剪切波速度的平方与肝脏的硬度成正比 Dedicated electronics Ultrasonic signals acquisition Numerical signal processing Integrated computer Stiffness measurement Examinations database 1 超声换能器的作用 2 振动器的作用 由于硬度与软组织的病理状态 程度正相关，而物理公式表明软组织的硬度与弹性剪切波的速度成正比的，所以测量软组织的弹性就是测量其弹性剪切波的速度 FibroScan超声诊断仪采用的是超声和弹性波原理，通过探头振动轴发出低频弹性波，弹性波在患者体内传播，探头上的超声换能器发射超声波跟踪弹性波的传播并测量其速度，随后显示器上显示相应的图像，同时仪器使用特定的运算法则将速率转变为硬度值，显示在显示器上，医师据此准确评估出肝纤维化的分级。 超声换能器 ：发射和接受超声波 作用： 1.帮助选择合适的测量点 2.跟踪测量剪切波的速度

46 超声瞬时弹性成像检测肝纤维化 Transient elastography(TE)
Castera L. Diabetes & Metabolism 2008;34:674

47 脂肪肝的诊断标准 中华肝脏病学会脂肪肝和酒精性肝病学组 2006年2月新标准 .南京修订

48 酒精性脂肪性肝病 1、有长期饮酒史，一般超过5年，折合乙醇量男性≥40g/d,女性≥20g/d,或2周内有大量饮酒史，乙醇量>80g/d。 2、临床上表现为非特异性，可无症状，或有右上腹胀痛，食欲不振，乏力，体重减轻，黄疸等；随病情加重可有精神症状、蜘蛛痣、肝区不适等。

49 3、血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、谷氨酰转肽酶（GGT）和平均血细胞比容（MCV）等指标升高，禁酒后这些指标可明显下降，4周内基本恢复正常，AST/ALT＞2，有助于诊断。 4、B超和CT检查有典型表现。 5、排除嗜肝病毒的感染，药物和中毒性肝损伤等。 符合1、2、3和5条，或1、2、4和5条可诊断酒精性肝病

50 非酒精性脂肪性肝病 1．无饮酒史或饮酒折含乙醇量每周﹤40g； 2.其余同前。

51 脂肪性肝病的治疗 治疗目的 治疗方法 ※ 逆转或阻止疾病进展,改善生活质量 ※ 非药物性基础治疗 ※ 药物干预治疗 ※ 肝移植
※ 肝移植 酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病的诊疗指南 中华肝病杂志 2006, 14(3):

52 酒精性肝病的治疗原则（一） 激素 抗氧化剂 抗纤维药物 * 抗炎药物 ALD 细胞膜保护剂 * * …… 戒酒 药物治疗 营养支持
酒精性肝病的治疗原则是：戒酒和营养支持，减轻酒精性肝病的严重程度；改善已存在的继发性营养不良和对症治疗酒精性肝硬化及其并发症。 戒酒：戒酒是治疗酒精性肝病的最重要的措施 2.营养支持：酒精性肝病患者需良好的营养支持，在戒酒的基础上应提供高蛋白,低脂饮食,并注意补充维生素B、维生素C、维生素K及叶酸 3.药物治疗 (1) 糖皮质激素可改善重症酒精性肝炎患者的生存率 (2) 美他多辛可加速酒精从血清中清除，有助于改善酒精中毒症状和行为异常 (3) 腺苷蛋氨酸治疗可以改善酒精性肝病患者的临床症状和生物化学指标 多烯磷脂酰胆碱对酒精性肝病患者有防止组织学恶化的趋势 甘草酸制剂、水飞蓟素类、多烯磷脂酰胆碱和还原型谷胱甘肽等药物有不同程度的抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜及细胞器等作用,临床应用可改善肝脏生物化学指标 双环醇治疗也可改善酒精性肝损伤 但不宜同时应用多种抗炎保肝药物,以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应。 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.酒精性肝病诊疗指南（ 2010年1月修订）. 中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年1月修订）. 52

53 酒精性肝病的治疗原则（二） ALD戒酒（限酒）是关键 因人而异，不同类型及不同阶段焦点不同 单纯脂肪肝: 戒酒/ 调整饮食结构
营养: 不良者支持；过度者节制饮食 AH-保肝：ASH重症者用糖皮质激素 ALC: 并发症治疗，肝移植等 并存其他器官损伤者：相应治疗

54 非酒精性脂肪性肝病的治疗 基础治疗 药物治疗 肝脏移植 防治原发病和/或相关危险因素 胰岛素增敏剂、调血脂药、减肥药、
肝细胞保护剂和抗氧化剂、其他药物 肝脏移植 降脂药物 酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病的诊疗指南 中华肝病杂志 2006, 14(3):

55 一、去除病因及诱因，治疗原发基础疾病 从整体出发，加强原发基础疾病及合并症的治疗，以维持理想体重和血糖、血脂水平，而随着原发疾病的控制，脂肪肝常可自发缓解。

56 戒除劣习 合理膳食 控制体重 适量运动 慎用药物

57 脂肪肝饮食注意事项 选用去脂牛奶：牛奶煮开后冷却，去掉上浮奶膜，再煮开，再冷却去皮，如此去三次奶皮的牛奶叫去脂奶。
患者如不吃猪牛兔肉，但吃鱼和禽蛋，则吃鸡蛋黄每天应不超过1个半。 吃少油豆制品，如豆腐，白豆干，豆腐片丝，面筋，生麸等。 烹调时尽量少用油，只用橄榄油、葵花子油、豆油、芝麻油、菜籽油等植物油，忌用动物油，每天用油量不超过2钱。 禁食黄油、猪油、肥肉、动物内脏；吃瘦肉时，务必将看得见的肥肉剔去；吃脑髓、鱼子亦要限量。

58 忌食煎炸之品，多用蒸、煮、炖、氽、熬、拌等烹调法。
禁用甜食，不吃巧克力，休息时每天含多糖的食品不应超过半斤。 多选用各种新鲜绿叶菜、多种颜色的蔬菜和适量海产蔬果（海带、海白菜以及1～2个水果），保证充分的微量元素和维生素。 吃水果后要减少主食量，如吃大苹果1个就得减少主食0.5-1两。 ）土豆、芋头、山药、白薯、宽粉、凉粉，宜适量少吃，必要时与主食调换限制着吃。 盐的摄入量不宜多，每天5克已够。

59 对脂肪肝有益的食物 荠菜：止血、调脂、保肝功效 卷心菜：保肝 百合：抗肝硬化 胡萝卜：健胃消食 西红柿：清热解毒，凉血平肝
山楂：消食化积、降脂散瘀 糖醋蒜 化积降浊 降脂降压 绿茶 降脂 紫菜 降脂 富含膳食纤维食物 玉米 粗麦粉 糙米 坚果 豆类 香菇 海带 木耳 鸭梨 苹果 香瓜 西瓜 樱桃 梨 水产品等

60 适合脂肪肝患者的运动 选择以锻炼全身体力和耐力为目标的低强度运动即有氧运动，慢跑、中快速步行、骑自行车、上下楼梯、爬坡、打羽毛球、踢毽子、拍皮球、跳舞，太极拳、跳绳和游泳。 不推荐无氧运动如举重、短跑、单杠双杠、柔道等会使糖酵解增多。 选择适合自己能坚持的运动这很重要！

61 二、药物治疗以阻止慢性肝病进展 对于合并肝损害的NAFLD患者（主要为NASH）必需在综合治疗基础上加用保肝抗氧化类药物，以阻止慢性肝病进展。 注：非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）

62 胰岛素增敏剂 非酒精性脂肪性肝病合并下列之一： ※ 2型糖尿病 常用药物： ※ 糖耐量异常或空腹血糖增高 ※ HOMA模型提示存在IR
※ 内脏性肥胖 常用药物： ※ 二甲双胍 ※ 噻唑烷二酮类药物 HOMA=空腹血糖×血浆胰岛素/22.5（取其自然对数值）

63 调脂药 在治疗原发疾病，控制饮食、增加运动3～6月后 主要药物包括：贝特类 ※ TC＞6.46 mmol/L
※ LDL-C＞4.16 mmol/L ※ HDL-C＜0.90 mmol/L ※ TG ＞2.26 mmol/L 主要药物包括：贝特类 他汀类 普罗布考 参照国际糖尿病联盟（IDF) 2005推荐代谢综合征的治疗目标

64 NAFLD患者何时需用保肝药物? 肝功能酶学异常； 肝功能酶学正常，有以下情况之一： 1）肝活检示NASH，特别是伴有进展性纤维化；
2）临床上存在慢性肝病相关症象或合并有其他慢性肝病； 3）合并代谢综合征； 4）伴有血糖控制不佳的2型糖尿病； 5）基础治疗所用药物或合并其他用药可能会诱发肝损害。

65 常用保肝药物 维生素及辅酶类:能够促进能量代谢,保持代谢所需各种酶的正常活性,主要包括各种维生素
解毒保肝药物:可以提供巯基或葡萄糖醛酸,增强解毒功能,如谷胱甘肽、硫普罗宁(凯西莱)、乙酰半胱氨酸等 抗炎保肝药物:有类激素作用,主要为甘草甜素制剂 利胆保肝药物:腺苷蛋氨酸是人体所有体液中的活性物质,作为甲基供体的前体参与重要生化反应,在肝内有助于防止胆汁淤积,如思美泰、UDCA

66 降酶药物:均为合成五味子丙素时的中间体,对细胞色素P450 酶活性有明显诱导作用,从而加强对四氯化碳及某些致癌物的解毒能力。五味子制剂
必需磷脂类:是细胞膜的重要组分,促进肝细胞膜再生、协调磷脂和细胞膜功能、降低脂肪浸润,如多烯磷脂酰胆碱.

67 肝细胞保护剂和抗氧化剂 多烯磷脂酰胆碱 维生素E 甜菜碱 熊去氧胆酸 其他药物：已酮可可碱等

68 三、肝移植治疗终末期肝病 当NASH发展至晚期肝硬化时，进行原位肝移植是唯一可行的方法。但临床发现NASH患者在移植后又发生肝脂肪化，部分甚至因NASH复发导致移植肝无功能。

69 优思弗(Ursofalk) 主要成份：熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid,UDCA)
最新研究：近年发现对原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、各型肝炎、脂肪性肝病、异体器官移植排异反应等均有明显的治疗作用。 下面就来具体介绍我们的产品－－－优思弗的主要成分是熊去氧胆酸，简称为UDCA。在古代，人类就开始运用胆汁治疗疾病；在1927年由日本的shadou博士首次从熊胆中提取UDCA；早在上世纪六十年代就广泛用于胆石症的治疗，是胆固醇结石非手术治疗的首选用药。最新的研究发现，UDCA对原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、各型肝炎、脂肪性肝病以及异体器官移植都有一定的疗效。

70 胆汁酸的代谢与UDCA的生成 熊去氧胆酸作为人体重要的生理成分，是内源性胆汁酸代谢的产物。在肝细胞内以胆固醇为原料合成的胆酸，也就是初级胆汁酸，包括胆酸及鹅脱氧胆酸。初级胆汁酸随胆汁排入肠道，在肠道中经过细菌的作用形成次级胆汁酸。胆酸形成脱氧胆酸，鹅去氧胆酸形成熊去氧胆酸和石胆酸。 其中胆酸和熊去氧胆酸是亲水的，无毒性胆酸，其余用灰色标注的是有毒性、亲脂性的胆酸成分。 正常生理状态下熊去氧胆酸只占胆汁中的0.1-5％，而正是这种含量极低的成分发挥着重要的治疗作用。

71 熊去氧胆酸分子结构 正是由于空间构象的细微差异，导致两者极性的不同
鹅去氧胆酸脂溶性强易和细胞膜结合，产生细胞毒性，而亲水性强的熊去氧胆酸，不具有细胞毒性。

72 药代动力学 UDCA口服后主要在空肠上段以被动扩散方式吸收，在回肠以主动转运方式吸收。
首先简单阐述一下熊去氧胆酸的药代动力学 空肠上段-回肠 肝脏-胆汁----肠肝循环(再吸收)—排除

73 药 物 吸 收 分 布 UDCA的治疗作用与胆汁中的浓度密切相关，而不取决于血药浓度 肝 肠 肠肝循环 95％ 重吸收 口服 60％
吸收入肝 肠肝循环 95％ 重吸收 口服 UDCA的治疗作用与胆汁中的浓度密切相关，而不取决于血药浓度 口服优思弗进入血后有比较明显的“首过效应”，60％以上的药物进入肝脏，然后在肝脏中随着胆汁排泌入肠道，在肠道中95％UDCA被重吸收，重吸收的UDCA经过门静脉回到肝脏，进行肠肝循环。由于胆汁中的UDCA达到一定浓度后和疏水性胆酸产生拮抗作用，产生治疗效果，所以UDCA的治疗作用和胆汁中的浓度密切相关，而不取决于血药浓度 UDCA的半衰期是3.5～5.8天，这样即使每天口服一次也可以维持有效的治疗浓度。

74 胆汁中UDCA浓度随口服剂量而变化 当口服优思弗剂量在0～30mg/kg/d递增的时候，胆汁中UDCA的比例也是递增的，最后可以达到70％左右。进一步研究表明，当口服UDCA的剂量进一步增加时，胆汁中UDCA的比例不再增加。而且，从图中可以看到，当口服剂量达到10mg时，UDCA在胆汁中的比例为55％左右，达到治疗浓度。所以，我们推荐的给药量是10mg/kg/d，相当于一天三粒。

75 每日剂量：12～15mg/kg 体重（STIEHL et al.1980)
UDCA对胆汁酸池组成的影响 服用UDCA3个月后，其在胆酸池中的浓度可达60％ 胆汁中CDCA/UDCA的比例（%） 按照推荐剂量服用UDCA三个月后，胆汁酸池中胆汁酸的组成比例会有明显的变化，生理状态下0.5－1％的udca在胆酸池中的浓度可达70％，同时有细胞毒性的鹅去氧胆酸含量大大减少。 每日剂量：12～15mg/kg 体重（STIEHL et al.1980) 治疗前 治疗3个月

76 UDCA作用机制 UDCA作用机制 促进胆酸排泌并抑制其重吸收 拮抗疏水性胆酸细胞毒，保护肝细胞 抑制胆固醇的合成，促进其排泌和转化
免疫调节 炎症抑制 所以，在胆汁中UDCA的比例达到治疗容度后，由于一系列的药理作用机制，从而产生了优良的治疗效果。 包括促进胆酸排泌并抑制其重吸收（大大降低了胆汁内疏水性胆酸的浓度）；抑制胆固醇的合成，促进其排泌和转化（有效降低了胆固醇的浓度，为治疗胆固醇性结石和脂肪性肝病打下了基础）；拮抗疏水性胆酸细胞毒，保护肝细胞（以此有了良好的保肝作用）；免疫调节；炎症抑制；清除自由基抗氧化的作用（由此可有效治疗自身免疫性肝病）。下面将重要的作用机制具体说明。 清除自由基抗氧化

77 促进内源性胆汁酸的排泌并抑制重吸收 促进胆汁酸的排泌 抑制胆汁酸重吸收 UDCA UDCA Ca2+ -PKC 竞争性抑制回肠重吸收
肝细胞胞吐 胆汁排泌 UDCA 竞争性抑制回肠重吸收 降低内源性胆汁酸浓度 UDCA UDCA对各种肝病引起的胆汁淤积以及PBC、PSC等等都有确切的疗效。 化淤——那么，UDCA治疗各种胆汁淤积的药理基础是什么呢？最重要的药理基础就是促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其重吸收。 促进排泌、抑制吸收来实现，这里有一系列的生物机制

78 稳定肝细胞，拮抗疏水性胆酸细胞毒 膜稳定作用 改变胆汁酸的组成 UDCA 疏水胆酸 无毒微胶粒 拮抗细胞毒 包裹 稳定细胞膜 UDCA甾体核
膜无极性区 结合 UDCA的含量升高 疏水性胆酸含量下降 组成改变 改变胆汁酸的组成 保肝—— 刚才我们提到服用优思弗后，胆汁中UDCA的浓度显著的增加，相应的疏水性胆汁酸的浓度就会下降。从而，UDCA可以起到拮抗疏水性胆酸的细胞毒，保护肝细胞的药理作用。这个药理作用主要是从三个方面来发挥的， 膜稳定作用、拮抗作用、改变胆汁酸组成作用来实现 首先，UDCA与细胞膜非极性区结合，起到膜稳定作用，保护细胞膜。其次，与CDCA结合形成非毒性的微胶粒，阻断CDCA对细胞的损害。同时，UDCA的含量升高，改变胆汁酸的组成。这个药理作用就是优思弗治疗PBC、PSC、病毒性肝炎、酒精肝和脂肪肝的基础。

79 UDCA拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用 形象的表达了含义。众多UDCA分子将CDCA分子形成保卫局势
这是UDCA把CDCA包裹在中间形成微胶粒的示意图。UDCA可改变胆汁中胆汁酸的组成，阻断疏水性CDCA对细胞膜的损害，因此对胆汁反流性胃炎患者的胃粘膜同样具有保护作用。

80 抑制肝脏胆固醇合成，促进其转化和排泄 促排泄、抑吸收 抑制合成速率 溶胆固醇结晶 保护肝细胞 促进胆固醇转化、排泄 抑制胆固醇重吸收
UDCA 甲基戊二酰辅酶A还原酶 抑制 合成速率下降 溶石——酶，抑制合成，促进转化排泄、抑制吸收，磷脂，降低饱和度－微胶粒－溶石 近年来的研究表明，优思弗还有抑制肝脏胆固醇的合成、促进其转化和排泄的药理作用。首先，UDCA可以抑制肝脏中甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，使脂肪酸在肝脏中转化为胆固醇的速率明显下降。同时，UDCA可以保护肝细胞，促进胆固醇的转化和排泄，UDCA还是唯一能阻止回肠道中胆固醇的重吸收的胆酸。优思弗的这两种作用都有助于降低胆汁内的胆固醇饱和度，使结石形成指数降低。再加上液化作用，促使胆固醇结晶溶解成微胶粒，达到溶石利胆的作用。所以可以有效治疗胆固醇性结石和脂肪肝。 提高胆汁磷脂的含量 胆固醇溶解成微胶粒 溶石利胆 溶胆固醇结晶

81 UDCA的免疫调节作用 免疫调节 1 直接与糖皮质激素受体结合发挥免疫调节作用 减少肝细胞膜MHC-1和HLA的过度表达 2
抑制IL-2、IL-4、干扰素IFN和肿瘤坏死因子TNF的产生提高IL-10、IL-12的水平 4 使PBC患者自身淋巴免疫功能正常化 免疫调节——研究水平大到了分子生物学水平，有多种生物学机制表明：相关物质、受体均有作用 UDCA还有免疫调节作用，可以减少肝细胞膜主要组织相容性抗原(MHC-1)和人类白细胞相关抗原（HLA）的过度表达。 抑制IL-2、IL-4、干扰素和肿瘤坏死因子的产生，提高IL-10、IL-12的水平。还可以直接与糖皮质激素受体结合发挥免疫调节作用。免疫调节作用是UDCA能够成为PBC、PSC的首选治疗药物的药理基础。 3

82 抑制细胞凋亡 毒性胆酸 其他毒物 UDCA 抑制 线粒体膜转移功能 抑制 细胞凋亡
另一方面，抑制线粒体膜转移功能 ，从而抑制细胞的凋亡。

83 禁忌证 不良反应 注意事项 急性胆囊炎、胆管炎和胆道阻塞 胆囊不能在X射线下被看到、胆结石钙化、胆囊不能正常收缩以及经常性胆绞痛
治疗胆结石期间可能发生胆结石钙化 偶见荨麻疹和稀便 注意事项 治疗期间定期检查肝功能 溶石治疗期间不能间断 妊娠早期禁用，服药期间避孕（FDA妊娠分级：B 级） 不宜与消胆胺或含氢氧化铝的制酸剂同时合用，因其可阻碍本品的吸收 下面是使用优思弗的禁忌症、不良反应以及注意事项。 因为UDCA可以促进胆汁的排泌，所以对于急性胆囊炎、胆管炎的发作期是不能使用的。因为同样的原因胆道完全阻塞和胆结石钙化症者也不宜服用。在服用时注意不要与消胆胺及氢氧化铝等制酸剂合用，因为这些药物会影响其吸收。还有一点我们刚才强调过的是胆石症患者服药不能间断。 妊娠分级：B级

84 优思弗与国产UDCA制剂比较 优思弗 国产熊去氧胆酸制剂 生产工艺 先进的半合成工艺 落后的提取工艺 纯度 >99% <60%
杂质 很少 疏水性胆酸： CDCA、LCA 服用剂量 20-30mg/kg/d 5mg/kg/d 胆汁中UDCA比例 >50% <50% 疗效 显著 不明显 副作用 很小 大，如黄疸、瘙痒 规格 250mg/粒 50mg/片 现在市场上流通着许多国产熊去氧胆酸制剂，价格相对比较低廉。那么我们的优思弗和国产 到底有什么区别呢？优思弗与国产UDCA的本质区别在于生产工艺的差异。优思弗采用的是先进的半合成工艺，使得产品的纯度可以达到99％以上，杂质很少；而国产的UDCA是采用落后的提取工艺，纯度是小于60％的，有许多疏水性胆汁酸的杂质。我们知道疏水性胆汁酸是有细胞毒性的。所以，服用国产的UDCA时病人会出现较大的副作用，比如黄疸、瘙痒等等。副作用太大病人不能耐受，所以服用剂量是不能超过5mg/kg/d。这样的服用剂量使得UDCA在胆汁中的比例是低于50％的，也就是说低于治疗浓度，所以国产的UDCA的疗效不明显。相反的，优思弗的副作用小，服用剂量可以达到20～30mg/kg/d，UDCA在胆汁中的浓度可以达到70％以上，治疗效果是显著的。因此，使用优思弗是有效的、安全的！

85 小结 FLD已成为我国首位慢性肝病 ALD与NAFLD有许多共同的发病机制，即氧化应激和脂质过氧化对肝脏实施“二次打击”
酒精性肝病健康宣教、早期干预、因人而异 NAFLD主要死因为心脏疾病和恶性肿瘤，故须综合诊治

86 请 爱 护 你 的 肝

87 .

88 谢 谢！